專利名稱：納米顆粒制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及納米水平的活性物質(zhì)顆粒的制備方法，更詳細地，涉及在水的存在下，將作為抗凝劑的糖類、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑以及活性物質(zhì)均勻混合，將其干燥之后，粉碎已干燥的混合物，或?qū)⒆鳛榭鼓齽┑奶穷惻c生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑一起納米顆?；?，將其與活性物質(zhì)均勻混合并粉碎而將活性物質(zhì)制備成納米顆粒粉末的方法。
背景技術：
在很多產(chǎn)業(yè)領域中要求快速且高效地制備非常小且維持一定大小的顆粒的技木。維持一定大小的小顆粒具有很多優(yōu)點，其中尤其是流動性好，在顆粒間相互 作用中幾乎無偏差，從這一點考慮，在エ業(yè)上成為非常有用的優(yōu)點。例如，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中，治療劑顆粒的大小在分解速度、生物學性能、劑型(formulation)等中成為非常重要的要素，在治療劑顆粒間相互作用中，偏差越小，治療劑的整體穩(wěn)定性越好。在醫(yī)藥品中，若將治療劑顆粒的大小設為納米顆粒，則具有如下優(yōu)點。首先，與顆粒的大小較大的情況相比，經(jīng)ロ給藥時腸內(nèi)吸收率小的藥物能夠被吸收得更多，結(jié)果可增加治療劑的生物學效率。另外，如將以往僅可經(jīng)ロ給藥的藥物以吸入形式向患者給藥那樣，可使治療劑劑型的形態(tài)多祥。另外，治療劑的釋放速度在緩釋型治療劑的劑型中是非常重要的要素，使治療劑顆粒的大小為納米顆粒時，其大小變得相對均一，同時治療劑的釋放速度變得可預測，因此可制備更加有效的治療劑。如上所述，均一的納米顆粒由于具有多種優(yōu)點，因此，至今為止為了將活性物質(zhì)制備成納米顆粒，做出了多種嘗試。作為傳統(tǒng)方法，使用有如下方法用于將較大的顆粒變得相對較小的壓碎(crushing)、磨碎(grinding)、制粉(mi I ling)等機械方法。近年來，在制藥產(chǎn)業(yè)中，通常使用的方法為利用空氣噴射磨粉機(air-jet mill)將大量的治療藥粉碎成適用于醫(yī)藥學的大小范圍。然而，根據(jù)美國專利第5，534，270號以及Lachman, etal. , TheTheoryand Practiceof Industrial Pharmacy, Chapter2, 〃Milling〃，p. 45, (1986)(拉赫曼等人，エ業(yè)藥劑學理論和實踐，第2章，“制粉”，第45頁，(1986))通常認為，通過這樣的現(xiàn)有機械方法降低顆粒的大小是有限度的，約為數(shù)十微米。VandymN. Mochalin 等在 Pharmaceutical Research, Vol.26, No. 6,1365 1370.June2009 (藥學研究，26卷，第.6，1365 1370. 20096月)中報道了，利用球磨機將非諾貝特(Fenofibrate)與7倍的氯化鈉混合后用立式球磨機(Attritor Mill)利用干式粉碎エ序得到了納米單位的非諾貝持。此處，氯化鈉本身作為非常堅硬的物質(zhì)，被球磨機粉碎的同時又以研磨介質(zhì)起作用，同時還起到防止已粉碎的非諾貝特的再凝聚的作用。另外，廣川(Hirokawa)、高橋(Takashi.)等在國際專利WO 2008/126797中提出將氯化鈉和多元醇化合物與活性物質(zhì)混合，在無研磨介質(zhì)的狀態(tài)下實施濕磨エ序，從而獲得納米單位的活性物質(zhì)的エ序。在這些エ序中，存在如下問題由于使用大量的氯化鈉，從而為了將獲得的納米顆粒用于醫(yī)藥品中，必須實施除去氯化鈉的エ序。
