專利名稱：穩(wěn)定的x射線診斷組合物的制備的制作方法
穩(wěn)定的X射線診斷組合物的制備本發(fā)明涉及診斷性的X射線組合物的制備方法。該組合物含有在藥學(xué)上可接受的載體中的非離子型的X射線(X-ray)造影劑。更具體地講，本發(fā)明涉及過飽和的X射線組合物的二級(jí)生產(chǎn)方法，該組合物含有在水中具有高溶解溫度的X射線造影劑。當(dāng)使用本發(fā)明的方法時(shí)，避免了在加熱溶解過程中造影劑的降解。因此，防止了由于不完全溶解所引起的降解和沉淀。所有的診斷性成像都基于來自體內(nèi)不同結(jié)構(gòu)的不同信號(hào)水平的實(shí)現(xiàn)。因此，在X射線成像中，例如為了在圖像中可見給定的身體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)引起的X射線衰減必須不同于周圍組織的X射線衰減。身體結(jié)構(gòu)與其周圍環(huán)境之間的信號(hào)差異通常被稱為對(duì)比(或造影)。已經(jīng)對(duì)診斷性成像中增強(qiáng)對(duì)比的手段投入了很多努力，因?yàn)樯眢w結(jié)構(gòu)與其周圍環(huán)境之間的對(duì)比越強(qiáng)，圖像的質(zhì)量就越高，它們對(duì)于進(jìn)行診斷的醫(yī)師的價(jià)值就越大。此外，對(duì)比越強(qiáng)，可以在成像過程中看見的身體結(jié)構(gòu)就越小，即對(duì)比的提高可引起空間分辨率的提高。圖像的診斷質(zhì)量強(qiáng)烈地依賴于成像過程中的內(nèi)部噪點(diǎn)水平，因此對(duì)比水平與噪點(diǎn)水平的比可被視為代表診斷圖像的有效的診斷質(zhì)量因素。實(shí)現(xiàn)該診斷質(zhì)量因素的提高是長(zhǎng)久以來并且 仍然存在的重要目標(biāo)。在例如X射線的技術(shù)中，一種提高診斷質(zhì)量因素的途徑是將配制作為造影介質(zhì)的對(duì)比增強(qiáng)材質(zhì)引入進(jìn)行成像的身體區(qū)域中。因此對(duì)X射線來說，早期造影劑的實(shí)例是不溶的無機(jī)鋇鹽，其增強(qiáng)了它們所分布的身體區(qū)域的X射線衰減。最近50年來，X射線造影劑領(lǐng)域以可溶性的含碘化合物為主。商用的含有碘化的造影劑的造影介質(zhì)通常分為離子型單體，例如泛影葡胺(例如購自商標(biāo)Gastrografen 的產(chǎn)品)；離子型二聚體,例如顯影葡胺(例如購自商標(biāo)Hexabrix 的產(chǎn)品)；非離子型單體，例如碘海醇(例如購自商標(biāo)Omnipaque 的產(chǎn)品)；碘帕醇(例如購自商標(biāo)Isovue 的產(chǎn)品)；碘美普爾(例如購自商標(biāo)Iomeron 的產(chǎn)品)；以及非離子型二聚體碘克沙醇(例如購自商標(biāo)Visipaque 的產(chǎn)品)。最近幾十年來，碘化的X射線造影介質(zhì)的臨床安全性通過新試劑的發(fā)展得到了持續(xù)提高，從離子型單體(Isopaque )發(fā)展到非離子型單體(例如Omnipaque )和非離子型二聚體(例如 Visipaque )。造影介質(zhì)的應(yīng)用在很大程度上取決于其毒性、診斷功效、對(duì)施用該造影介質(zhì)的受試者可能具有的不利效果，同時(shí)也取決于生產(chǎn)、儲(chǔ)存和給藥的方便性。造影介質(zhì)的毒性和不利的生物學(xué)效果歸因于制劑介質(zhì)(即診斷組合物)的組分，例如溶劑或載體以及該造影劑本身及其組分(例如離子型造影劑的離子)以及造影介質(zhì)的代謝物。非離子型X射線造影介質(zhì)的制造涉及化學(xué)藥品、活性藥物成分(API)(即造影劑)的生產(chǎn)(稱為初級(jí)生產(chǎn))，隨后是配制為藥物產(chǎn)品(稱為二級(jí)生產(chǎn))，本文稱之為X射線組合物。在制備X射線組合物的過程(即造影介質(zhì)的二級(jí)生產(chǎn))中，任選在分散至生理可耐受的載體后，將造影劑與添加劑(例如鹽)混合。當(dāng)含有添加劑和制備組合物時(shí)，該造影劑，例如非離子型的碘化化合物(例如非離子型的單體或非離子型的二聚體)需要完全溶解于載體中。熟知的制備X射線組合物的方法包括加熱載體(例如注射用水)中的造影劑以保證完全溶解。舉例來說，對(duì)于造影介質(zhì)Visipaque 來說，二級(jí)生產(chǎn)的方法包括將造影劑碘克沙醇溶解于注射用水中，然后加熱至約98°C。在該溫度下加熱合適的時(shí)間以確保該造影劑完全溶解。然而，不同的X射線造影劑具有不同的溶解性，導(dǎo)致了二級(jí)生產(chǎn)中的不同的問題。舉例來說GE Healthcare AS的WO 2009/008734披露了新的一類化合物以及它們作為X射線造影劑的應(yīng)用。所述化合物是含有兩個(gè)連接的碘化苯基的二聚體。連接兩個(gè)碘化苯基的橋是直鏈的C3-C8直鏈亞烴基鏈，該亞烴基鏈任選被1-6個(gè)-OH或-OCH3基所取代。