專利名稱：重組人腦鈉肽的凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及重組人腦鈉肽的凍干制劑及其制備方法，屬于藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
重組人腦鈉肽(rhBNP)是由美國研制成功，并已在臨床上用于治療充血性心カ衰竭的新一代藥物，其治療心衰的機(jī)制為它在一定程度上能拮抗腎上腺素、腎素-血管緊張素-醛固酮素和內(nèi)皮素系統(tǒng)的活性，松弛血管平滑肌而擴(kuò)張外周動(dòng)靜脈血管，増加鈉的排泄而利鈉、利尿，減輕心臟的前后負(fù)荷，有益于心衰病情的緩解。國內(nèi)臨床應(yīng)用的凍干重組人腦利鈉肽，商品名新活素，每支0. 5mg。對于急性心衰患者的治療，具體用法新活素0. 5mg溶于IOOml液體，給予負(fù)荷劑量1. 5 μ g/kg，靜脈推注，推注時(shí)間不得少于90秒，余液靜脈滴注0. 01 μ g(kg .minr1,持續(xù)滴注，持續(xù)用藥48 72小吋。例如，對于體重為60kg的患者，將IOOml液體中抽取18 20ml靜注，余液7 8ml/h持續(xù)靜滴。對于慢性心衰的治療，具體用法為給予(0. 0075 0. 01) μ g(kg -min)"1 靜脈滴注，每周1 2次門診靜脈治療，療程為12周。然而，由于rhBNP為多肽類藥物，它在體內(nèi)外環(huán)境下可能經(jīng)受多種復(fù)雜的化學(xué)降解和物理變化而失活，因此，研究提高該藥物制劑的穩(wěn)定性的方法就顯得尤為必要，目前還沒有關(guān)于改善新活素凍干制劑穩(wěn)定性的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了ー種穩(wěn)定性好的重組人腦鈉肽凍干制劑。本明還提供了該凍干制劑的制備方法。本發(fā)明提供了一種重組人腦鈉肽凍干制劑，它是由如下重量配比的原料藥及輔料制備而成重組人腦鈉肽0. 5份、緩沖液體系0. 2-20份、賦形劑1_20份、NaCl 1-20份。其中，所述的緩沖液體系為磷酸鹽、檸檬酸和醋酸鹽；優(yōu)選為磷酸鹽或檸檬酸。其中，所述的緩沖液體系為磷酸鹽。其中，所述的賦形劑為人血清白蛋白、甘露醇、甘氨酸、羥乙基淀粉；優(yōu)選為人血清白蛋白或甘露醇。其中，所述的賦形劑為人血清白蛋白。本發(fā)明重組人腦鈉肽凍干制劑是由如下重量配比的原料藥及輔料制備而成重組人腦鈉肽0. 5份，人血清白蛋白1-20份，Na2HPO4 0. 1-10份，NaH2PO4 0. 1-10 份，NaClト20份。進(jìn)ー步優(yōu)選地，它是由如下重量配比的原料藥及輔料制備而成重組人腦鈉肽0. 5份，人血清白蛋白10份，Na2HPO4 1. 73份，NaH2PO4O. 93份，NaCl 9份。本發(fā)明還提供了該重組人腦鈉肽凍干制劑的制備方法，它包括如下步驟
(1)取處方量的重組人腦鈉肽、緩沖液體系、賦形劑、NaCl，用注射用水溶解，溶液備用；或(2)取處方量的緩沖液體系、賦形劑、NaCl，溶解于含有處方量的重組人腦鈉肽的溶液中，所得溶液備用；(3)將步驟⑴或⑵所得的溶液除雜精制后，將精制液分裝，冷凍干燥，即得成品。本發(fā)明通過對輔料的優(yōu)選，使得重組人腦鈉肽具有良好的穩(wěn)定性，保證了藥物的有效性和安全性。以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進(jìn)ー步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)理解為是對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，凡基于上述技術(shù)思想，利用本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段所做的修改、替換、變更均屬于本發(fā)明的范圍。


圖1舉例示意圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1重組人腦鈉肽裝瓶劑量的選擇國外rhBNP有關(guān)的臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)報(bào)道國外臨床目前推薦劑量為靜脈滴注為 0. 015ug/kg. min和0. 03ug/kg. min，連續(xù)滴注6小時(shí)，按歐美平均人體重為80kg，因此每劑量規(guī)格應(yīng)為432ug和86^g。我們通過對動(dòng)物的藥理藥效試驗(yàn)，結(jié)合國外已發(fā)表的文獻(xiàn)，初步確定以0. 015μ g/kg. min作為給藥劑量；按中國人平均體重以60kg計(jì)，連續(xù)靜滴6小吋， 則每劑量應(yīng)為3 μ g，故將裝瓶量加大到500 μ g/劑量。實(shí)施例2重組人腦鈉肽0. 5mgNa2HPO4 1. 73mgNaH2PO4 0. 93mg人血清白蛋白IOmgNaC19mg制法溶解后，加入適量活性炭、混勻，適當(dāng)靜置后，經(jīng)粗濾、精濾，得精制液，按 Iml/支分裝后，冷凍干燥，軋蓋，即得成品，每支成品中含重組人腦鈉肽500RU(0. 5mg)。實(shí)施例3重組人腦鈉肽0. 5mgNa2HPO4 1. 73mgNaH2PO4 0. 93mg甘露醇8mgNaCl 9mg制法同實(shí)施例2實(shí)施例4重組人腦鈉肽0. 5mgNa2HPO4 1. 73mgNaH2PO4 0. 93mg甘氨酸6mg