在美國專利5，202, 129號中記載了，在難溶性醫(yī)藥品中混合2. 5倍以上的低分子糖類或糖醇類，將其干式粉碎從而制備難溶性醫(yī)藥品的微細顆粒的方法。然而，在該方法中存在如下問題由于使用大量的糖類，因此為了適用于實際醫(yī)藥品中，需要將已粉碎的混合物分散在水中后進行過濾，除去糖類，并再次進行干燥。另一方面，山本啟ニ(Kei ji Yamamoto)等在化學制藥公報(Ch em. Pharm. Bull.)55 (3) 359-363 (2007)中主張利用棒磨機(Rod mill)將環(huán)糊精與藥物一起進行粉碎，從而可以制備納米顆粒。此時使用的環(huán)糊精的量，相對于活性物質(zhì)以摩爾比計為2倍左右，即，以重量比計相當于4倍左右，另外，此時的濕度必須為所使用的環(huán)糊精全部水合的程度的濕度，其濕度過高或過低都不好。美國專利第5，145，684號中公開了在表面活性劑的存在下利用濕式研磨(wetmilling)粉碎難溶性藥物，從而制備數(shù)百納米大小的顆粒的方法。為了使用該技術，需要將藥物利用傳統(tǒng)的粉碎方法制備成具有100微米以下的大小的顆粒后才能使用。在該情況下，為了使制備顆粒的大小達到期望范圍，需要的時間根據(jù)使用的機械裝置而不同，使用球 磨機需要5天或其以上的時間，而使用高剪切介質(zhì)磨機(high shear media mill)則可在I天內(nèi)制備。然而，由于在該方法中獲得的納米顆粒為液態(tài)，因此為了制備成粉末還要經(jīng)過噴霧干燥或冷凍干燥的エ序。然而，在經(jīng)過這些エ序的過程中由于顆粒之間發(fā)生相互凝聚，因此將所得的粉末重新分散到液體中時，難以分散成實際上的納米大小的顆粒。為了解決這些問題，美國專利第5，302，401號中對冷凍干燥時的抗凝劑進行了記載。另外，美國專利第6，592，903號B2中對穩(wěn)定劑、表面活性劑以及噴霧干燥時的抗凝劑進行了記載。并且，在美國專利2003/0185869號Al中，記載了使用溶菌酶(lysozyme)作為表面穩(wěn)定劑，對各種難溶性藥物應用濕式研磨(wet milling)法的例子。然而，在該情況下，由于表面穩(wěn)定劑為蛋白質(zhì)，因此干燥時受到很多限制，而且僅記載了液態(tài)的制備。美國公開專利2002/0168402中記載了利用活塞-裂隙均質(zhì)機制備納米顆粒的方法。然而，為了利用活塞-裂隙均質(zhì)機，必須實施前處理工序，即利用氣流粉碎機或錘磨機等將顆粒粉碎為一定的大小。另外，該エ序中，溶液的粘度不能高，因此存在必須在活性物質(zhì)濃度低的狀態(tài)下實施工序的問題。作為其他傳統(tǒng)的方法，有改變?nèi)芙庥谢钚晕镔|(zhì)的溶液環(huán)境使溶質(zhì)沉淀或結(jié)晶化，從而制備活性物質(zhì)的微細顆粒的重結(jié)晶方法。該重結(jié)晶方法大體上分為兩種方式，ー種是將治療劑溶解在適當?shù)娜軇┲兄?，降低溫度來改變治療劑的溶解度，從而使顆粒析出的方式，另ー種是在溶解有治療劑的溶劑中添加抗溶劑(antisolvent)來降低溶劑的溶解能力，從而使顆粒析出的方式。然而，這些重結(jié)晶方法大部分需要使用對人體有害的有機溶齊U，另外，經(jīng)常發(fā)生過濾析出的顆粒之后，在濕的狀態(tài)下進行干燥的過程中顆粒之間互相凝聚的現(xiàn)象，有時最終獲得的顆粒的大小不一致。美國專利第2003/0104068A1號中記載了，將高分子聚合物溶解在有機溶劑中，在其中溶解或分散蛋白質(zhì)藥物以后，急速冷卻至超低溫進行固化，將其冷凍干燥來制備微細粉末的方法。然而，此時有蛋白質(zhì)藥物與有機溶劑接觸而變性的擔憂，另外，通過急速冷卻以及冷凍干燥的エ序，在エ序的經(jīng)濟性也存在很多問題。另外，有利用乳化來降低顆粒的大小的方法。