專利名稱：一種中藥組合物在制備治療心肌梗死后心室重構的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，涉及一種中藥組合物在制備治療心肌梗死后心室重構的藥物中的應用。
背景技術：
心肌梗死后左心室重構是指急性心肌梗死(AMI)后整個左心室梗死區(qū)心肌變薄、擴張和非梗死區(qū)心肌的肥厚、拉長，左心室進行性擴大、變形伴收縮功能進行性降低白向峰，段玉印，張桂敏。左心室重建與心肌梗死后左心室重構的研究進展。中國心血管病研究，2008年12月第6卷第12期937-939。心室重構是心臟對心肌損害所引起的一系列慢性進行性病理生理變化，當心肌發(fā) 生缺血壞死時，由于心輸出量的減少，相繼激活了交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，再加上炎性細胞的浸潤及炎性介質(zhì)的釋放，心臟容量負荷的增加，最終可導致心室重構的發(fā)生王凌燕，陳緒江，鄒本勤。心梗后心室重構及他汀類藥物的干預。中國實用醫(yī)藥，2007年7月第2卷第21期94-95。近年來大量研究表明，心肌梗死后左心室重構可分為3個階段第一階段為早期重構，表現(xiàn)為梗死區(qū)擴張，主要由血液動力學介導;第二階段是亞急性期重構，是早期重構的繼續(xù)，由血液動力學和神經(jīng)內(nèi)分泌共同介導(包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、炎性因子、基質(zhì)金屬蛋白酶作用)，第三階段為晚期重構，也是亞急性期重構的繼續(xù)，此期主要是非梗死區(qū)心肌的持續(xù)重構，產(chǎn)生左室進行性擴大，伴收縮功能進行性降低，最終導致心力衰竭，此期也是由血液動力學和神經(jīng)內(nèi)分泌因素共同介導的。目前，治療心肌梗死后心室重構的藥物有1)β -受體阻滯劑；2)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) ；3)他汀類藥物其改善心室重構的作用機制可能為①改善血管內(nèi)皮功能，阻止結(jié)構改變，②降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的濃度和活性，減少血管緊張素II的生成，③調(diào)節(jié)血管緊張素II受體的表達，④抗氧化作用，⑤改善胰島素抵抗；4)醛固酮拮抗劑；5)內(nèi)皮素受體拮抗劑；6)中藥參麥注射液，葛根注射液，復方丹參滴丸，黃芪、丹參等。本發(fā)明藥物治療心肌梗死后心室重構，以人參、黃芪等益氣治其本，采用丹參、紅花等活血通絡治其標，體現(xiàn)了中醫(yī)的標本兼治、通補兼施的治療原則，臨床實驗證實，本發(fā)明藥物治療心肌梗死后心室重構具有較好的療效。本發(fā)明是在中國專利ZL 02146573. 8的基礎上進行的改進發(fā)明，在此全文引用該專利文件記載的內(nèi)容。中國專利ZL 02146573. 8未記載該中藥組合物在制備治療心肌梗死后心室重構的藥物中的應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種中藥組合物在制備治療心肌梗死后心室重構的藥物中的應用。
本發(fā)明藥物是運用絡病理論研制而成的中成藥，由黃芪、人參、丹參等11味中藥組成，以益氣溫陽藥為治絡強心之本，輔以活血通絡藥，使氣旺血行絡通，阻斷血瘀絡阻，可以有效治療心肌梗死后心室重構。本發(fā)明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來自《中藥大辭典》(1977年7月，第一版，上?？茖W技術出版社)和《中國藥典》(2010年版，中國醫(yī)藥科技出版社)。本發(fā)明中藥組合物由如下重量份的原料藥制成
黃芪150-450份、附子40-120份、人參或黨參75-225份、丹參75-225份、葶藶子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、澤瀉75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、紅花30-90份、陳皮25-75份；
優(yōu)選地，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪450份、附子112. 5份、人參或黨參225份、丹參225份、葶藶子150份、香加皮或南五加皮180份、澤瀉225份、玉竹75份、桂枝90份、紅花90份、陳皮75份；
或·
黃芪250份、附子112. 5份、人參或黨參200份、丹參120份、葶藶子135份、香加皮或南五加皮150份、澤瀉200份、玉竹60份、桂枝75份、紅花75份、陳皮60份。本發(fā)明還提供了所述中藥組合物的活性成分由下列步驟制成
(1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮用70%乙醇提取，濾過，濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30的清膏；
(2)提取桂枝、陳皮的揮發(fā)油；提油后的水溶液濾過，收集水溶液濾液，再加水煎煮殘渣I小時，濾過，合并水溶液，得提油后水提液；
(3)附子、丹參、玉竹、紅花加水煎煮2次，合并提取液，濾過；與步驟(2)所得水提液合并，濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30清膏，放冷，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，靜置，濾過，濾液濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30的清膏；
