專利名稱：吡唑并吡啶激酶抑制劑的制作方法
吡唑并吡啶激酶抑制劑相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年01月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)順序號(hào)61/298，653的利益，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文參考。
背景技術(shù)：
蛋白激酶構(gòu)成一大家族在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，它們負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程(參見 Har die,G 和 Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, AcademicPress, San Diego, CA 1995)。一般而言，蛋白激酶通過影響磷酰基從三磷酸核苷轉(zhuǎn)移至參與信號(hào)傳遞途徑的蛋白質(zhì)受體而介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞。這些磷酸化事件充當(dāng)分子開關(guān)，其能夠調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件最終是響應(yīng)于多種細(xì)胞外與其他刺激而被激發(fā)的。這種刺激的實(shí)例包括環(huán)境與化學(xué)應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)(例如休克、熱休克、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H2O2)、細(xì)胞因子(例如白介素-1 (IL-1)和腫瘤壞死因子a (TNF-a)和生長(zhǎng)因子(例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF))。細(xì)胞外刺激可以影響一種或多種細(xì)胞應(yīng)答，涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期存活和調(diào)節(jié)。激酶根據(jù)它們所磷酸化的底物分類成家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)鑒定了一般相當(dāng)于這些激酶家族的每一種的序列基序(例如，參見 Hanks，S. K.，Hunter, Τ.，F(xiàn)ASEB J. 1995，9，576-596 ;Knighton 等人，Science 1991，253,407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J1994,13，2352-2361)。絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白激酶C- Θ (PKC- Θ )是在T細(xì)胞和骨骼肌中選擇性表達(dá)的新的鈣不依賴性PKC亞家族成員。幾方面證據(jù)顯示PKC-θ在T細(xì)胞活化中具有主要作用。在T細(xì)胞的抗原刺激時(shí)，PKC- θ、而非其他PKC同種型快速?gòu)募?xì)胞質(zhì)易位至T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞(APC)之間的細(xì)胞接觸部位，在那里它定位于稱作中心超分子活化簇(cSMAC)的區(qū)域中的 T 細(xì)胞受體(TCR) (Monks 等人，1997，Nature, 385 :83_86 ；Monks 等人，1998，Nature,395 :82_86)。已經(jīng)報(bào)道PKC- Θ選擇性活化轉(zhuǎn)錄因子AP-1和NF- κ B并且整合TCR和⑶28共刺激信號(hào)，導(dǎo)致I L-2啟動(dòng)子中的CD28響應(yīng)元件(CD28RE)活化(Baier-Bitterlich等人，1996，Mol. Cell.Biol. ,16 1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97 :3394_3399)。PKC-Θ在T細(xì)胞⑶3/⑶28共刺激中的特異性作用突出顯示在研究中，其中激酶-死亡PKC- Θ突變體或反義PKC- Θ的表達(dá)以劑量依賴性方式抑制⑶3/⑶28共-刺激的NF- κ B活化，但不會(huì)抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。使用其他PKC同種型不會(huì)觀察到這一結(jié)果(Lin 等人，2000，Mol. Cell. Biol.，20:2933-2940)。據(jù)報(bào)道 PKC- Θ 與 SMAC 重組由其 N-末端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)并且是T細(xì)胞活化所必需的，因?yàn)槌磉_(dá)的PKC- Θ催化片段不會(huì)易位并且不能活化NF- κ B,而PKC- Θ催化結(jié)構(gòu)域-Lck膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域嵌合體能夠重建信號(hào)傳導(dǎo)(Bi 等人，2001，Nat.1mmunol. ,2:556-563)。