該方法在化妝品領域中使用得較多，將難溶性物質(zhì)加熱熔解或利用有機溶劑溶解之后，將其添加到溶解有表面活性劑的水溶液中，同時高速攪拌或利用超聲波分散，從而制備微細顆粒的方法。然而，此時為了將微細顆粒制備成粉末，需除去水，在該過程中受到各種限制。另外，使用有機溶劑溶解難溶性物質(zhì)時，一直存在殘留對人體有害的有機溶劑的擔憂。美國專利第2004/0067251A1號中公開了將活性物質(zhì)溶解在有機溶劑中，將其噴射到溶解有表面活性劑的水溶液中，從而制備微細顆粒的方法。該方法中不僅使用有機溶劑，而且制備的顆粒存在于水溶液相中，因此為了制備成粉末，需干燥作為溶劑使用的水分，而在干燥水分的過程中顆粒之間發(fā)生凝聚，再分散時顆粒難以再分散成納米水平大小的顆粒。近年來，進行了很多利用超臨界流體來制備無定形或納米顆粒的嘗試。超臨界流體是在高于臨界溫度和臨界壓力的溫度和壓カ下存在的流體，通常使用的超臨界流體為ニ氧化碳。已知，利用超臨界流體來制備納米顆粒的方法之ー為超臨界溶液急速膨脹法 (rapid expansi on of supercritical solution,以下為 RESS) (Tom 等人(1991)生物技術進展(Biotechnol. Prog. ) 7 (5) :403-411.;美國專利第 6，316，030B1 號；美國專利第6，352，737 BI號，美國專利第6，368，620 B2號)。根據(jù)該方法，將對象溶質(zhì)先溶解在超臨界流體中后，通過噴嘴將該超臨界流體溶液迅速噴射到較低的壓カ環(huán)境中。這樣，超臨界流體的密度迅速降低，其結(jié)果，超臨界流體對溶質(zhì)的溶解能力急速下降，溶質(zhì)生成為非常小的顆?；蚓w。作為利用超臨界流體的其他方法有氣體-抗溶劑重結(jié)晶法(gas-an tisolventrecrystallization,以下為 GAS) (Debenedetti 等人(1993)控制釋放雜志(J. Control.Release) 24:27-44 ；W0 00/37169)。根據(jù)該方法，將治療藥溶解在傳統(tǒng)的有機溶劑中制備溶液，通過噴嘴將該溶液噴射到起到抗溶劑作用的超臨界流體中。這樣，溶液與超臨界流體互相接觸而發(fā)生急速的體積擴張，其結(jié)果，溶劑的密度以及溶解能力下降而發(fā)生超過飽和狀態(tài)，溶質(zhì)形成核或顆粒。另外，利用超臨界流體將溶解有活性物質(zhì)的溶液噴霧(nebulization)成微細顆粒，利用干燥氣體進行干燥，從而獲得微細粉末的方法在美國專利第6，630，121號中有所記載。該方法使用的技術可與活性物質(zhì)對超臨界流體的溶解度無關。另ー方面，W002/38127A2 號中記載了利用 SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercriticalfluids，超臨界流體增強溶液分散度法)方法將活性物質(zhì)制備成微細物質(zhì)，同時將生成的微細物質(zhì)用如高分子聚合物等添加劑進行涂布的方法。另外美國專利第6，596，206 B2號中記載了將活性物質(zhì)溶解到有機溶劑中，對該溶液施加超聲波使溶液以微細顆粒的形態(tài)噴霧到超臨界流體中，從而使活性物質(zhì)制備成微細顆粒的技木。然而，這種利用超臨界流體的現(xiàn)有技術發(fā)生每個生產(chǎn)批次的均一性問題以及商業(yè)生產(chǎn)上的問題。為了解決這樣的現(xiàn)有超臨界流體應用技術的問題，使用固態(tài)脂質(zhì)等作為溶劑，利用超臨界流體來制備活性物質(zhì)的納米粉末的方法在韓國專利公開公報第2005-0054819 號、2007-0107879 號以及 2007-0107841 號中有所提案。

發(fā)明內(nèi)容
