專利名稱：酪氨酸激酶三甲氧苯基抑制劑的制作方法
酪氨酸激酶三甲氧苯基抑制劑本申請要求2010年2月24日提交的美國臨時(shí)申請61/307，742號的優(yōu)先權(quán)，其公開的內(nèi)容在此以引用的方式并入，視同其整體寫入本發(fā)明。本文公開了新的三甲氧苯基化合物和組合物及它們作為藥物用于治療疾病的應(yīng)用。也提供了在受試者中抑制酪氨酸激酶活性的方法用于治療疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、實(shí)體瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、血管球性腎炎、溶血性貧血、急性髓細(xì)胞性白血病、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、肝細(xì)胞癌、和腎細(xì)胞癌。福他替尼(Fostamatinib)(NSC-745942、R-788、R-935788、Tamatinib fosdium、CAS# 901119-35-5)即 6-[ [5-氟-2-[ (3，4，5-三甲氧苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2，2-二甲基-4-[(磷酰氧基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b]-l，4-噁嗪-3(4H)_酮是酪氨酸激酶抑制劑R-406 (CAS# 841290-80-0)即6-[ [5-氟-2-[ (3，4，5-三甲氧苯基)胺基]-4-嘧啶基]氨基]-2，2- 二甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-I，4-噁嗪-3 (4H)-酮的前 藥。目前正在研究將福他替尼用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、實(shí)體瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、血管球性腎炎、溶血性貧血、急性髓細(xì)胞性白血病、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、肝細(xì)胞癌、和腎細(xì)胞癌。WO2005/012294 ；W0 2008/064274 ；W02006/078846 ；ffeinblatt 等，Arthritis Rheum. ,2008,58(11) ,3309-3318 ；Cha 等，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2006，317 (2)，571-578 ； ；Bajhat 等，Arthritis &Rheumatism,2008,58(5),1433-1444 ;以及 Brasselmann 等，J. Pharmacol.Exp. Ther.，2006，319 (3)，998-1008。福他替尼也顯示出了用于治療淋巴癌、過敏反應(yīng)、類過敏反應(yīng)、花粉熱、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性皮炎、濕疹、蕁麻疹、粘膜疾病、結(jié)締組織病、骨性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、特發(fā)性炎癥性腸道疾病、腸易激綜合征、結(jié)腸痙攣、淺層疤痕、硬皮病、纖維化、瘢痕、手術(shù)后疤痕、肺纖維化、血管痙攣、偏頭痛、再灌注損傷、后心肌梗死、干燥復(fù)征或綜合征、肺部肌肉改變或重塑、慢性阻塞性肺病、橋本甲狀腺炎、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性惡性貧血萎縮性胃炎、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性睪丸炎、Goodpasture癥、自身免疫性血小板減少癥、交感性眼炎、重癥肌無力、甲亢病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎和膜性腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、口眼干燥綜合征、Reiter綜合征、多發(fā)性肌炎_皮肌炎、系統(tǒng)性硬皮病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、多發(fā)性硬化癥、大皰性類天皰瘡、自身免疫性脫發(fā)、I型糖尿病、和甲狀腺炎的前景。WO 2005/012294 ;W0 2008/064274 ;和 WO 2006/078846。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽
2.如權(quán)利要求I中所述的化合物，其中R1-R15至少之一獨(dú)立地具有不小于約10%的氘富集度。
3.如權(quán)利要求I中所述的化合物,其中R1-R1至少5之一獨(dú)立地具有不小于約50%的氘富集度。
4.如權(quán)利要求I中所述的化合物,其中R1-R15至少之一獨(dú)立地具有不小于約90%的氘富集度。
5.如權(quán)利要求I中所述的化合物,其中R1-R15至少之一獨(dú)立地具有不小于約98%的氘富集度。
6.如權(quán)利要求I中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式選自由
7.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式選自由
8.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中每個(gè)表示為D的位置具有不小于10%的氘富集度。
9.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中每個(gè)表示為D的位置具有不小于50%的氘富集度。
10.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中每個(gè)表示為D的位置具有不小于90%的氘富集度。
11.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中每個(gè)表示為D的位置具有不小于98%的氘富集度。
12.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
13.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
14.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