PKC- Θ易位于SMAC顯示出由大量PLC-Y/DAG-獨(dú)立性機(jī)制介導(dǎo)，涉及Vav和 PI3-激酶(Villalba等人，2002，JCB 157 :253-263)，而PKC-Θ活化需要從幾種信號(hào)傳導(dǎo)成分中輸入，包括 Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-y、Vav 和 PI3-激酶(Liu 等人，2000，JBC, 275 :3606-3609 ；Herndon 等人，2001，J.1mmunol.，166 :5654-5664 ；Dienz 等人，2002， J.1mmunol.，169 :365-372 ;Bauer 等人，2001JBC.，276 :31627-31634)。這些人 T 細(xì)胞中的生化研究從已經(jīng)證實(shí)這種酶在T細(xì)胞功能中起關(guān)鍵作用的PKC- Θ敲除小鼠的研究平臺(tái)中得到。PKC- Θ -/-小鼠是健康和能育的、具有正常發(fā)育的免疫系統(tǒng)，但顯示顯著的成熟T細(xì)胞活化缺陷(Sun等人，200, Nature, 404:402-407)。對(duì)TCR和TCR/CD28共刺激的增殖響應(yīng)受到抑制(>90% )，因?yàn)榇嬖趯?duì)抗原的體內(nèi)響應(yīng)。與人體T細(xì)胞研究一致，轉(zhuǎn)錄因子AP-1 和NF- K B活化被消除，導(dǎo)致IL-2產(chǎn)生和IL-2R增量調(diào)節(jié)嚴(yán)重缺陷(Baier-Bitterlich等人，1996，MBC，16，1842 ;Lin 等人，2000，MCB，20，2933 ;Courdonniere，2000，97，3394)。更近來，在PKC- Θ -缺陷小鼠中的研究已經(jīng)顯示PKC- Θ在自身免疫疾病的小鼠模型研發(fā)中的作用，包括多發(fā)性硬化(MS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和腸易激病(IBD) (Salek-Ardakani 等人，2006 ；Tan等人,2006 ；Healy等人,2006 ；和Anderson等人,2006)。在這些模型中， PKC- θ -缺陷小鼠顯示與自體反應(yīng)的T細(xì)胞發(fā)育和效應(yīng)子功能顯著缺陷相關(guān)的疾病嚴(yán)重性顯著性降低。
除在T細(xì)胞活化中的作用外，據(jù)報(bào)道PKC- Θ介導(dǎo)佛波醇酯-引起的存活信號(hào)， 它防止T細(xì)胞發(fā)生Fas-和UV-誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(Villalba等人，2001，J.1mmunol. 166 5955-5963 ；Berttolotto 等人，2000，275 :37246-37250)。這種促存活作用是所關(guān)注的， 因?yàn)槿艘呀?jīng)對(duì)染色體10(10pl5) —即與突變相關(guān)的區(qū)域進(jìn)行了 PKC-Θ基因作圖，從而導(dǎo)致 T 細(xì)胞白血病和淋巴瘤(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ;Verma 等人，1987， J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 192-196)。
體內(nèi)PKC-Θ在對(duì)感染的免疫應(yīng)答中的作用依賴于所遇到的病原體的類型。 PKC- θ缺陷小鼠引起正常Thl和細(xì) 胞毒性T細(xì)胞-介導(dǎo)的對(duì)幾種病毒感染和原生動(dòng)物寄生蟲碩大利什曼原蟲(Leishmania major)的應(yīng)答并且有效清除這些感染(Marsland等人， 2004 ；Berg-Brown 等人，2004 ；Marsland 等人，2005 ；Giannoni 等人，2005)。然而，PKC- Θ 缺陷小鼠不能代償正常Th2T細(xì)胞對(duì)寄生蟲巴西鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)和一些過敏原的應(yīng)答(Marsland等人,2004 ；Salek-Ardakani等人,2004),并且不能清除單核細(xì)胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz 等人，2008)。 在一些情況中，顯然PKC- Θ在T細(xì)胞活化中的要求可能被繞過，并且這種情況可能涉及將來自先天性免疫系統(tǒng)或直接來自病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)形式的病原體細(xì)胞的其他信號(hào)提供給T細(xì)胞(Marsland等人，2007)。
更近來，在PKC-Θ-缺陷小鼠中的研究已經(jīng)顯示PKC-Θ在自身免疫疾病小鼠模型中的作用，包括多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。在所有檢驗(yàn)的情況中， PKC- Θ -缺陷小鼠顯示與新發(fā)現(xiàn)類型T細(xì)胞Thl7細(xì)胞發(fā)育顯著缺陷相關(guān)的疾病嚴(yán)重性顯著降低(Salek-Ardakani 等人，2006 ;Tan 等人，2006 ;Healy 等人，2006 ;Anderson 等人，2006 ； Nagahama等人，2008)。因此，PKC-Θ顯示出是自身免疫環(huán)境中病原體自體反應(yīng)的Thl7細(xì)胞發(fā)育中必需的。這些觀察結(jié)果支持如下觀念靶向PKC-Θ提供靶向自身免疫T細(xì)胞應(yīng)答的方式，從而保持許多T細(xì)胞應(yīng)答(例如對(duì)病毒感染)不變。
除在T細(xì)胞活化中的作用外，PKC- Θ介導(dǎo)佛波醇酯引起的存活信號(hào)，它防止T細(xì)胞的 Fa S-和 UV-誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(Villalba 等人，2001，J.1mmunol. 166 :5955-5963 ； Berttolotto等人，2000，275 =37246-37250)。這種促存活作用是所關(guān)注的，因?yàn)橐呀?jīng)對(duì)第 10條染色體(10pl5) —即與導(dǎo)致T細(xì)胞白血病和淋巴瘤突變相關(guān)的區(qū)域進(jìn)行了人PKC-Θ 基因作圖(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin.Oncol. ，113 :192-196)。