要解決的技術問題本發(fā)明為了解決如上所述的現(xiàn)有技術的問題，提供如下方法克服特別是現(xiàn)有的干式粉碎中難以制備微米單位以下的大小的顆粒的限度，另外，不僅能夠解決現(xiàn)有的濕式粉碎中由于使用大量的水導致的粉碎エ序后水分除去エ序過程中顆粒成長而其大小變大的問題，而且對于在一定程度上溶解在水中的活性物質(zhì)也能夠簡單而高效地制備納米顆粒。技術方案根據(jù)本發(fā)明，提供ー種活性物質(zhì)的納米顆粒粉末制備方法，其特征在于，在水的存在下，將作為抗凝劑的糖類、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑以及活性物質(zhì)均勻混合，將其干燥以后，粉碎已干燥的混合物。本發(fā)明的納米顆粒粉末制備方法不受此限定，例如優(yōu)選地，可通過下述步驟實 施(I)將作為抗凝劑的溶解于水的糖類，利用用于溶解其的最少量的水進行溶解的步驟(2)在上述步驟(I)中所得的糖類水溶液中添加生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑并均勻混合的步驟(3)在上述步驟(2)中所得的混合物中添加活性物質(zhì)，攪拌均勻后，將其干燥的步驟(4)將在上述步驟(3)中所得的已干燥的混合物，利用各種研磨設備連續(xù)地研磨的步驟在本發(fā)明的納米顆粒的制備方法中，上述活性物質(zhì)為在例如醫(yī)藥品、功能性食品、化妝品等中顯示生理活性的物質(zhì)，優(yōu)選的是，選自由顯示生理活性的有機化合物、有機金屬化合物、天然提取物、肽、蛋白質(zhì)以及多糖構成的組中的ー種以上，對于固態(tài)或液態(tài)等在常溫下的性狀以及中性或離子性等電性形態(tài)沒有特別的限制。本說明書中，術語“納米顆?！笔侵?，其90%以上為為5 U m以下，優(yōu)選為2 U m以下，更優(yōu)選為I U m以下，更加優(yōu)選為0. 5 y m以下的平均粒徑的顆粒。本發(fā)明中作為抗凝劑使用的糖類的概念為，包含單糖類化合物、ニ糖類化合物、多糖類化合物以及糖醇，特別是包含葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、蔗糖、木糖醇、脫こ酰殼多糖、蛋白質(zhì)纖維等的概念。本發(fā)明中可使用的生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑為在醫(yī)藥品食品以及化妝品中所使用的，對離子性、非離子性等沒有限制，另外，對其在常溫下的液態(tài)、蠟態(tài)或固態(tài)等性狀沒有限制。 本發(fā)明中可使用的生物相容性高分子聚合物以及表面活性劑沒有特別的限制，只要是可作為活性物質(zhì)的納米顆?；褂玫墓纳锵嗳菪愿叻肿泳酆衔镆约氨砻婊钚札RU，或是新的，只要是可作為活性物質(zhì)的納米顆?；褂玫奈镔|(zhì)均可適用于本發(fā)明。作為生物相容性高分子聚合物的具體例子，可列舉出明膠(gelatin)、酪蛋白(casein)、葡聚糖(dextran)、阿拉伯膠(gum acacia)、黃苗膠橡膠(tragacanth)、聚こニ醇(polyethyleneglycols)、竣甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)、輕丙基纖維素(hydroxypropylcellulose)、輕丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)、輕こ基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、輕丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酉旨(hydroxypropyl methyl cellulose phthalateノ、元定形纖維素(noncrystallinecellulose)、聚こ烯醇(polyvinyl alcohol)、聚こ烯卩比咯燒酮(polyvinyl pyrrolidone)>泊洛沙姆(poloxamers)、尤特奇(eucll'agit )、溶菌酶(lysozyme)、白蛋白(albumin)等，作為表面活性劑的具體例子，可列舉出氯化十六燒基卩比唳(cetyl pyridinium chloride)、磷脂(phospholipids)、脂肪酸(fatty 8(^(1)、苯扎氯銨(^6112311 )11；[11111 chloride)、硬脂酸I丐(calcium stearate)、甘油脂肪酸酯(glycerin esters of fatty acid)、脂肪醇(fattyalcohol )、西土馬哥(cetomacrogol )、聚氧こ烯燒基醚(polyoxyethylene alkyl ethers)、失水山梨醇酯(sorbitan esters)、聚氧こ烯蓖麻油衍生物(polyoxyethylene castoroil derivatives)、聚氧こ烯山梨醇酐脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acidesters)、十二燒基三甲基溴化銨(dodecyl trimethyl ammonium bromide)、聚氧こ烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearate)、十二燒基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、鹿糖脂肪酸酯(sucrosefatty acid ester)、PEG-膽固醇(PEG-cholesterol)、PEG-維生素 E(PEG-vitaminE)等。它們可以單獨或混合使用。然而，并不限于上述具體例子。根據(jù)本發(fā)明的ー個具體例，作為抗凝劑而使用的糖類相對于在之后的步驟中添加的活性物質(zhì)I重量份，使用0. 5飛重量份。將糖類放入反應器內(nèi)，加入使該糖類完全溶解的 程度的少量的水，例如，相對于糖類Ig加入0. Sml^lOmlo更具體而言,鹿糖Ig中使用0. 5ml水，乳糖Ig中使用5ml水，葡萄糖Ig中使用Iml水，甘露醇Ig中使用5. 5ml水，木糖醇Ig中使用I. 5ml水，以及木糖Ig中使用0. 8ml水。在糖類中添加水之后加溫至4(T70°C使糖完全溶解。根據(jù)本發(fā)明的ー個具體例，相對于活性物質(zhì)I重量份，使用0. Of 10重量份的生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剤。例如在如上所述所得的糖類水溶液中，相對于將在之后的步驟中添加的活性物質(zhì)I重量份，添加0. OTiO重量份的生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剤，在4(T70°C下均勻地溶解或混合。然后，向其中添加活性物質(zhì)之后，利用混合機等均勻地混合?；旌蠙C只要是能夠均勻地混合的就可以使用任何捏合機，對于其輥式、臂式等形態(tài)沒有限制。將這樣獲得的糖類-生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑-活性物質(zhì)的混合物進行干燥，使得水分的含量相對于水以外的固體成分重量，為0. ris重量％，更優(yōu)選為0. 5^7重量％的程度。對干燥形態(tài)沒有特別限制。干燥產(chǎn)物內(nèi)的水分含量根據(jù)活性物質(zhì)的種類對之后的粉碎エ序的效率有重要的影響。通?；钚晕镔|(zhì)的熔點高吋，提高水分的含量對粉碎エ序有利，活性物質(zhì)的熔點低吋，降低水分的含量對粉碎エ序有利。然而，水分的含量過高時(例如超過15重量％)，將被粉碎的混合物的粘度降低，粉碎時剪切力無法很好地傳遞，因此向納米顆粒的粉碎效率有時會降低。水分的含量過低時(例如小于0. I重量％)，粉碎機的扭矩過大，難以順利地進行粉碎，輥磨機的情況下，難以均勻地粉碎。