(4)將步驟(I)所得清膏與將步驟(3)所得清膏混合，烘干，粉碎，加入步驟(2)所得揮發(fā)油，即得。本發(fā)明中藥組合物還可以按常規(guī)的制劑工藝，例如，范碧亭《中藥藥劑學》(上?？茖W出版社1997年12月第I版)記載的制備工藝，制成藥劑學可接受的任意常規(guī)劑型，例如膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑等。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，如范碧亭《中藥藥劑學》(上?？茖W出版社1997年12月第I版)中各劑型記載的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。本發(fā)明還提供了該中藥組合物膠囊劑的制備方法
(1)按比例稱取黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮，加入8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30的清膏 ，備用；
(2)按比例稱取桂枝、陳皮，提取揮發(fā)油；提油后的水溶液濾過，備用，殘渣再加8倍量水煎煮I小時，濾過，合并水溶液，得提油后水提液，備用；
(3)按比例稱取附子、丹參、玉竹、紅花，加水9倍量，煎煮2次，每次2小時，合并提取液，濾過，與步驟(2)所得水提液合并，濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30的清膏，放冷，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，4°C以下靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30的清膏，備用；
(4)將步驟(I)所得清膏與將步驟(3)所得清膏混合，65-70°C烘干，粉碎成100目粉，加70%乙醇適量制粒，加入步驟(2)所得揮發(fā)油，混勻，裝膠囊，即得。本發(fā)明中藥組合物的用量，按活性組分原料藥總重量計，為4-20克/日，可每日服用一次，優(yōu)選為分2-4次服用，還優(yōu)選為6-12克/日，分2-4次服用；更優(yōu)選為7. 59克/日，分3次服用。實驗例
為闡明本發(fā)明中藥組合物治療心肌梗死后心室重構的療效，用按實施例I方法所制得的藥物(以下稱本發(fā)明藥物)進行了下列試驗。材料與方法
I.I造模大鼠，雌雄各半，180_200g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司。大鼠用3%的戊巴比妥鈉麻醉，連接呼吸機，沿左鎖骨中線縱行切開皮膚約2cm，在第3、4肋間鈍性分離肌層，打開胸腔，剪開心包，輕壓右側(cè)胸腔，暴露心臟，在肺動脈圓錐左緣、左心耳下緣Imm處經(jīng)淺層心肌以O號線結(jié)扎左冠脈前降支(假手術組不結(jié)扎)，把心臟放回胸腔，迅速
縫合胸腔。I. 2分組與給藥造模一周后存活的大鼠隨機分為模型對照組、發(fā)明藥物組、陽性對照組，每組10只，另設假手術組，假手術組不結(jié)扎。本發(fā)明藥物由石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司提供，按本發(fā)明藥物臨床用量的10倍，即O. 6g/kg/d溶于O. 5%CMC-Na,于分組后灌胃給藥連續(xù)4周。陽性對照組給予苯那普利，商品名洛汀新，又名鹽酸貝那普利，由北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，給藥劑量為3. 33mg/kg，為臨床劑量的10倍。模型對照組和假手術組大鼠在相同時間點給予等量O. 5%CMC-Na。I. 3指標檢測
I.3. I心功能指標給藥結(jié)束后，大鼠3%的戍巴比妥納麻醉，經(jīng)右頸總動脈彳丁左心室插管，接四道生理記錄儀，將插管沿頸總動脈逆行插入左心室。平穩(wěn)5 min后記錄左心室壓峰值(LVSP)、左室舒張末期壓(LVEDP)、左室內(nèi)壓最大上升速率(LV+dpdtmax)，左室內(nèi)壓最大下降速率(LV-dpdtmax)。I. 3. 2血漿Ang II檢測取血，離心，放免法按試劑盒說明書操作。I. 3. 3血清GSH-Px、TNF- α的含量測定取血清，按說明書進行。1.3.4基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)測定取血清，按說明書操作。
I. 3. 5病理形態(tài)學檢測心肌組織，置于福爾馬林中固定，石蠟包埋，進行HE染色，光鏡下觀察心肌形態(tài)學變化。I. 4統(tǒng)計方法
所有數(shù)據(jù)用均數(shù)土標準差(i
土 s )表示。采用SPSS統(tǒng)計軟件包，進行T檢驗。2 結(jié)果
2.I 心功能指標的變化與假手術組比較，模型組LVEDP和一 dp/dtmin明顯上升，LVSP、+dp/dtmax明顯下降(Ρ〈0· 01);與模型組比較，陽性對照組LVEDP和一 dp/dtmin明顯下降，LVSP、+dp/dtmax 明顯上升(Ρ〈0· 05，Ρ〈0· 01 )，發(fā)明藥物組 LVEDP 和一 dp/dtmin 明顯下降，LVSP, +dp/dtmax明顯上升(P〈0. 05，P〈0. 01)，發(fā)明藥組與陽性藥組比較無明顯差異(Ρ>0· 05)，結(jié)果見表I。表I各實驗組心功能指標的比較
