專利名稱：基于兩親共聚物的具有增大表面積的生物活性物質(zhì)制劑的制作方法
基于兩親共聚物的具有增大表面積的生物活性物質(zhì)制劑本發(fā)明涉及基于熱塑性可加工兩親共聚物的具有增大表面的生物活性物質(zhì)的固體制劑，其中所用兩親共聚物包括至少一種含聚醚的接枝聚合物。此外，本發(fā)明涉及生產(chǎn)該制劑的方法。
表面的增大經(jīng)由制劑的部分或完全發(fā)泡實(shí)現(xiàn)。公知發(fā)泡塑料可以經(jīng)由含有揮發(fā)性發(fā)泡劑的熔體的擠出而生產(chǎn)。還已知可以影響泡沫形態(tài)的條件。
例如，M.Lee 等人在 Polymer Engineering and Science,第 38 卷，第 7 期，1998 中描述了用超臨界二氧化碳的發(fā)泡聚乙烯/聚苯乙烯共混物的擠出。此外，Han等在 “Polymer Engineering and Science,第 42 卷，第 11 期，2094-2106”中描述了用超臨界二氧化碳的聚苯乙烯的發(fā)泡擠出。ff. Michaeli 等，ANTEC 2007/ 第 3043-3045 頁；Lee 等，Polym Int 49:712-718(2000)為涉及該主題的其他出版物。WO 2007/051743公開了 N-乙烯基內(nèi)酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物在藥物、化妝品、食品技術(shù)、農(nóng)用技術(shù)或其他技術(shù)應(yīng)用中作為增溶劑的用途。該文獻(xiàn)非常一般性地說明了相應(yīng)的接枝聚合物也可與活性成分以熔體加工。WO 2009/013202公開了可將N-乙烯基內(nèi)酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的這些接枝聚合物在擠出機(jī)中熔化并與粉末或液體活性成分混合，其中所述擠出方法在顯著低于該活性成分的熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。EP-A O 932 393公開了經(jīng)由包含活性成分和熱塑性聚合物如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物的含活性成分的聚合物熔體的擠出和發(fā)泡得到的固體發(fā)泡藥物劑型。這些發(fā)泡藥物劑型據(jù)說與未發(fā)泡的擠出物相比顯示出顯著改善的活性成分的釋放。WO 2005/023215描述了含活性成分的片狀聚合物顆粒，其中這些經(jīng)由熔體擠出和通過使用氣體使熔體發(fā)泡而得到。所述聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯或Eudragit EIOOPOo片狀發(fā)泡顆粒據(jù)說可在含水環(huán)境中更快速地釋放活性成分。然而，迄今為止已知的用于生物活性物質(zhì)的泡沫配制劑在泡沫的機(jī)械穩(wěn)定性方面仍不令人滿意。此外，在微溶于水的活性成分的制劑的情況下，溶解性能仍不令人滿意。本發(fā)明目的是找到可以通過熔體擠出的吸引人的方法獲得且允許活性成分的改善釋放的含活性成分制劑。另一目的是提供活性成分的穩(wěn)定無定形包埋。本發(fā)明的目的還包括配制劑的機(jī)械性能的改善。因而找到了引言中所定義的制劑。還找到了生產(chǎn)該類型的活性成分劑型的方法。制劑表面的增大經(jīng)由制劑的部分或完全發(fā)泡進(jìn)行?！安糠只蛲耆l(fā)泡”在本發(fā)明中是指發(fā)泡方法實(shí)現(xiàn)了壓制制劑的密度的1-99%的密度。所得密度優(yōu)選為2-50%。發(fā)泡方法可以借助光學(xué)或電子顯微照片肉眼評價(jià)，或可以經(jīng)由直接密度測定而測量。下文所用術(shù)語“發(fā)泡”也為“部分或完全發(fā)泡”的同義詞。本發(fā)明固體發(fā)泡活性成分制劑可以包含作為活性成分的任意物質(zhì)，其可以在工藝條件下不分解地?fù)饺刖酆衔锶垠w中。合適的兩親共聚物為含聚醚的接枝聚合物。這些聚合物經(jīng)由乙烯基單體在聚醚組分存在下自由基聚合得到，聚醚用作接枝基體。特別適合生產(chǎn)發(fā)泡制劑的物質(zhì)是聚醚接枝聚合物，其經(jīng)由如下組分的混合物的自由基引發(fā)聚合而得到i) 30-80重量％N-乙烯基內(nèi)酰胺，ii) 10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-50重量％聚醚，條件是i)、ii)和iii)之和為100重量％。在一個(gè)工藝方案中，使聚醚共聚物與微溶于水的聚合物和微溶于水的活性成分緊密混合，并且將該混合物在共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上加熱。