這些數(shù)據(jù)一起顯示PKC-Θ是炎癥疾病、免疫疾病、淋巴瘤和T細(xì)胞白血病的治療干預(yù)中的富有吸引力的靶標(biāo)。
因此，對(duì)研發(fā)用作蛋白激酶抑制劑的化合物存在需求。特別地，期望研發(fā)用作 PKC-Θ抑制劑的化合物，特別是考慮到對(duì)得到的目前用于大部分涉及其活化的疾病不足的治療而言。
發(fā)明概述
本發(fā)明一般地提供用作激酶抑制劑的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物表示為結(jié)構(gòu)式1:
權(quán)利要求
1.如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中U1是Z，且U3是Jb。
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中U1和U2是Z，且U3是Jb。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中 Y2是任選和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Jd取代的C1-C3烷基； Q2不存在或是任選和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Je取代的C3-C6烷基；且Jd各自獨(dú)立地是-OR或F。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中 U1和U2結(jié)合在一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中U3是Jb。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中Jb是-OH或-NH2。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中Jb是-0H。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中Jel和Je2各自獨(dú)立地是-CF3、-CN、-F或-Cl。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中Jca和Je2各自獨(dú)立地是-F或-Cl。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中Jca和Je2各自是-F。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中Jca是F和Je2是Cl;或乜是(1，且1。2是F0
13.選自表I的結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.組合物，包含權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或賦形劑。
15.治療或預(yù)防受試者蛋白激酶介導(dǎo)的病癥的方法，包括對(duì)該受試者給予有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或組合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中蛋白激酶介導(dǎo)的病癥是PKC介導(dǎo)的病癥。
17.權(quán)利要求16的方法，其中PKC-介導(dǎo)的病癥是PKCΘ介導(dǎo)的病癥。
18.權(quán)利要求17的方法，其中PKCΘ介導(dǎo)的病癥是自身免疫病、炎性疾病或增殖性或過度增殖性疾病。
19.權(quán)利要求17的方法，其中PKCΘ介導(dǎo)的病癥選自哮喘、銀屑病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)發(fā)炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、炎性腸病、移植排斥、T-細(xì)胞白血病、淋巴瘤和狼瘡。
20.權(quán)利要求18的方法，其中PKCΘ介導(dǎo)的病癥是自身免疫病。
21.權(quán)利要求20的方法，其中自身免疫病選自多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸易激病。
22.權(quán)利要求20的方法，其中自身免疫病是多發(fā)性硬化。
23.權(quán)利要求20的方法，其中自身免疫病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
24.權(quán)利要求20的方法，其中自身免疫病是腸易激病。
25.權(quán)利要求19的方法，其中PKCΘ介導(dǎo)的病癥選自T-細(xì)胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用所述組合物治療各種疾病、病癥或障礙的方法。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK103003273SQ201180007322
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月27日
發(fā)明者J-M·吉米內(nèi)斯, J·M·C·格萊克, L·塞迪默, D·弗雷斯, G·布蘭克雷, D·伯雅爾, H·特溫, S·揚(yáng), A·W·米勒, C·J·戴維斯, P·克里爾 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司