專利名稱：細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑及相關(guān)用法的制作方法
細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑及相關(guān)用法本申請是國際申請日為2004年9月10日的國際申請PCT/IB2004/051742進(jìn)入中國、申請?zhí)枮?004800260 . X的題為“細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑及相關(guān)用法”的發(fā)明專利申請的分
案申請。技術(shù)領(lǐng)域和
背景技術(shù)：
本申請要求2003年9月12日提交的美國臨時申請60/502，755的優(yōu)先權(quán)，所述申
請被并入本文作為參考。本發(fā)明涉及體內(nèi)的炎癥，更具體地，涉及調(diào)節(jié)炎癥以治療與其相關(guān)的狀況和疾病。已知炎癥與影響身體的多種狀況和疾病有關(guān)。例如，已知關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥使關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病以及骨和關(guān)節(jié)破壞性疾病的癥狀和由關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病以及骨和關(guān)節(jié)破壞性疾病引起的結(jié)構(gòu)畸形惡化，關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病為例如粘液囊炎、腱炎、肌炎和骨關(guān)節(jié)炎，骨和關(guān)節(jié)破壞性疾病為例如骨質(zhì)疏松癥。還已知炎癥有助于多種心血管疾病和代謝疾病的進(jìn)程，所述疾病為例如動脈粥樣硬化、血栓形成和與肥胖有關(guān)的胰島素抵抗力。動脈粥樣硬化可增加中風(fēng)和心肌梗死的可能性，而胰島素抵抗力可導(dǎo)致糖尿病。還認(rèn)為炎癥有助于神經(jīng)系統(tǒng)病癥如阿爾茨海默氏病的進(jìn)展。實際上，現(xiàn)在有許多研究發(fā)現(xiàn)炎癥與多種慢性退行性疾病有關(guān)。這些研究已經(jīng)識別了某些產(chǎn)生促炎化學(xué)物質(zhì)(細(xì)胞因子)的細(xì)胞-巨噬細(xì)胞，所述促炎化學(xué)物質(zhì)(細(xì)胞因子)誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥應(yīng)答的信號級聯(lián)。這些細(xì)胞因子在應(yīng)答外源傳染物、創(chuàng)傷性或慢性損傷和異?；瘜W(xué)或物理應(yīng)激的炎癥應(yīng)答中起作用。因此，已經(jīng)開發(fā)了用于調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的釋放或炎癥細(xì)胞因子(特別是得自巨噬細(xì)胞的白介素-I(IL-I)細(xì)胞因子)信號傳輸?shù)闹委?。例如，授?quán)給Vignery的美國專利 5，635，478公開了使用降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)調(diào)節(jié)IL-釋放并從而治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。雖然高特異性CGRP在調(diào)節(jié)IL-I中有效，但是其應(yīng)用受到價格過高的限制，并且目前尚未確定這種化合物長期使用是否有毒性。

發(fā)明內(nèi)容
上述問題在本發(fā)明中得以解決，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)白介素細(xì)胞因子和/或調(diào)節(jié)由白介素細(xì)胞因子引起的生理反應(yīng)的組合物。這種調(diào)節(jié)在控制免疫應(yīng)答和/或炎性狀況中是有效的。一方面，該組合物可包括薔薇果(rosehips)，以及黑莓(bladcberry)、越桔 (blueberry)和接骨木(elderberry)中的至少一種。另一方面，該組合物可包括薔薇果和磷蝦油。又一方面，該組合物可包括薔薇果、黑莓、越桔、接骨木和磷蝦油。再一方面，該組合物可包括薔薇果、白藜蘆醇和非洲豆蔻(Aframomum melegueta)。再一方面，該組合物可包括薔薇果、白藜蘆醇和變胞藻黃素。第四方面，該組合物可包括選自以下的至少一種成分薔薇果、越桔、黑莓、接骨木、酸果蔓、迷迭香、丁香、小白菊、蕁麻根、朝鮮薊、靈芝(reishi mushroom)、橄欖提取物、綠茶提取物(沒食子酸表掊兒茶素)、葡萄籽提取物、白藜蘆醇、非洲豆蔻、齒葉乳香(boswellia serrata)提取物、boswellia forte、依普黃酮、生育三烯酚、月見草油、 INM-176、琉璃苣油、磷蝦油、葉黃素中的至少一種(如變胞藻黃素)、生咖啡提取物(綠原酸)和阿魏酸。