聚醚共聚物易溶于水，而這是指在20°C下I份共聚物溶于1-10份水中。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選聚醚共聚物由如下組分得到i) 30-70重量%N-乙烯基內(nèi)酰胺，ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-35 重量 ％ 聚醚。特別優(yōu)選使用的聚醚共聚物可由如下組分得到i) 40-60重量％N_乙烯基內(nèi)酰胺，ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，iii) 10-30 重量 ％ 聚醚。非常特別優(yōu)選使用的共聚物可由如下組分得到i) 50-60重量％N_乙烯基內(nèi)酰胺，ii) 25-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-20 重量 ％ 聚醚。就優(yōu)選和特別優(yōu)選的組成而言，也適用組分i)、ii)和iii)之和為100重量％的條件。所用N-乙烯基內(nèi)酰胺可以包含N-乙烯基己內(nèi)酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物。優(yōu)選使用N-乙烯基己內(nèi)酰胺。將聚醚用作接枝基體?？梢允褂玫木勖褍?yōu)選包括聚亞烷基二醇。聚亞烷基二醇的分子量可為1000-100000D [道爾頓]，優(yōu)選1500-35000D，特別優(yōu)選1500-10000D。分子量基于根據(jù)DIN 53240測量的OH值測定?？梢允褂玫奶貏e優(yōu)選的聚亞烷基二醇包括聚乙二醇。其他合適的物質(zhì)為聚丙二醇、聚四氫呋喃或由2-乙基環(huán)氧乙烷或2，3- 二甲基環(huán)氧乙烷得到的聚丁二醇。其他合適的聚醚為由氧化乙烯、氧化丙烯或氧化丁烯得到的聚亞烷基二醇的無規(guī)或嵌段類型的共聚物，其中實(shí)例為聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以為AB型或ABA型。優(yōu)選的聚亞烷基二醇尤其還有在一個(gè)或兩個(gè)OH端基上烷基化的那些?？梢允褂玫耐榛ㄖЩ蚍侵Щ疌1-C22烷基，優(yōu)選C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。生產(chǎn)本發(fā)明聚醚共聚物的一般方法是本身已知的。生產(chǎn)方法使用自由基引發(fā)聚合，優(yōu)選在溶液中、在非水有機(jī)溶劑中或在混合非水/含水溶劑中。合適的生產(chǎn)方法例如描述于WO 2007/051743和WO 2009/013202中，明確將其中關(guān)于生產(chǎn)方法的公開內(nèi)容引入本文作為參考。在本發(fā)明中表述“微溶于水”的含義如下在本發(fā)明中，術(shù)語“微溶于水”包括微溶性物質(zhì)至基本不溶性物質(zhì)且指對于20°C下要將物質(zhì)溶于水，每g物質(zhì)需要至少IOOg至IOOOg水。在基本不溶性物質(zhì)的情況下，每g物質(zhì)需要至少IOOOOg水。在說明書中下文所用縮略術(shù)語“微溶性”是指“微溶于水”。該制劑對于配制藥物活性成分，尤其是微溶性活性成分特別合適。合適的活性成分的實(shí)例為醋丁洛爾、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、阿昔洛韋、 阿普唑侖、白蛋白、阿法骨化醇、尿囊素、別嘌醇、氨溴素、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨芐西林、抗壞血酸、阿司帕坦、阿司咪唑、阿替洛 爾、阿西美辛、倍氯米松、節(jié)絲肼、benzalkoniumhydroxide、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松(betametasone)、苯扎貝特、生物素、比哌立登、比索洛爾、溴西泮、溴己新、溴隱亭、布地奈德、丁苯羥酸、丁咯地爾、丁螺環(huán)酮、咖啡因、樟腦、卡托普利、卡馬西平、卡比多巴、卡鉬、頭孢克洛(cefachlor)、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑林、頭孢克廂、頭孢噻廂、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、膽堿、環(huán)胞素、西司他丁、西咪替丁、環(huán)丙沙星、西沙比利、順鉬、克拉霉素、克拉維酸、氯米帕明、氯硝西泮、可樂定、克霉唑、氯氮平、可待因、考來烯胺、色甘酸、氰鈷胺、環(huán)丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬(dextropropoxiphene)、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、雙氫可待因、雙氫麥角胺、地爾硫萆、苯海拉明(diphenhydramine)、雙卩密達(dá)莫、安乃近、丙卩比胺、多潘立酮、多巴胺、多西環(huán)素、依那普利、恩氟沙星、麻黃堿、腎上腺素、麥角骨化醇、麥角胺、紅霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊苷、藍(lán)桉(Eucalyptus