權利要求
1.一種中藥組合物在制備治療心肌梗死后心室重構的藥物中的應用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 黃芪150-450份、附子40-120份、人參或黨參75-225份、丹參75-225份、葶藶子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、澤瀉75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、紅花30-90份、陳皮25-75份。
2.如權利要求I所述的應用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 黃芪450份、附子112. 5份、人參或黨參225份、丹參225份、葶藶子150份、香加皮或南五加皮180份、澤瀉225份、玉竹75份、桂枝90份、紅花90份、陳皮75份。
3.如權利要求I所述的應用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 黃芪150份、附子40份、人參或黨參225份、丹參225份、葶藶子50份、香加皮或南五加皮180份、澤瀉75份、玉竹75份、桂枝30份、紅花90份、陳皮25份。
4.如權利要求I所述的應用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 黃芪250份、附子112. 5份、人參或黨參200份、丹參120份、葶藶子135份、香加皮或南五加皮150份、澤瀉200份、玉竹60份、桂枝75份、紅花75份、陳皮60份。
5.如權利要求1-4任一所述的應用，其中所述中藥組合物的活性成分由如下步驟制成 (1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮用70%乙醇提取，濾過，濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30的清膏； (2)提取桂枝、陳皮的揮發(fā)油；提油后的水溶液濾過，收集水溶液濾液，再加水煎煮殘渣I小時，濾過，合并水溶液，得提油后水提液； (3)附子、丹參、玉竹、紅花加水煎煮2次，合并提取液，濾過；與步驟(2)所得水提液合并，濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30清膏，放冷，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，靜置，濾過，濾液濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30的清膏； (4)將步驟(I)所得清膏與將步驟(3)所得清膏混合，烘干，粉碎，加入步驟(2)所得揮發(fā)油，即得。
6.如權利要求5中所述的應用，其特征在于所述的活性成分的藥物制劑為膠囊劑、片齊U、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
7.如權利要求1-4中任一項所述的應用，其特征在于所述中藥組合物的藥物制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
8.如權利要求6所述的應用，其特征在于所述中藥組合物膠囊劑是由以下步驟制成 (1)按比例稱取黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮，加入8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30的清膏，備用； (2)按比例稱取桂枝、陳皮，提取揮發(fā)油；提油后的水溶液濾過，備用，殘渣再加8倍量水煎煮I小時，濾過，合并水溶液，得提油后水提液，備用； (3)按比例稱取附子、丹參、玉竹、紅花，加水9倍量，煎煮2次，每次2小時，合并提取液，濾過，與步驟(2)所得水提液合并，濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30的清膏，放冷，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，4°C以下靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至在60°C熱測時相對密度為I. 25-1. 30的清膏，備用； (4)將步驟(I)所得清膏與將步驟(3)所得清膏混合，65-70°C烘干，粉碎成100目粉，加70%乙醇適量制粒，加入步驟(2)所得揮發(fā)油，混勻，裝膠囊，即得。
9.如權利要求1-4中任一所述的應用，其特征在于所述中藥組合物在制備治療心肌梗死后心室重構引起的心功能異常藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥組合物在制備治療心肌梗死后心室重構的藥物中的應用。本發(fā)明中藥組合物由黃芪、人參、丹參等11味中藥組成，以益氣溫陽藥為治絡強心之本，輔以活血通絡藥，使氣旺血行絡通，阻斷血瘀絡阻。實驗研究證實，本發(fā)明中藥組合物可以有效治療心肌梗死后心室重構。
文檔編號A61P9/04GK102861231SQ20111019045
公開日2013年1月9日 申請日期2011年7月8日 優(yōu)先權日2011年7月8日
發(fā)明者秦攏, 王永, 王猛, 馬靜, 楊超, 何慧民, 劉曉燕 申請人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司