在更具體的方面，該組合物可包括薔薇果、蕁麻根、橄欖提取物和朝鮮薊。在另一個具體的方面，該組合物可包括薔薇果、白藜蘆醇和變胞藻黃素。第五方面，本發(fā)明可提供控制受試者的免疫應(yīng)答和/或炎性狀況的方法，該方法包括對受試者給藥有效量的本發(fā)明的組合物以控制免疫應(yīng)答和/或炎性狀況。在具體的方面，該組合物可抑制免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞或促炎細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和/或白細(xì)胞的功能。在更具體的方面，該組合物可通過例如阻止產(chǎn)生白介素細(xì)胞因子的基因的基因轉(zhuǎn)錄而抑制所述基因的表達(dá)。在更具體的方面，該組合物可抑制白介素細(xì)胞因子炎癥應(yīng)答機制。在這些方面中， 該組合物可減少和/或消除骨質(zhì)、關(guān)節(jié)、肌肉、組織、動脈、靜脈、毛細(xì)管和其它組織、系統(tǒng)和 /或細(xì)胞中的促免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答(pro-immunomodulatory)和/或促炎應(yīng)答。第六方面，本發(fā)明可提供通過對受試者給藥有效量的所述組合物調(diào)節(jié)和/或控制免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的功能的方法。另一方面，本發(fā)明可提供通過對受試者給藥細(xì)胞因子抑制量的所述組合物調(diào)節(jié)細(xì)胞因子從受試者的細(xì)胞釋放(也稱為分泌)的方法。另一方面，本發(fā)明可提供通過對受試者給藥有效量的本發(fā)明的組合物抑制細(xì)胞對白介素細(xì)胞因子的應(yīng)答的方法。在具體的方面，這種給藥可調(diào)節(jié)炎癥生物標(biāo)志物 (biomarker)如C反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生，所述C反應(yīng)蛋白為一指示機體內(nèi)過度炎癥的肝臟產(chǎn)生的生物標(biāo)志物。第九方面，本發(fā)明可提供通過給藥治療有效量的所述組合物治療由炎癥所致的疾病或異常狀況的方法。在具體的方面，疾病或異常狀況包括以下的至少一種心血管疾病或狀況、血栓形成、與胰島素抵抗力和肥胖有關(guān)的新陳代謝狀況、創(chuàng)傷性損傷、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和阿爾茨海默氏病。在更具體的方面，該方法可包括對患有炎性狀況的受試者給藥組合物，以減輕或緩解創(chuàng)傷性損傷、手術(shù)或可能引起炎癥的其它事件之后的疼痛、觸痛、感染和/或不適。本發(fā)明提供用于治療多種基于免疫調(diào)節(jié)和基于炎癥的狀況、癥狀和疾病的組合物和相關(guān)方法。因為使用的成分容易得到且相對廉價，本發(fā)明提供了簡單且有成本效益的治療多種由炎癥所致的疾病和狀況的方法。此外，因為各成分是相對穩(wěn)定的，許多成分可以與其它材料混合并作為多功能增補劑或食品提供。通過參考附圖和發(fā)明詳述可更容易了解和理解本發(fā)明的這些及其它目的、優(yōu)點和特點。


圖1為實施例3中的有動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的受試者在用本發(fā)明的組合物治療之前的血管剖視圖；圖2為說明實施例3中的動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展中白介素細(xì)胞因子的作用的受試者的血管與肝臟的第二剖視圖；和圖3為說明實施例3中的組合物對動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展中白介素細(xì)胞因子的作用的受試者的血管與肝臟的第三剖視圖。
具體實施例方式I.組合物本發(fā)明的組合物可包括選自以下的一種或多種成分薔薇果、越桔、黑莓、接骨木、 酸果蔓、迷迭香、丁香、小白菊、蕁麻根、朝鮮薊、靈芝、橄欖提取物、綠茶提取物(沒食子酸表掊兒茶素)、葡萄籽提取物、白藜蘆醇、非洲豆蔻、齒葉乳香提取物、boswellia forte、依普黃酮、生育三烯酚、月見草油、INM-176、琉璃苣油、磷蝦油、葉黃素中的至少一種(如變胞藻黃素)、生咖啡提取物(綠原酸)和阿魏酸。具體地，本發(fā)明的組合物可包括薔薇果，以及黑莓、越桔、接骨木和磷蝦油中的至少一種。一組合物也可包括薔薇果、白藜蘆醇和非洲豆蔻。另一個組合物可包括薔薇果、白藜蘆醇和變胞藻黃素。組合物可以本文中所述的任何劑量給藥，用于抑制細(xì)胞因子的表達(dá)、產(chǎn)生、接收、分泌和/或釋放，以及抑制細(xì)胞因子應(yīng)答，從而減少或消除免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答和/或炎癥應(yīng)答。可有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞因子如調(diào)節(jié)示例性細(xì)胞因子如IL-I和/或IL-6的產(chǎn)生、接收、 分泌和/或釋放的成分的可接受劑量在以下表I中示出。表I中的各個劑量為預(yù)測的有效日劑量，以毫克表示。此外，表I中的所有劑量都處在從所述下限值附近到所述上限值附近的范圍內(nèi)。例如，蕁麻劑量A表述為“250-2500”，其表示每天約250毫克到約2500毫克的