globules)、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、非諾特羅、芬太尼、黃素單核苷酸、氟康唑、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、氟他胺、呋塞米、吉非貝齊、慶大霉素、銀杏、格列本脲、格列卩比嗪、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、愈創(chuàng)甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明質(zhì)酸、氫氯噻嗪、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥基四環(huán)素(hydroxytetracycline)、ipratropium hydroxide、布洛芬、亞胺培南、卩引哚美辛、碘海醇、碘帕醇、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、異維A酸、酮替芬、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、labetalon、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左谷酰胺、左炔諾孕酮、左甲狀腺素、利多卡因、脂肪酶、賴諾普利、洛哌丁胺、勞拉西泮、洛伐他汀、甲羥孕酮、薄荷醇、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲潑尼龍、甲氧氯普胺、美托洛爾、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、嗎啡、復(fù)合維生素和礦物質(zhì)、制霉菌素、甲麻黃堿、萘呋胺、萘普生、新霉素、尼卡地平、尼麥角林、煙酰胺、煙堿、煙酸、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼扎替丁、炔諾酮、諾氟沙星、炔諾孕酮、去甲替林、氧氟沙星、奧美拉唑、昂丹司瓊、胰酶制劑、泛醇、泮托拉唑、泛酸、對乙酰氨基酚、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、己酮可可堿、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、批羅昔康、多黏菌素B、聚維酮碘、普伐他汀、普拉西泮、哌唑嗪、潑尼松龍、潑尼松、丙谷美辛、普羅帕酮、普萘洛爾、偽麻黃素、吡哆醇、奎尼丁、雷米普利、雷尼替丁、利血平、視黃醇、核黃素、利福平、蘆丁、糖精、沙丁胺醇、salcatonin、水楊酸、西地那非、辛伐他丁、生長激素、索他洛爾、螺內(nèi)酯、硫糖鋁、舒巴坦、新諾明、舒必利、他莫昔芬、替加氟、替諾昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、茶堿、硫胺、噻洛芬酸、噻氯匹定、噻嗎洛爾、氨甲環(huán)酸、維甲酸、曲安西龍、萘德、氨苯蝶啶、甲氧芐啶、曲克蘆丁、尿嘧啶、丙戊酸、萬古霉素、維拉帕米、維生素E、亞葉酸、齊多夫定、佐替平。根據(jù)本發(fā)明還可以配制維生素。這些包括A族、B族的維生素，以及因此不僅B1、B2、B6和B12以及煙酸和煙酰胺，還有具有維生素B性能的化合物如腺嘌呤、膽堿、泛酸、生物素、腺苷酸、葉酸、乳清酸、潘氨酸、肉堿、對氨基苯甲酸、肌醇和α -硫辛酸，以及C族、D族、E族、F族、H族、I和J族、K族和P族的維生素?？梢允褂玫钠渌钚猿煞譃橹参锉Ｗo(hù)試劑、其他生物殺傷劑或獸用藥物中所用物質(zhì)。該制劑還可以接收其他熱塑性可加工聚合物與兩親共聚物的加料。可以用于聚合物基體的其他熱塑性可加工聚合物為無定形的本發(fā)明熱塑性聚合物。特別合適的聚合物為N-乙烯基吡咯烷酮的水溶性熱塑性可加工的均聚物或共聚物或所述聚合物的混合物。該聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度通常為80-190°C，優(yōu)選90-175°C。