專利名稱：用于預(yù)防和治療癌癥的組合物以及方法
用于預(yù)防和治療癌癥的組合物以及方法相關(guān)申請
本申請要求2010年4月16日遞交的美國臨時(shí)申請序列號(hào)61/324，866的優(yōu)先權(quán)及權(quán)益。在此引入其全部內(nèi)容作為參考。
背景技術(shù)：
癌癥是美國的第二大主要死因，僅次于心臟疾病{Cancer Facts and Figures2004, American Cancer Society, Inc.)。盡管在癌癥診斷和治療中有最新進(jìn)展，如果是早期發(fā)現(xiàn)癌癥，外科手術(shù)和放射線療法可以是有療效的，但目前對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的藥物治療大多是治標(biāo)不治本，很少能提供長期的治愈。即使有新的化學(xué)療法進(jìn)入市場，仍然需要新的藥物，其有效于單一療法或與現(xiàn)有的藥物聯(lián)合中作為一線治療，并在治療耐藥腫瘤中作為二和三線治療。癌癥細(xì)胞被定義為異質(zhì)性。例如，在單一組織或細(xì)胞類型中，多重突變的“機(jī)制”可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。因此，異質(zhì)性經(jīng)常存在于取自源于不同個(gè)體的相同組織和相同類型腫瘤的癌癥細(xì)胞之間。經(jīng)常觀察到的與某些癌癥相關(guān)的突變“機(jī)制”可能在一種組織類型和另一種組織類型之間不同(例如，經(jīng)常觀察到的導(dǎo)致結(jié)腸癌的突變“機(jī)制”可能不同于經(jīng)常觀察到的導(dǎo)致白血病的“機(jī)制”)。因此，往往很難預(yù)測特定的癌癥是否會(huì)響應(yīng)于特定的化療藥物{Cancer Medicine，第 5 版，Bast 等，B. C. Decker Inc. , Hamilton, Ontario)。惡性(Maglignant)膠質(zhì)瘤導(dǎo)致美國每年有超過15，000例癌癥死亡。這些腦腫瘤是最難治療的人類癌癥，即使有廣泛的外科手術(shù)、放療和化療，幸存者仍然不多。治療膠質(zhì)瘤患者最廣泛使用的化療藥物是Temodar (替莫唑胺(Temozolamide))。即使是目前可用的最好治療，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存至少兩年的概率是9%。這些腦癌患者的腦水腫也是嚴(yán)重的問題，它們常常需要用皮質(zhì)類固醇治療以減輕水腫，但接著遭受常見的甾體副作用免疫抑制、高血壓和留體依賴性。在開發(fā)治療膠質(zhì)瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤新療法中的主要挑戰(zhàn)是很少有小分子抗腫瘤藥物能足夠好滲入大腦以提供治療有效的藥物濃度。因此，開發(fā)治療腦癌和腦轉(zhuǎn)移瘤更有效的藥物是巨大的未滿足的醫(yī)療需求。本發(fā)明滿足了這些需求。因此,需要用于治療和預(yù)防包括癌癥在內(nèi)的增殖病癥(proliferation disorder)復(fù)發(fā)的新組合物和方法。本發(fā)明滿足了這些需求。發(fā)明概述
本發(fā)明提供藥物組合物，其包含式IB化合物
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含式IB的化合物
2.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中Z為
3.權(quán)利要求1-2的藥物組合物，其中Z為Rl1^k^R 。
ΠO Kg
4.權(quán)利要求1-3的藥物組合物，其中Xf為CR4,Xg為CR5,和Xh為CR6。
5.權(quán)利要求1-4的藥物組合物，其中R4、R5和R6各自為H。
6.權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其中m和η各自為I且R2和R3各自為H。 O^1
7.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中化合物選自 、—H U
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中化合物為
9.權(quán)利要求1-8的藥物組合物，其中藥物組合物配制為用于口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、或皮下給藥。
10.權(quán)利要求1-9的藥物組合物，其中藥物組合物配制為用于口服給藥。
11.權(quán)利要求1-10的藥物組合物，其中化合物存在的量為約100mg-約400 mg。
12.權(quán)利要求1-11的藥物組合物，其中化合物存在的量為約200mg-約300 mg。
13.權(quán)利要求1-12的藥物組合物，其中化合物存在的量為約250mg。
14.治療細(xì)胞增殖性病癥的方法，其包括給予有需要的個(gè)體治療有效量的式IB的化合物
15.權(quán)利要求14的方法，其中治療有效量為約100mg-約400 mg。
16.權(quán)利要求14-15的方法，其中治療有效量為約200mg-約300 mg。
17.權(quán)利要求14-16的方法，其中治療有效量為約250mg。
18.權(quán)利要求14-17的方法，其中化合物為
19.權(quán)利要求14-18的方法，其中所述治療在個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生免疫記憶。
20.權(quán)利要求14-19的方法，其中所述治療在個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生記憶B-細(xì)胞或T-細(xì)胞。
21.權(quán)利要求14-20的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥為癌癥。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述癌癥是腦癌。
23.權(quán)利要求14-20的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥為血液腫瘤或惡性腫瘤。
24.權(quán)利要求14-20的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥為一種或多種實(shí)體瘤。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述一種或多種實(shí)體瘤是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤或髓母細(xì)胞瘤。
26.權(quán)利要求21的方法，其中治療癌癥包括腫瘤大小的減小。
27.權(quán)利要求21的方法，其中治療癌癥包括轉(zhuǎn)移性癌癥細(xì)胞侵襲的減少。
28.權(quán)利要求14-27的方法，進(jìn)一步包括給予另一種抗增殖劑。
29.權(quán)利要求14-27的方法，進(jìn)一步包括給予放射治療。
30.在先前診斷為患有細(xì)胞增殖性病癥的個(gè)體內(nèi)預(yù)防細(xì)胞增殖性病癥復(fù)發(fā)的方法，其包括給予該個(gè)體治療有效量的式IB的化合物
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述化合物是
32.權(quán)利要求30-31的方法，其中治療有效量為約50mg-約500 mg。
33.權(quán)利要求30-32的方法，其中治療有效量為約100mg-約400 mg。
34.權(quán)利要求30-33的方法，其中治療有效量為約200mg-約300 mg。
35.權(quán)利要求30-34的方法，其中治療有效量為約250mg。
36.權(quán)利要求30-35的方法，其中所述化合物是每24小時(shí)內(nèi)給藥一次。
37.權(quán)利要求30-36的方法，其中所述個(gè)體先前受過細(xì)胞增殖性病癥治療。
38.權(quán)利要求30-37的方法，其中所述個(gè)體先前用過式IB化合物治療。
39.權(quán)利要求30的方法，其中所述先前治療包括在個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生免疫記憶。
40.權(quán)利要求30的方法，其中所述先前治療包括在個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生記憶B-細(xì)胞或T-細(xì)胞。
41.權(quán)利要求37的方法，其中所述個(gè)體在細(xì)胞增殖性病癥治療后緩解。
42.權(quán)利要求30-41的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥為癌癥。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述癌癥是腦癌。
44.權(quán)利要求30-41的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥為血液腫瘤或惡性腫瘤。
45.權(quán)利要求30-41的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥為一種或多種實(shí)體瘤。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述一種或多種實(shí)體瘤是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤或髓母細(xì)胞瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防癌癥和其它細(xì)胞增殖性病癥的組合物以及方法。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102905700SQ201180025212
公開日2013年1月30日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日
發(fā)明者D.G.韓高爾, M.J.西西爾斯基, R.A.芬斯特馬克 申請人:金克斯醫(yī)藥品有限公司