蕁麻劑量。表I 用于調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的各成分的可接受劑量
權(quán)利要求
1.組合物在制備用于治療炎癥的藥物中的用途，其中所述組合物包含干薔薇果(Rosa canina)或薔薇果提取物、油或粉末，其量提供約1200mg的日劑量；和干越桔(Vaccinium cyanococcus)或越桔提取物或粉末，其量提供約330mg的日劑量。
2.組合物在制備用于治療疼痛和僵硬的藥物中的用途，其中所述組合物包含干薔薇果(Rosa canina)或薔薇果提取物、油或粉末，其量提供約1200mg的日劑量；和干越桔(Vaccinium cyanococcus)或越桔提取物或粉末，其量提供約330mg的日劑量。
3.組合物在制備用于減少C反應(yīng)蛋白合成的藥物中的用途，其中所述組合物包含干薔薇果(Rosa canina)或薔薇果提取物、油或粉末，其量提供約1200mg的日劑量；和干越桔(Vaccinium cyanococcus)或越桔提取物或粉末，其量提供約330mg的日劑量。
4.組合物在制備用于抑制IL-I合成的藥物中的用途，其中所述組合物包含干薔薇果(Rosa canina)或薔薇果提取物、油或粉末，其量提供約1200mg的日劑量；和干越桔(Vaccinium cyanococcus)或越桔提取物或粉末，其量提供約330mg的日劑量。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含黑莓，其量提供約 165mg的日劑量。
6.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含接骨木，其量提供約200mg的日劑量。
7.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含白藜蘆醇，其量提供約200mg-500mg的日劑量。
8.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含白藜蘆醇和變胞藻黃素。
9.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含白藜蘆醇和變胞藻黃素，所述白藜蘆醇的量提供約200mg-500mg的日劑量。
10.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含白藜蘆醇和非洲S·蓮ο
11.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含白藜蘆醇和非洲豆蔻，所述白藜蘆醇的量提供約200mg-500mg的日劑量，且所述非洲豆蔻的量提供約 500mg-1500mg 的日劑量。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)細(xì)胞因子從而調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答或免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答的組合物。該組合物可包括選自以下的至少一種薔薇果、越桔、黑莓、接骨木、酸果蔓、迷迭香、丁香、小白菊、蕁麻根、朝鮮薊、靈芝、橄欖提取物、綠茶提取物、葡萄籽提取物、白藜蘆醇、非洲豆蔻、齒葉乳香提取物、boswellia forte、依普黃酮、生育三烯酚、月見草油、INM-176、琉璃苣油、磷蝦油、葉黃素中的至少一種(如變胞藻黃素)、生咖啡提取物和阿魏酸。具體地，本發(fā)明的組合物可包括薔薇果，和黑莓、越桔、接骨木中的至少一種，和任選的磷蝦油；或包括薔薇果，白藜蘆醇，和非洲豆蔻和變胞藻黃素中的至少一種?；诮M合物的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)和細(xì)胞因子應(yīng)答抑制，該組合物可用于調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)和/或炎癥應(yīng)答，并因此用于治療與炎癥應(yīng)答有關(guān)的疾病和/或異常狀況，如心血管狀況、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和阿爾茨海默氏病。
文檔編號A61K36/324GK102309573SQ20111027256
公開日2012年1月11日 申請日期2004年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月12日
發(fā)明者A·W·卡羅福特, D·J·普薩特里, H·羅哈-舒密特, K·W·格倫貝克, M·A·默里, R·K·倫道夫 申請人:捷通國際有限公司