合適均聚物的實(shí)例為Fikentscher K值為10-30的聚合物。合適的共聚物可以包含作為共聚單體的不飽和羧酸如甲基丙烯酸、巴豆酸、馬來酸或衣康酸及其與具有1-12個(gè)，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子的醇的酯或丙烯酸羥乙基酯或丙烯酸羥丙基酯和相應(yīng)甲基丙烯酸酯，(甲基)丙烯酰胺，馬來酸和衣康酸的酐和半酯(其中半酯優(yōu)選僅在聚合反應(yīng)之后形成)，或乙烯基單體如N-乙烯基己內(nèi)酰胺、乙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯和丙酸乙烯酯，或這些共聚單體的混合物。因此，合適的物質(zhì)例如為N-乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯的三元共聚物。丙烯酸為優(yōu)選的共聚單體且乙酸乙烯酯為特別優(yōu)選的共聚單體。所包含的共聚單體的量可以為20-70重量％。在本發(fā)明中非常特別優(yōu)選如下共聚物，其由60重量％N-乙烯基吡咯烷酮和40重量％乙酸乙烯酯得到。 合適的聚合物的其他實(shí)例為氯乙烯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羥基丁酸酯的均聚物或共聚物以及乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。此外，活性成分制劑還可以包含淀粉、降解淀粉、酪蛋白、果膠、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、明膠或紫膠作為基體組分，其中這些可以在加入常規(guī)增塑劑下以熔體加工。此外，本發(fā)明制劑可以以至多50重量％的量包含常規(guī)藥物助劑如填充劑、潤滑齊U、脫模劑、流動調(diào)節(jié)劑、增塑劑、染料和穩(wěn)定劑。這些量及下述量總是基于制劑的總重量(=100%)?？梢蕴峒暗奶畛鋭┑膶?shí)例為鎂、鋁、硅和鈦的氧化物以及乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、季戊四醇及其衍生物，其中填充劑的量為O. 02-50重量％，優(yōu)選O. 2-20重量％。可提及的流動調(diào)節(jié)劑的實(shí)例為長鏈脂肪酸如C12、C14、C16和C18脂肪酸的甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯，蠟如巴西棕櫚蠟以及卵磷脂，其中該量為O. 1-30重量％，優(yōu)選O. 1-5 重量 ％?？商峒暗脑鏊軇┑膶?shí)例不僅有低分子量的聚氧化烯如聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞乙基亞丙基二醇，還有多元醇如丙二醇、甘油、季戊四醇和山梨糖醇以及二乙基磺基琥珀酸鈉、甘油單乙酸酯、甘油二乙酸酯和甘油三乙酸酯以及硬脂酸的聚乙二醇酯。在此增塑劑的量為約O. 5-15重量％，優(yōu)選O. 5-5重量％?？商峒暗臐櫥瑒┑膶?shí)例為鋁或鈣的硬脂酸鹽和滑石以及聚硅氧烷，其中這些的量為O. 1-5重量％，優(yōu)選O. 1-3重量％?？商峒暗姆€(wěn)定劑的實(shí)例為光穩(wěn)定劑、抗氧化劑、自由基清除劑和對抗微生物侵染的穩(wěn)定劑，其中這些的量優(yōu)選為O. 01-0. 05重量％。
為了生產(chǎn)本發(fā)明制劑，活性成分組分可以與聚合物預(yù)混并隨后擠出，或者可以在擠出過程中加入包含發(fā)泡劑的聚合物熔體。制劑中各組分的定量比可在寬范圍內(nèi)變化。作為活性成分的劑量和活性成分釋放速率的函數(shù)，其量可以為活性成分制劑的O. 1-90重量％。聚合物的量可以為10-99. 9重量％。該物質(zhì)還可以包含0-50重量％的一種或多種助劑。生產(chǎn)本發(fā)明發(fā)泡活性成分制劑優(yōu)選經(jīng)由熔體的擠出進(jìn)行，該熔體包含至少一種兩親共聚物和任選其他熱塑性可加工聚合物以及任選常規(guī)助劑與一種或多種活性成分，其中該熔體已經(jīng)用生理學(xué)上可接受的揮發(fā)性發(fā)泡劑浸潰。合適的揮發(fā)性生理學(xué)無害發(fā)泡劑是氣態(tài)發(fā)泡劑如二氧化碳、氮?dú)?、空?惰性氣體如氦氣和氬氣，丙烷，丁烷，二甲基醚，氯乙烯，氯氟烴，二氟乙烷，或一氧化二氮(笑氣)，其中優(yōu)選二氧化碳和/或氮?dú)?。非常特別優(yōu)選二氧化碳。氣態(tài)發(fā)泡劑可以以超臨界狀態(tài)使用， 但是優(yōu)選以超臨界狀態(tài)使用。熔體優(yōu)選在擠出機(jī)中，特別優(yōu)選在雙螺桿擠出機(jī)中生產(chǎn)?