專利名稱：醫(yī)藥用組合物和經(jīng)口給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥用組合物和經(jīng)口給藥制劑。
背景技術(shù)：
目前，具有多種多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物已被期待為抗癌劑、抗病毒劑等醫(yī)藥制齊U，另外，在實際中已用于臨床治療。但是，其中已知的是盡管具有極其優(yōu)異的藥理效果，但在水中的溶解性極低的水難溶性藥劑。上述水難溶性藥劑有時在給藥方法受到限制的情況下或者在難以以適當(dāng)?shù)臐舛冗M行臨床應(yīng)用的情況下，均無法得到充分的治療效果。例如，紫杉醇作為抗癌劑具有優(yōu)異的藥理活性，近年來逐漸廣泛地在臨床上加以 運用，但是，紫杉醇在水中的溶解性極低(溶解度6i!g/ml以下)，因此現(xiàn)狀為在給藥方法方面受到了限制，因而尚未得到充分的治療效果。另外，通常為了對癌癥患者給予紫杉醇，而利用作為溶解輔助劑的聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇將紫杉醇溶解在生理食鹽水中，用3小時對得到的溶液進行點滴。另外，對于用作溶解輔助劑的上述聚氧乙烯蓖麻油，已報告了發(fā)現(xiàn)過敏性休克等非常嚴(yán)重的副作用的例子。水難溶性藥物的增溶通?？墒褂帽砻婊钚詣虼吮仨殬O力避免上述這樣的由表面活性劑導(dǎo)致副作用的發(fā)生。因此，從患者的生活質(zhì)量(Quality ofLife Q0L)的觀點出發(fā)，不僅需要減輕點滴靜注中的副作用，還需要改善給藥方法。另一方面，已知在將紫杉醇經(jīng)口給藥時，溶解度低而且被消化管上皮的P糖蛋白排出，因此，生物利用度極低為4%以下。因此，對于紫杉醇而言，為了得到在提高QOL的方面最期待的經(jīng)口給藥制劑，需要進一步的改良。除了紫杉醇以外，對于大多數(shù)的水難溶性藥物而言，存在與紫杉醇類似的問題。即，所期待的是水難溶性藥物在水中的溶解性的提高以及生物體吸收率的改善能夠使該難溶性藥物相關(guān)的多樣的藥物療法加以實現(xiàn)。作為這樣的觀點之一，開發(fā)出了生物體適應(yīng)性優(yōu)異的、具有磷脂質(zhì)極性基的單體即2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿(以下稱作“MPC”)與疏水性的單體即甲基丙烯酸正丁酯(以下稱為“BMA”)的共聚物(以下稱作“Poly (MPC-co-BMA) ”)(參照日本特開平3-3939號公報)，并由日油株式會社以purebright (注冊商標(biāo)，以下在本說明書中相同)的商品名進行銷售。另外，日本特開2003-137816號公報公開了利用上述共聚物的紫杉醇等的增溶方法。在上述文獻所記載的增溶方法中，記載了能夠在高濃度下溶解紫杉醇等難溶性藥劑的情況。但是，在利用上述共聚物的增溶方法中，因為需要加熱，所以擔(dān)憂藥劑的變質(zhì)。另夕卜，在該增溶方法，為了提高溶解性而需要大量的共聚物，因此雖然可提高溶解度，但是由于藥劑的擴散性降低而難以改善藥劑的膜透過性、生物體吸收性。因此，就形成從QOL的觀點出發(fā)所最需要的經(jīng)口給藥制劑而言，生物利用度不足充分，需要進一步的改良。

發(fā)明內(nèi)容
因而，本發(fā)明的目的在于提供膜透過性和生物體吸收性均良好的、含有水難溶性藥劑的醫(yī)藥用組合物及其制造方法、以及含有該醫(yī)藥用組合物的經(jīng)口給藥制劑。本發(fā)明如下所述。[I] 一種醫(yī)藥用組合物，其是含有通過將含水難溶性藥劑的水混和性溶液與水混合而得的平均粒徑為IOnm以上150nm以下的含藥劑的納米粒子的醫(yī)藥用組合物，所述含水難溶性藥劑的水混和性溶液含有在水中的溶解性為50μ g/ml以下的水難溶性藥劑、具有下述通式⑴