由于這些問題導致有可能需要如下エ序在干燥后確認混合物的水分含量，在粉碎エ序前需要補充水分時添加水后進行造粒。另外，這樣追加添加的水分的存在，可以吸收粉碎過程中產(chǎn)生的大量的熱量，另外，能夠減少粉碎裝備的磨損，從而降低由此帶來的污染問題。已干燥混合物經(jīng)過粉碎過程，優(yōu)選為反復或連續(xù)的粉碎過程。該粉碎過程為將混合物構成成分，其中尤其是將活性物質(zhì)與生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑通過壓接(pressure)而凝聚后再通過剪切力而被粉碎的過程，此時作為抗凝劑使用的糖類可以使活性物質(zhì)的反復粉碎變得更容易，從而可更高效地制備活性物質(zhì)的納米顆粒。在這樣的粉碎エ序中使用的設備只要是能夠同時實施壓接和粉碎的裝置就可以沒有限制地使用。尤其是利用擠出機(extruder)、棍磨機(RolI Mill)以及棒磨機等實施連續(xù)粉碎エ序時,能夠更高效地制備納米水平的顆粒。粉碎エ序通常在90°C以下，優(yōu)選為60°C以下，更優(yōu)選為40°C以下，更加優(yōu)選為30°C以下實施。通過在低的溫度下實施粉碎エ序不僅可以防止由于熱導致的活性物質(zhì)的變形，結(jié)晶型顆粒的情況下，還可以維持結(jié)晶性，另外，在防止生成的顆粒再凝聚方面也是有效的。另ー方面，根據(jù)本發(fā)明的另ー個具體例，可通過如下方法來制備活性物質(zhì)的納米顆粒粉末首先將抗凝劑糖類與生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑一起納米顆?；?，將其與活性物質(zhì)均勻混合，粉碎該混合物。此處，將抗凝劑糖類與生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑一起納米顆?；蟮呐c活性物質(zhì)的混合以及粉碎エ序如前面所說明。另外，將糖類與生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑一起納米顆?；?，也可以將其與少量的水一起與活性物質(zhì)均勻混合，調(diào)整產(chǎn)物混合物的水分含量至相對 于固體成分重量為0. ris重量％。這樣的抗凝劑納米顆?；旌衔锟衫美珥n國專利公開公報第2005-0054819號、2007-0107879號以及2007-0107841號中記載的方法來制備。具體而言，將生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑與固態(tài)脂質(zhì)一起加熱至70°C而溶解，在所溶解的溶液中，在利用高速乳化機(Homo-mixer)高速攪拌的同時,添加溶解有抗凝劑的水溶液進行乳化。在乳化形成的時刻是指固態(tài)脂質(zhì)的油相與水溶液層形成無相分離的均一形態(tài)的混合溶液的時刻。充分乳化后，緩慢冷卻，在50°C以下倒在冷卻板或SUS托盤上固化，利用減壓干燥エ序除去水分之后利用超臨界流體除去固體脂質(zhì)，從而可使抗凝劑納米化。上述固態(tài)溶劑(也叫“固態(tài)脂質(zhì)”)是指，在室溫下，S卩，在30°C以下的溫度下維持固態(tài)，熔點為3(Tl50°C，優(yōu)選為3(T90°C，較低，對超臨界流體的溶解度大的化合物，作為例子可列舉出韓國專利公開公報第2005-0054819號中提出的化合物。具體而言，可以使用選自由碳原子數(shù)為1(T22的飽和脂肪酸以及其酯化合物以及其醇化合物；碳原子數(shù)為1(T22的具有飽和脂肪酸基的単-或ニ-甘油酷化合物；碳原子數(shù)為16以上的烴；碳原子數(shù)為1(T22的三甘油酯化合物的脂肪酸還原化合物；如1，6-己ニ醇等的碳原子數(shù)為6 22，優(yōu)選碳原子數(shù)為6 10的直鏈或支鏈ニ醇化合物；以及它們的混合物構成的組中的ー種以上。有益效果根據(jù)本發(fā)明，克服了在含活性物質(zhì)顆粒的粉碎時由于將顆粒大小微細化至數(shù)十微米以下的糖類的存在，使現(xiàn)有干式粉碎中難以制備具有微米單位以下的大小顆粒的限度，另外，能夠解決在現(xiàn)有濕式粉碎中由于使用大量的水導致的粉碎エ序后水分除去エ序過程中顆粒成長而大小變大的問題，而且在一定程度上，對于溶解在水中的活性物質(zhì)也能夠簡單而高效地制備納米顆粒。