；钚猿煞峙c聚合物和任選氣體添加劑的混合可以通過在本領(lǐng)域中常規(guī)的方法在聚合物熔化之前或之后進(jìn)行。特別是在活性成分對溫度敏感時(shí)，可以僅在熱塑性材料熔化后加入這些活性成分。熔體可以在20-200°C，優(yōu)選70-200°C的溫度下得到，并且合適的溫度尤其取決于所加聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。作為熔體中存在的混合物組分的函數(shù)，擠出方法還可以在兩親共聚物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以下的溫度下進(jìn)行。還可能的是發(fā)泡劑降低獲得熔體所需的溫度，因?yàn)樗哂姓扯冉档妥饔谩＞酆衔锿ǔＴ谄洳ＡЩD(zhuǎn)變溫度以上的溫度下熔化。用發(fā)泡劑浸潰熔體優(yōu)選在壓力下實(shí)現(xiàn)。在這些條件下，可以使1-15重量％發(fā)泡劑溶于熔體中。在此氣體可以以至多30MPa的壓力，優(yōu)選l-20MPa的壓力引入。在此將至多20重量％，優(yōu)選1-20重量％氣體注入熔體。用增塑發(fā)泡劑如CO2浸潰降低了熔體的粘度且包含發(fā)泡劑的熔體在其下可以擠出的溫度因此低于相應(yīng)不含發(fā)泡劑的熔體的溫度。包含發(fā)泡劑的聚合物熔體的性能有利于摻入熱不穩(wěn)定的活性成分。在通過模具擠出之前，將包含發(fā)泡劑的熔體冷卻至該混合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上至多70°C的溫度。模具處的溫度優(yōu)選為配制劑玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上10-40°C。特別優(yōu)選的溫度范圍為15-30°C。在對溫度特別敏感的活性成分的情況下，可以在發(fā)泡劑混合和溫度降低之后加入熔體中。本發(fā)明方法可以在具有不同溫度區(qū)的單擠出機(jī)中進(jìn)行。然而，優(yōu)選由相互耦合的兩個(gè)擠出機(jī)構(gòu)成的串聯(lián)擠出體系，其中聚合物熔化和發(fā)泡劑的加入在其中進(jìn)行的第一擠出機(jī)優(yōu)選為具有良好混合作用的雙螺桿擠出機(jī)，其中第二擠出機(jī)為具有較少剪切作用和高冷卻能力的單螺桿擠出機(jī)。由擠出機(jī)模具出現(xiàn)的擠出物仍為塑性的且在擠出機(jī)外側(cè)主導(dǎo)的大氣壓力下發(fā)泡而得到泡沫。所加發(fā)泡劑的量和擠出溫度可以用于控制發(fā)泡程度和因此的活性成分制劑的形態(tài)。
高發(fā)泡程度得到相對低的密度和因此活性成分劑型溶解的高速率。如果希望相對高的密度，則可以經(jīng)由在模具狹縫的緊鄰位置脫揮發(fā)分而降低對制劑有利的高發(fā)泡劑含量，由此得到僅輕微發(fā)泡的產(chǎn)物。然后使發(fā)泡活性成分制劑遭受成型方法，例如通過使用?；?、造粒或壓片通過已知方法而得到相應(yīng)所需活性成分劑型。 固體活性成分制劑的密度通常為20_1000g/I，優(yōu)選25_600g/I，特別優(yōu)選30-500g/l。泡沫可以為開孔或閉孔泡沫。與常規(guī)擠出物相比，本發(fā)明制劑可以具有增大的表面。
還可以使用共擠出以生產(chǎn)多層狀的包含活性成分的部分或完全發(fā)泡劑型。在此，共擠出至少兩種組合物，并隨后遭受成型方法已得到所需劑型，并且各組合物包含至少一種上述熱塑性粘合劑，這些組合物中至少一種包含至少一種活性成分，并且這些組合物中 至少一種以上述方式用氣態(tài)生理學(xué)無害的發(fā)泡劑浸潰。在共擠出方法之前，分開制備用于活性成分劑型各層的組合物。為此，使相應(yīng)起始組分在分開的擠出機(jī)中在以上對工藝方案所述的條件下加工而得到包含活性成分的熔體。在此各層的操作可以對具體材料的相應(yīng)理想的條件下進(jìn)行。例如可以對各層選擇不同的加工溫度。相應(yīng)組合物還可以例如用不同量的發(fā)泡劑浸潰，由此產(chǎn)生具有不同發(fā)泡程度的層。使來自各擠出機(jī)的熔融或塑性組合物加入共用的共擠出模具、擠出并出料。共擠出模具的成型取決于所需活性成分劑型。例如合適的模具為具有平出料狹縫(已知為狹縫模具)的那些和具有呈圓形狹縫形式的出料截面的那些。模具的設(shè)計(jì)在此取決于所用聚合物粘合劑和所需形狀。在由共擠出模具出料之后，進(jìn)行成型方法以得到所需活性成分劑型或藥物劑型。作為共擠出模具和成型方法的性質(zhì)的函數(shù)，在此可以產(chǎn)生寬范圍的劑型。例如由狹縫模具出現(xiàn)且尤其具有兩個(gè)或三個(gè)層的擠出物可以用于通過沖孔或切割方法，例如使用白熾金屬絲而生產(chǎn)開放的多層片劑?