15.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
16.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
17.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
18.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
19.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
20.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
21.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
22.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求I中所述的化合物連同藥學(xué)可接受載體。
23.治療酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的方法，包括施用治療有效量的如權(quán)利要求I中所述的化合物至需要其的患者。
24.如權(quán)利要求19中所述的方法，其中所述疾病選自由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，特發(fā)性血小板減少性紫癜、實(shí)體瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、血管球性腎炎、溶血性貧血、急性髓細(xì)胞性白血病、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、肝細(xì)胞癌、和腎細(xì)胞癌組成的組。
25.如權(quán)利要求19中所述的方法，進(jìn)一步包括施用另外的治療劑。
26.如權(quán)利要求21中所述的方法，其中所述另外的治療劑選自由烷化劑、抗代謝劑、有絲分裂抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、癌免疫治療單克隆抗體、抗腫瘤抗生素、抗癌藥、非留體類抗炎藥、苯胺類鎮(zhèn)痛藥、調(diào)節(jié)疾病的抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、和免疫抑制劑組成的組。
27.如權(quán)利要求22中所述的方法、其中所述烷化劑選自由苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、卡氮芥、福莫司汀、洛莫司汀、鏈脲霉素、卡鉬、順鉬、奧沙利鉬、BBR3464、白消安、達(dá)卡巴嗪、苯卡巴肼、替莫唑胺、噻替哌、尿嘧啶氮芥組成的組。
28.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述抗代謝劑選自由氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、克拉屈濱、安妥明、氟達(dá)拉濱、巰基嘌呤、噴司他丁、硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、氟尿苷、替加氟、卡莫氟、卡培他濱、和吉西他濱組成的組。
29.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述有絲分裂抑制劑選自由多西紫杉醇、紫杉醇、長春堿、長春新堿、長春地辛、和長春瑞濱組成的組。
30.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制劑選自由伊馬替尼、BIBW-2992、BIBF-1120、達(dá)沙替尼、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、培利替尼、尼羅替尼、索拉非尼、和舒尼替尼組成的組。
31.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑選自由依托泊苷、依托泊苷磷酸鹽、替尼泊苷、喜樹堿、拓?fù)涮婵?、和伊立替康組成的組。
32.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述癌免疫治療單克隆抗體選自由利妥昔單抗、阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、吉妥單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、和曲妥單抗組成的組。
33.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述抗腫瘤抗生素選自由柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅霉素、米托蒽醌、戊柔比星、更生霉素、博萊霉素、絲裂霉素、光輝霉素、和羥基脲組成的組。
34.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述抗癌藥選自由安吖啶、天門冬酰胺、六甲蜜胺、羥基脲、氯尼達(dá)明、噴司他丁、米替福新、馬索羅酚、雌氮芥、維甲酸、米托胍腙、拓?fù)涮婵怠⑧邕蜻涣?、伊立替康、阿維甲酸、米托坦、天門冬酰胺酶、蓓薩羅丁、三氧化二砷、伊馬替尼、硼替佐米、地尼白介素、塞來昔布、和阿那格雷組成的組。
35.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述非留體類抗炎藥選自由醋氯芬酸、阿西美辛、阿洛潑林、阿司匹林、阿扎丙宗、貝諾酯、溴芬酸、卡洛芬、塞來昔布、膽堿鎂水楊酸、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、依托考昔、faislamine、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、羅美昔布、美洛昔康、甲氯滅酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羥基保泰松、帕瑞昔布、保泰松、吡羅昔康、雙水楊酸酯、舒林酸、磺吡酮、舒洛芬、替諾昔康、噻洛芬酸、和托美丁組成的組。
36.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述苯胺類鎮(zhèn)痛藥選自由對乙酰氨基酚和非那西丁組成的組。
37.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)疾病的抗風(fēng)濕藥選自由硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、D-青霉胺、金鹽、羥氯喹、來氟米特、甲氨蝶呤、米諾環(huán)素、柳氮磺胺吡啶、環(huán)磷酰胺、依那西普、英夫利昔、阿達(dá)木單抗、阿那白滯素、美羅華、和阿貝西普組成的組。