圖I為實施例I中制備的植物甾醇納米顆粒的粒度分析圖。圖2為實施例2中制備的輔酶QlO納米顆粒的粒度分析圖。
圖3為實施例3中制備的二十八烷醇納米顆粒的粒度分析圖。圖4為實施例5中制備的植物甾醇納米顆粒的粒度分析圖。圖5為實施例6中制備的輔酶QlO納米顆粒的粒度分析圖。圖6為實施例9中制備的非諾貝特納米顆粒的粒度分析圖。圖7為實施例10中制備的伊曲康唑納米顆粒的粒度分析圖。圖8為實施例11中制備的醋酸甲地孕酮納米顆粒的粒度分析圖。圖9為實施例12中制備的萘普生納米顆粒的粒度分析圖。 圖10為實施例13中制備的他尼氟酯納米顆粒的粒度分析圖。圖11為實施例15中制備的輔酶QlO納米顆粒的粒度分析圖。
具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但本發(fā)明不限定于此。實施例I將30g蔗糖投入到15ml水中，常溫下緩慢攪拌2小時使其完全溶解，添加6g蔗糖脂肪酸酷和I. 5g聚山梨酯(80)作為表面活性剤，60°C下攪拌20分鐘，制備均勻的混合物。在該混合物中添加30g植物留醇作為活性物質(zhì)，常溫下攪拌I小時，得到漿料形態(tài)的混合物。將該混合物進行減壓干燥，獲得65g干燥粉末。在該干燥粉末中添加2. 5ml水進行造粒之后，利用輥磨機在常溫下實施30次粉碎エ序之后，進行減壓干燥獲得63g納米化的植物甾醇。將該粉末在6(T70°C下攪拌30分鐘，在常溫下攪拌I小時之后利用日本堀場LA950(Horiba LA950)分析粒度。分析結(jié)果如下(單位微米)，粒度分析圖示于圖I。
DlO 「D50 I D90 I'平均值 0.2618 0. 3018 0. 3392 0. 3153實施例2將40g蔗糖投入到30ml水中，常溫下緩慢攪拌2小時使其完全溶解，添加IOg蔗糖脂肪酸酷和0. 5g聚山梨酷(80)作為表面活性剤，60°C下攪拌20分鐘，制備均勻的混合物。在該混合物中添加IOg輔酶QlO作為活性物質(zhì)，60°C下攪拌20分鐘之后，常溫下攪拌30分鐘，得到漿料形態(tài)的混合物。將該混合物在常溫下減壓干燥，獲得63g干燥粉末(水分含量約5%)。利用輥磨機將該干燥粉末在常溫下實施20次粉碎エ序之后，減壓干燥，獲得59g納米化的輔酶Q10。將該粉末在6(T70°C下攪拌30分鐘，常溫下攪拌I小時之后，利用Horiba LA950分析粒度。分析結(jié)果如下(單位微米)，粒度分析圖示于圖2。
DlOD50 I D90 I 平均值
0.0522 0.0601 . 0.2866 " 0. 12628實施例3將12g蔗糖投入到9ml水中，常溫下緩慢攪拌2小時使其完全溶解，添加3g蔗糖脂肪酸酷和0. 15g聚山梨酯(80)作為表面活性剤，60°C下攪拌20分鐘，制備均勻的混合物。在該混合物中添加3g 二十八烷醇作為活性物質(zhì)，8(T85°C下攪拌20分鐘之后，常溫下攪拌30分鐘，得到漿料形態(tài)的混合物。將該混合物在常溫下減壓干燥，獲得18. 4g干燥粉末。在該干燥粉末中添加Iml的水進行造粒之后，利用輥磨機在常溫下實施30次粉碎エ序，獲得17. 3g納米化的二十八燒醇,利用Horiba LA950分析粒度。分析結(jié)果如下(單位微米)，粒度分析圖不于圖3。
權利要求
1.一種活性物質(zhì)的納米顆粒粉末制備方法，其特征在于，在水的存在下，將作為抗凝劑的糖類、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑，以及活性物質(zhì)均勻混合，將其干燥以后，粉碎已干燥的混合物。