；蛘?，開放的多層片劑可以通過使用具有呈圓形狹縫形式的出料截面的模具使用模面切割器，即經(jīng)由緊臨由模具出料后切割擠出物或優(yōu)選使用冷切割方法，即在至少冷卻后切割擠出物而生產(chǎn)。密閉的活性成分劑型，即其中包含活性成分的層完全被不含活性成分的層包圍的劑型尤其通過使用具有呈圓形狹縫的出料截面的模具經(jīng)由擠出物在合適的壓料裝置中的處理而得到。在此在外層已經(jīng)冷卻時(shí)，多層片劑的內(nèi)層仍可在進(jìn)入壓料裝置時(shí)塑性變形是有利的。該方法尤其可以用于生產(chǎn)片劑，優(yōu)選矩形片劑、糖包衣、錠劑和粒料。在另一工藝方案中，包含活性成分的發(fā)泡劑型可以通過將不僅包含一種或多種活性成分而且還包含熱塑性兩親共聚物的熔體擠出，使熔體在保持其塑性的同時(shí)遭受成型工藝并隨后使用上述氣態(tài)發(fā)泡劑之一浸潰包含活性成分的固體劑型，例如在常規(guī)高壓釜中在10-300巴，優(yōu)選50-200巴的壓力下，并隨后使該材料發(fā)泡而生產(chǎn)。在減壓至大氣壓力時(shí)，經(jīng)浸潰的劑型發(fā)泡而得到部分或完全發(fā)泡劑型。發(fā)泡程度取決于浸潰程序的持續(xù)時(shí)間并可以按需調(diào)節(jié)。該工藝方案優(yōu)選適合用于生產(chǎn)部分發(fā)泡劑型，其具有外部發(fā)泡覆蓋物和未發(fā)泡核，并因此具有分階段的釋放過程。發(fā)泡劑型還可以提供有可滲透活性成分的常規(guī)涂層，由此容易得到浮力劑型。該浮力劑型可以用于藥用目的或用于獸用藥或農(nóng)用產(chǎn)品，其中實(shí)例為用于生產(chǎn)緩慢下降的魚本發(fā)明中獲得且包含均勻分散于聚合物基體的活性成分的固體發(fā)泡活性成分制劑非?？焖俚娜芙馇乙虼嗽试S活性成分的快速釋放。本發(fā)明方法可以以簡單和成本有效的方式得到發(fā)泡活性成分制劑。另一優(yōu)點(diǎn)為發(fā)泡劑的粘度降低作用允許在顯著低于不存在發(fā)泡劑時(shí)的那些的溫度下擠出，其中結(jié)果為活性成分的較少熱應(yīng)力。本發(fā)明制劑具有以無定形形式包埋的活性成分。無定形指通過DSC測量的不大于3重量％的活性成分呈結(jié)晶形式。DSC測量通常以20K/min的加熱速率進(jìn)行。增溶聚合物的使用在此提供了與之前已知用于熔體擠出方法的聚合物相比的顯著優(yōu)點(diǎn)。借助增溶作用，可以實(shí)現(xiàn)甚至具有特別低溶解性的活性成分的固溶體。通過發(fā)泡方法獲得的固溶體的相對高比表面積在此提供了與未發(fā)泡的固溶體相比的活性成分釋放速率的進(jìn)一步增加。令人驚奇地，使用增溶聚合物生產(chǎn)的泡沫在摻入相對大量的親油活性成分時(shí)不破裂。這是出乎意料的事件，因?yàn)橛H油加料如聚硅氧烷導(dǎo)致含水泡沫的泡沫結(jié)構(gòu)的急劇破裂。在擠出過程中用作暫時(shí)增塑劑的氣體在最終產(chǎn)物不再能檢測出，因此可以假設(shè)穩(wěn)定性大于具有永久增塑劑的固溶體，因?yàn)楹笠恢苿╋@示出相對低的硬度。然而,最大硬度就發(fā)泡產(chǎn)物的研磨的容易性而言是高度希望的。具有相對高硬度的產(chǎn)物更脆，更容易破裂且在研磨過程中較少受變形的影響。因而更好地是保留多孔子結(jié)構(gòu)。本發(fā)明發(fā)泡制劑具有良好的硬度。
實(shí)施例用于生產(chǎn)以下實(shí)施例中所述配制劑的雙螺桿擠出機(jī)的螺桿直徑為16mm且擠出機(jī)長度為40D。整個(gè)擠出機(jī)由8個(gè)獨(dú)立的可控溫的機(jī)筒構(gòu)成。為改善材料引入，最初兩個(gè)機(jī)筒的溫度分別控制在20°C和70°C下。在第三個(gè)機(jī)筒設(shè)定恒溫，且氣體輸入還在此進(jìn)行直接經(jīng)由模具進(jìn)入擠出機(jī)。所用氣體包含借助計(jì)量泵輸入的C02。接下來的機(jī)筒的溫度在該過程中調(diào)節(jié)使得得到可以為該混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上至多70°C的模具處溫度。在冷卻后，使用分析磨(IKA A10)使發(fā)泡擠出物研磨30秒。對于以下實(shí)施例，所用篩級分在研磨之后小于250 μ m。使用如下儀器和條件借助XRD (X射線衍射法)和DSC (差示掃描量熱法)研究所得到的聚合物泡沫的結(jié)晶或無定形性質(zhì)。XRD測量儀器具有9管樣品轉(zhuǎn)換器的D 8Advance衍射計(jì)(Bruker/AXS)測量類型Θ - Θ反射幾何2 Θ 角范圍2-80°步寬0.02。每角步的測量時(shí)間4· 8秒發(fā)散狹縫具有O. 4mm插入孔的鏡G5bel防散射狹縫So I Ier狹縫探測器Sol-X探測器