38.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述糖皮質(zhì)激素選自由倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、倍他米松、氟替卡松、曲安西龍、艾洛松、環(huán)索奈德、氫化可的松、醋酸可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、和地塞米松組成的組。
39.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述免疫抑制劑選自由芬戈莫德、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、地塞米松、他克莫司、西羅莫司、吡美莫司、霉酚酸鹽、依維莫司、巴利昔單抗、達(dá)珠單抗、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、抗淋巴細(xì)胞球蛋白、CTLA4IgG、和CP-690550組成的組。
40.如權(quán)利要求19中所述的方法，進(jìn)一步引起至少一種效果選自由 a與非同位素富集的化合物相比，降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間變化； b與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位增加的所述化合物的平均血漿水平；c與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位降低的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平； d與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位增加的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平；和 e與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位在所述受試者中治療期間改進(jìn)的臨床效果; 組成的組。
41.如權(quán)利要求19中所述的方法，進(jìn)一步引起至少兩種效果選自由 a與非同位素富集的化合物相比，降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平個(gè)體間變化； b與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位增加的所述化合物的平均血漿水平；c與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位降低的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平； d與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位增加的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平；和 e與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位在受試者中治療期間改進(jìn)的臨床效果； 組成的組。
42.如權(quán)利要求19中所述的方法，其中與相應(yīng)非同位素富集的化合物相比，所述方法通過受試者中至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P45tl同工型引起化合物按其每劑量單位的代謝降低。
43.如權(quán)利要求38中所述的方法，其中細(xì)胞色素P45tl同工型選自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、和CYP2D6組成的組。
44.如權(quán)利要求19中所述的方法，其中所述化合物特征在于，與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位對所述受試者中至少一種細(xì)胞色素P45tl或單胺氧化酶同工型的抑制降低。
45.如權(quán)利要求19中所述的方法，其中所述細(xì)胞色素P45tl或單胺氧化酶同工型選自由 CYPlAl、CYP1A2、CYPlBl、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5AI、CYP7AI、CYP7BI、CYP8AI、CYP8BI、CYP11AI、CYPIIBI、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26BI、CYP27A1、CYP27BI、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA 和 MAOB 組成的組。
46.如權(quán)利要求19中所述的方法，其中與相應(yīng)非同位素富集的化合物相比，所述方法減少診斷性肝膽功能終點(diǎn)的變化。
47.如權(quán)利要求42中所述的方法，其中診斷性肝膽功能終點(diǎn)選自由谷丙轉(zhuǎn)氨酶(“ALT”)、血清谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(“SGPT”)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(“AST”、“SG0T”)、ALT/AST的比值、血清醛縮酶、堿性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、膽紅素、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(“GGTP”、“ Y-GTP”、“GGT”)、亮氨酸氨基肽酶(“LAP”)、肝臟活組織檢查、肝臟超聲檢查、肝核素掃描、5'-核苷酸酶、和血液蛋白質(zhì)組成的組。
48.如權(quán)利要求I中所述的化合物，其用作藥物。
49.如權(quán)利要求I中所述的化合物，其用于制造用以預(yù)防或治療通過抑制酪氨酸激酶來改善的疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的酪氨酸激酶三甲氧苯基抑制劑，其藥物組合物，以及其使用方法。
文檔編號A61P19/02GK102892770SQ201180011180
公開日2013年1月23日 申請日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月24日
發(fā)明者C·張, 安德列亞斯·薩默斯 申請人:奧斯拜客斯制藥有限公司