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)W02009/008734的式I所包括的化合物I ( 一個(gè)特定的二聚體X射線造影劑)具有有利的性質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種X射線組合物的制備方法，所述組合物含有在載體中的X射線造影劑，所述方法包括下面的步驟 i)將含有X射線造影劑的載體的PH調(diào)節(jié)至2. 0-4. 5 ； )將步驟i)的調(diào)節(jié)PH后的組合物加熱至60-200°C ； iii)將步驟ii)的組合物冷卻至40-60°C； iv)將步驟iii)的加熱后組合物的pH調(diào)節(jié)至7.0-8. O。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中在所述制備的組合物中的游離碘的量低于30μ gI/ml。
3.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述X射線造影劑是非離子型的碘化單體、二聚體或三聚體。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述X射線造影劑是式(II)的化合物及其鹽或其光學(xué)活性的異構(gòu)體， R — N(R7) -X-N(Re) -R 式(II) 其中 X表示C3-C8直鏈或支鏈的亞烷基部分，任選一個(gè)或兩個(gè)CH2部分被氧原子、硫原子或NR4基所取代，其中亞烷基部分任選至多被6個(gè)-OR4基所取代； R4表示氫原子或C1-C4直鏈或支鏈烷基； R6和R7表示氫原子或?；倌軋F(tuán)，且 每個(gè)R分別相同或不同且表示三碘化的苯基，優(yōu)選2，4，6-三碘化苯基，還被兩個(gè)R5基所取代，其中每個(gè)R5相同或不同且表示氫原子或非離子型的親水部分，條件是式(II)的化合物中的至少一個(gè)R5基是親水部分。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述造影劑的X表示被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代的直鏈亞丙基、亞丁基或亞戊基。
6.如權(quán)利要求4或5所述的方法，其中R6和R7表示甲?；蛞阴；?。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述X射線造影劑是化合物I。
8.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述X射線造影劑是碘克沙醇。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟i)中pH的調(diào)節(jié)通過在載體中添加氫氯酸(HCl)來進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟i)中調(diào)節(jié)pH后的組合物在步驟 )中加熱10-240分鐘。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟iv)中通過添加緩沖對(duì)TRIS/TRIS HCl 來調(diào)節(jié) pH。
12.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述方法中鈉離子和鈣離子以鹽的形式添加。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法還包括任何下述任選步驟過濾、稀釋、填充、封裝和貼標(biāo)簽以及在填充后的熱處理。
14.由權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法制備的X射線診斷組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及診斷性的X射線組合物的制備方法。所述組合物含有在藥學(xué)上可接受的載體內(nèi)的非離子型的X射線造影劑。更具體地，本發(fā)明涉及X射線組合物的二級(jí)生產(chǎn)的方法，所述組合物含有高溶解溫度的X射線造影劑。當(dāng)使用本發(fā)明的方法時(shí)，避免了沉淀且降低了造影劑的降解。本發(fā)明的方法包括在低pH下對(duì)碘化的X射線造影劑進(jìn)行熱處理。
文檔編號(hào)A61K49/04GK102802671SQ201180015249
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2011年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月23日
發(fā)明者C.格洛加德, D-J.i.韋爾德 申請(qǐng)人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司