溫度室溫發(fā)生器設(shè)置40kV/50mADSC來自TA Instruments 的 DSC Q 2000參數(shù)所用重量約8.5mg加熱速率20K/分鐘
將研磨的泡沫加入硬質(zhì)明膠膠囊中?；钚猿煞值尼尫攀褂肬SP設(shè)備(槳式法)2，37°C, 50rpm(BTffS 600, Pharmatest)在 O. IM 鹽酸中進(jìn)行兩小時(shí)。UV 光譜法(Perkin ElmerLamda2)用于檢測釋放的活性成分。將取出的樣品在過濾后直接用甲醇稀釋以防止微溶性活性成分由溶液結(jié)晶出來。聚合物I的生產(chǎn)在攪拌設(shè)備中，將不含部分量的進(jìn)料2的初始加料在N2下加熱至77°C。一旦內(nèi)部溫度達(dá)到77°C，就加入部分量的進(jìn)料2并進(jìn)行早期聚合15分鐘。然后，在5小時(shí)內(nèi)計(jì)量加入進(jìn)料1，并在兩小時(shí)內(nèi)計(jì)量加入進(jìn)料2。一旦計(jì)量加入所有進(jìn)料，就使反應(yīng)混合物的聚合再繼續(xù)3小時(shí)。在繼續(xù)的聚合工藝后，將溶液調(diào)整至50重量％的固體含量。初始加料25g乙酸乙酯104. Og PEG 6000I. Og 進(jìn)料 2進(jìn)料I: 240g乙酸乙烯酯進(jìn)料2: 456g乙烯基己內(nèi)酰胺240g乙酸乙酯進(jìn)料310. 44g過新戊酸叔丁酯(濃度75重量％，在脂族化合物混合物中)67.90g 乙酸乙酯。然后，經(jīng)由噴霧法除去溶劑并獲得粉狀產(chǎn)物。在濃度為I重量％的乙醇中測得K值為16。通過DSC測定的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為70°C。實(shí)施例I :聚合物1+5. 5重量％C02·聚合物的通量18. 95kg/h· CO2 注射1.05kg/h 模具之前的熔體溫度135°C·模具之前的熔體壓力160巴實(shí)施例2 :聚合物1+8. 4重量％C02·聚合物的通量18. 45kg/h· CO2 注射1. 55kg/h 模具之前的熔體溫度120°C·模具之前的熔體壓力130巴實(shí)施例3 :聚合物1+11. I重量％C02 聚合物的通量18kg/h.CO2 注射2kg/h 模具之前的熔體溫度107°C
·模具之前的熔體壓力135巴實(shí)施例4 :聚合物1+非諾貝特+CO2基于聚合物+活性成分的總量稱重聚合物I和20重量％非諾貝特(熔點(diǎn)為81 °C )加入V共混器并混合60分鐘?！せ旌衔锏耐?聚合物+非諾貝特)18. 75kg/h· CO2 注射1. 25kg/h·
模具之前的熔體溫度80°C·模具之前的熔體壓力135巴通過XRD和DSC研究發(fā)泡擠出物并發(fā)現(xiàn)為無定形的。在兩小時(shí)后活性成分在O. IMHCl中的釋放為100%。該制劑在30°C下儲存6個(gè)月后仍是無定形的。實(shí)施例5 :聚合物1+桂利嗪+CO2基于聚合物+活性成分的總量稱重聚合物I和20重量％桂利嗪(熔點(diǎn)為122°C )加入V共混器并混合60分鐘。·混合物的通量(聚合物+桂利嗪)18. 75kg/h· CO2 注射1. 25kg/h 模具之前的熔體溫度105°C·模具之前的熔體壓力130巴通過XRD和DSC研究發(fā)泡擠出物并發(fā)現(xiàn)為無定形的。在70分鐘后活性成分在O. IMHCl中的釋放為95%。該制劑在30°C下儲存6個(gè)月后仍是無定形的。實(shí)施例6 :聚合物1+伊曲康唑+CO2基于聚合物+活性成分的總量稱重聚合物I和40重量％伊曲康唑(熔點(diǎn)為166°C )加入V共混器并混合60分鐘?！せ旌衔锏耐?聚合物+伊曲康唑)18. 9kg/h· CO2 注射1. lkg/h 模具之前的熔體溫度120°C·模具之前的熔體壓力130巴通過XRD和DSC研究發(fā)泡擠出物并發(fā)現(xiàn)為無定形的。在兩小時(shí)后活性成分在O. IMHCl中的釋放為90%。該制劑在30°C下儲存6個(gè)月后仍是無定形的。實(shí)施例7 :聚合物1+達(dá)那唑+CO2基于聚合物+活性成分的總量稱重聚合物I和20重量％達(dá)那唑(熔點(diǎn)為225°C )加入V共混器并混合60分鐘。·混合物的通量(聚合物+達(dá)那唑)18. 75kg/h· CO2 注射1. 25kg/h 模具之前的熔體溫度130°C·模具之前的熔體壓力135巴通過XRD和DSC研究發(fā)泡擠出物并發(fā)現(xiàn)為無定形的。在兩小時(shí)后活性成分在O. IMHCl中的釋放為90%。該制劑在30°C下儲存6個(gè)月后仍是無定形的。實(shí)施例8 :聚合物1+吡羅昔康+CO2基于聚合物+活性成分的總量稱重聚合物I和30重量％吡羅昔康(熔點(diǎn)為199°C)加入V共混器并混合60分鐘?！せ旌衔锏耐?聚合物+吡羅昔康)18. 85kg/h· CO2 注射1. 15kg/h 模具之前的熔體溫度135°C·模具之前的熔體壓力140巴通過XRD和DSC研究發(fā)泡擠出物并發(fā)現(xiàn)為無定形的。在兩小時(shí)后活性成分在O. IMHCl中的釋放為69%。該制劑在30°C下儲存6個(gè)月后仍是無定形的。實(shí)施例9 :聚合物1+非洛地平+CO2