2.一種活性物質(zhì)的納米顆粒粉末制備方法，其特征在于，將作為抗凝劑的糖類與生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑一起納米顆?；院螅瑢⑵渑c活性物質(zhì)均勻混合并粉碎。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的方法，其特征在于，活性物質(zhì)選自由顯示生理活性的有機化合物、有機金屬化合物、天然提取物、肽、蛋白質(zhì)以及多糖構成的組中的一種以上。
4.根據(jù)權利要求I或2所述的方法，其特征在于，作為抗凝劑的糖類選自由單糖類化合物、二糖類化合物、多糖類化合物以及糖醇構成的組中的一種以上。
5.根據(jù)權利要求I或2所述的方法，其特征在于，生物相容性高分子聚合物選自由明膠、酪蛋白、葡聚糖、阿拉伯膠、黃芪膠橡膠、聚乙二醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、無定形纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、尤特奇、溶菌酶以及白蛋白構成的組中的一種以上。
6.根據(jù)權利要求I或2所述的方法，其特征在于，表面活性劑選自由氯化十六烷基吡唆、磷脂、脂肪酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、甘油脂肪酸酯、脂肪醇、西土馬哥、聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、十二烷基三甲基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、PEG-膽固醇以及PEG-維生素E構成的組中的一種以上。
7.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，糖類、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑，以及活性物質(zhì)的混合物制備時使用的水的量相對于糖類Ig為O. 5mf 10ml。
8.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，糖類、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑，以及活性物質(zhì)的混合物的干燥后水分含量相對于水以外的固體成分的重量，為O.Γ15 重量 ％。
9.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于，將糖類與生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑一起進行納米顆粒化之后，將其產(chǎn)物與活性物質(zhì)均勻地混合后的混合物的水分含量相對于固體成分重量，調(diào)整為O. Γ15重量％。
10.根據(jù)權利要求I或2所述的方法，其特征在于，將糖類、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑，以及活性物質(zhì)的混合物，在其干燥后且粉碎前在水的存在下進行造粒。
11.根據(jù)權利要求I或2所述的方法，其特征在于，粉碎是通過利用擠出機、輥磨機或棒磨機的連續(xù)粉碎工序而實施的。
全文摘要
本發(fā)明涉及納米水平的活性物質(zhì)顆粒制備方法，更詳細地，涉及可通過粉碎工序簡單而高效地制備含活性物質(zhì)的納米顆粒的方法。
文檔編號A61K9/16GK102858682SQ201180015605
公開日2013年1月2日 申請日期2011年3月22日 優(yōu)先權日2010年3月22日
發(fā)明者金甲植, 樸珠媛 申請人:株式會社Bio-Synectics