NaCl 9mg制法同實(shí)施例2實(shí)施例5重組人腦鈉肽0. 5mgNa2HPO4 1. 73mgNaH2PO4 0. 93mg羥乙基淀粉6mgNaCl 9mg制法同實(shí)施例2實(shí)施例6重組人腦鈉肽0. 5mg檸檬酸鈉5.9mg檸檬酸0. Ilmg人血清白蛋白IOmgNaCl 9mg制法同實(shí)施例2實(shí)施例7重組人腦鈉肽0. 5mg檸檬酸鈉5.9mg檸檬酸0. Ilmg甘露醇8mgNaCl 9mg制法同實(shí)施例2實(shí)施例8重組人腦鈉肽0. 5mg檸檬酸鈉5.9mg檸檬酸0. Ilmg甘氨酸6mgNaCl 9mg制法同實(shí)施例2實(shí)施例9重組人腦鈉肽0. 5mg檸檬酸鈉5.9mg檸檬酸0. Ilmg羥乙基淀粉6mgNaCl 9mg制法同實(shí)施例2實(shí)施例10重組人腦鈉肽0. 5mg醋酸鈉1.64mg醋酸0. 002mg人血清白蛋白IOmgNaCl 9mg制法同實(shí)施例2實(shí)施例11重組人腦鈉肽0. 5mg
醋酸鈉1.6%ig醋酸0. 002mg甘露醇8mgNaCl 9mg制法同實(shí)施例2實(shí)施例12重組人腦鈉肽0. 5mg醋酸鈉1.6%ig醋酸0. 002mg甘氨酸6mgNaCl 9mg制法同實(shí)施例2實(shí)施例13重組人腦鈉肽0. 5mg醋酸鈉1.6%ig醋酸0. 002mg羥乙基淀粉6mgNaCl 9mg制法同實(shí)施例2以下為處方篩選試驗(yàn)及制劑的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)和活性試驗(yàn)。試驗(yàn)例1重組人腦鈉肽凍干制劑處方優(yōu)選試驗(yàn)一 .試驗(yàn)方法制劑處方優(yōu)選試驗(yàn)主要通過檢測不同制劑配方條件下rhBNP的穩(wěn)定性來確定，具體為用RP-HPLC法對成品中的rhBNP的含量進(jìn)行測定。層析柱Source5RPC 4. 6/150 預(yù)裝柱(Pharmacia Biotech)儀器AKTAexplorerlOORP-HPLC條件為流動(dòng)相A為含0. 1 % TFA,5 % Acetonitrile的水；流動(dòng)相B為含 0. 1% TFA、10%水的 Acetonitrile ；梯度為0%- 20% B、2CV，20%— 30% B,3CV,30% -80% B、1CV，上樣量為500 μ 1，流速為0. 5ml/min，檢測波長215nm。ニ.制劑配方輔料表1 制劑配方輔料
權(quán)利要求
1.ー種重組人腦鈉肽凍干制劑，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥及輔料制備而成重組人腦鈉肽0. 5份、緩沖液體系0. 2-20份、賦形劑1-20份、NaCl 1-20份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的重組人腦鈉肽凍干制劑，其特征在于所述的緩沖液體系為磷酸鹽、檸檬酸和醋酸鹽；優(yōu)選為磷酸鹽或檸檬酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的重組人腦鈉肽凍干制劑，其特征在于所述的緩沖液體系為磷酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的重組人腦鈉肽凍干制劑，其特征在于所述的賦形劑為人血清白蛋白、甘露醇、甘氨酸、羥乙基淀粉；優(yōu)選為人血清白蛋白或甘露醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的重組人腦鈉肽凍干制劑，其特征在于所述的賦形劑為人血清白蛋白。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的重組人腦鈉肽凍干制劑，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥及輔料制備而成重組人腦鈉肽0. 5份，人血清白蛋白1-20份，Na2HPO4 0. 1-10份，NaH2PO4 0. 1-10份， NaCl 1-20 份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的重組人腦鈉肽凍干制劑，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥及輔料制備而成重組人腦鈉肽0. 5份，人血清白蛋白10份，Na2HPO4 1. 73份，NaH2PO4O. 93份，NaCl 9份。
8.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的重組人腦鈉肽凍干制劑的制備方法，其特征在于它包括如下步驟(1)取處方量的重組人腦鈉肽、緩沖液體系、賦形劑、NaCl，用注射用水溶解，溶液備用；或(2)取處方量的緩沖液體系、賦形劑、NaCl，溶解于含有處方量的重組人腦鈉肽的溶液中，所得溶液備用；(3)將步驟(1)或( 所得的溶液除雜精制后，將精制液分裝，冷凍干燥，即得成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種重組人腦鈉肽凍干制劑，它是由如下重量配比的原料藥及輔料制備而成重組人腦鈉肽0.5份，緩沖液體系0.2-20份、賦形劑1-20份、NaCl 1-20份。本發(fā)明還公開了重組人腦鈉肽凍干制劑的制備方法。本發(fā)明通過對輔料的優(yōu)選，使得重組人腦鈉肽具有良好的穩(wěn)定性，保證了藥物的有效性和安全性。
文檔編號(hào)A61K47/26GK102552177SQ20111045343
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月30日
發(fā)明者任東升, 周裕程, 彭紅衛(wèi), 楊偉, 王建洲, 董兆勇, 蔣娟, 趙斌, 韓佳, 顏永紅 申請人:成都諾迪康生物制藥有限公司