基于聚合物+活性成分的總量稱重聚合物I和40重量％非洛地平(熔點(diǎn)為145°C )加入V共混器并混合60分鐘?！せ旌衔锏耐?聚合物+非洛地平)18. 9kg/h· CO2 注射1. lkg/h 模具之前的熔體溫度110°C·模具之前的熔體壓力130巴通過XRD和DSC研究發(fā)泡擠出物并發(fā)現(xiàn)為無定形的。在兩小時(shí)后活性成分在O. IMHCl中的釋放為91%。該制劑在30°C下儲存6個(gè)月后仍是無定形的。實(shí)施例10 :聚合物1+卡馬西平+C02基于聚合物+活性成分的總量稱重聚合物I和40重量％卡馬西平(熔點(diǎn)為192°C)加入V共混器并混合60分鐘。·混合物的通量(聚合物+卡馬西平)18. 8kg/h· CO2 注射1. lkg/h 模具之前的熔體溫度130°C·模具之前的熔體壓力132巴通過XRD和DSC研究發(fā)泡擠出物并發(fā)現(xiàn)為無定形的。在兩小時(shí)后活性成分在O. IMHCl中的釋放為78%。該制劑在30°C下儲存6個(gè)月后仍是無定形的。實(shí)施例11 :聚合物1+克霉唑+CO2基于聚合物+活性成分的總量稱重聚合物I和15重量％克霉唑(熔點(diǎn)為148°C )加入V共混器并混合60分鐘?！せ旌衔?聚合物+克霉唑)的通量18. 7kg/h· CO2 注射1. 3kg/h 模具之前的熔體溫度105°C·模具之前的熔體壓力135巴通過XRD和DSC研究發(fā)泡擠出物并發(fā)現(xiàn)為無定形的。在兩小時(shí)后活性成分在O. IMHCl中的釋放為63%。該制劑在30°C下儲存6個(gè)月后仍是無定形的。
權(quán)利要求
1.一種具有增大表面的基于兩親共聚物的生物活性物質(zhì)的制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的制劑，其已部分或完全發(fā)泡。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的制劑，其包含作為兩親共聚物的由30-70重量％N-乙烯基內(nèi)酰胺、15-35重量％乙酸乙烯酯和10-35重量％聚醚的自由基聚合而得到的聚醚共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的制劑，其包含由40-60重量％N-乙烯基內(nèi)酰胺、15-35重 量％乙酸乙烯酯和10-30重量％聚醚得到的聚醚共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的制劑，其包含其他熱塑性可加工聚合物。
6.一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的制劑的方法，包括使包含生物活性物質(zhì)、至 少一種兩親共聚物和任選其他助劑以及作為發(fā)泡劑的揮發(fā)性生理學(xué)無害氣體的熔體擠出和發(fā)泡。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中使熔體在l-30MPa的氣體壓力下負(fù)載揮發(fā)性生理學(xué)無害氣體。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中氣體在熔體中的濃度為1-15重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的方法，其中熔體可以在20-200°C的溫度下獲得。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的方法，其中熔體可以在70-200°C的溫度下獲得。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有增大表面積的基于兩親共聚物的生物活性物質(zhì)的制劑。
文檔編號A61K47/10GK102905695SQ201180025181
公開日2013年1月30日 申請日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者S·科爾岑布爾格, K·科爾特, J·K·W·桑德勒, D·久里奇, I·貝林 申請人:巴斯夫歐洲公司