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥用組合物，其含有將含水難溶性藥劑的水混和性溶液與水混合而得的平均粒徑為IOnm以上150nm以下的含藥劑的納米粒子，所述含水難溶性藥劑的水混和性溶液含有在水中的溶解性為50 μ g/ml以下的水難溶性藥劑、具有下述通式(I)表示的重復(fù)單元的水溶性共聚物以及水混和性溶劑，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)藥用組合物，其中， 相對于所述水難溶性藥劑I質(zhì)量份，所述醫(yī)藥用組合物含有O. I質(zhì)量份以上3質(zhì)量份以下的所述水溶性共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的醫(yī)藥用組合物，其中， 所述水混和性溶劑是選自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈和二甲基亞砜中的至少一種的水混和性溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項所述的醫(yī)藥用組合物，其中， 相對于組合物總體的質(zhì)量，所述水難溶性藥劑的含量為O. I質(zhì)量％以上10質(zhì)量％以下。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項所述的醫(yī)藥用組合物，其中， 所述水溶性共聚物的重要平均分子量為5000以上1000000以下。
6.根據(jù)權(quán)利要求I 5中任一項所述的醫(yī)藥用組合物，其中， 所述水溶性共聚物是由下式(2)表示且重均分子量為30000的水溶性共聚物，
7.—種經(jīng)口給藥制劑，其含有權(quán)利要求I 6中任一項所述的醫(yī)藥用組合物。
8.—種醫(yī)藥用組合物的制造方法，其是制造權(quán)利要求I所述的醫(yī)藥用組合物的方法， 所述制造方法包括將含水難溶性藥劑的水混和性溶液與水混合的步驟， 所述含水難溶性藥劑的水混和性溶液含有在水中的溶解性為50 μ g/ml以下的水難溶性藥劑、具有下述通式(I)表示的重復(fù)單元的水溶性共聚物以及水混和性溶劑，
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其還包括將所述水難溶性藥劑、所述水溶性共聚物和所述水混和性溶劑混合，準(zhǔn)備所述含水難溶性藥劑的水混和性溶液的步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的醫(yī)藥用組合物的制造方法，其中， 相對于所述水難溶性藥劑I質(zhì)量份，所述醫(yī)藥用組合物含有O. I質(zhì)量份以上3質(zhì)量份以下的所述水溶性共聚物。
11.根據(jù)權(quán)利要求8 10中任一項所述的醫(yī)藥用組合物的制造方法，其中， 所述含水難溶性藥劑的水混和性與水的混合是按照相對于含水難溶性藥劑的水混和性溶液I質(zhì)量份，水為2質(zhì)量份以上50質(zhì)量份以下的比率進行的。
12.根據(jù)權(quán)利要求8 11中任一項所述的醫(yī)藥用組合物的制造方法，其中， 所述水混和性溶劑是選自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈和二甲基亞砜中的至少一種的水混和性溶劑。
13.—種水難溶性藥劑的給藥方法，其包括向被驗者給予權(quán)利要求I 5中任一項所述的醫(yī)藥用組合物的步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的水難溶性藥劑的給藥方法，其中，所述給藥為經(jīng)口給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種醫(yī)藥用組合物，其含有將含水難溶性藥劑的水混和性溶液與水混合而得的平均粒徑為10～150nm的含藥劑的納米粒子，所述含水難溶性藥劑的水混和性溶液含有在水中的溶解性為50μg/ml以下的水難溶性藥劑、具有下述通式(1)(式中，n∶m在0.25∶0.75～0.95∶0.05的范圍內(nèi)，R表示可以具有取代基的烷基，R1、R2分別表示氫原子或甲基，Me表示甲基。)表示的重復(fù)單元的水溶性共聚物和水混和性溶劑；以及一種經(jīng)口給藥制劑，其含有本醫(yī)藥用組合物。
文檔編號A61K47/08GK102781475SQ20118000742
公開日2012年11月14日 申請日期2011年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月29日
發(fā)明者辻畑茂朝 申請人:富士膠片株式會社