專利名稱：(6R,7R)-3-羥甲基-7-[α-(N,N’-二異丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，更具體而言，涉及一種頭孢類化合物及其制備方法和用途，特別是涉及(6R, 7R) -3-輕甲基-7_[ α - (N, N’ - 二異丙基脈硫基)-乙酸氨基]-8-氧代_5_硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4, 2,0] -辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
胡敏和胡昌勤應(yīng)用LC-MS法分析了頭孢硫脒的降解產(chǎn)物(胡敏、胡昌勤，“LC-MS法分析頭抱硫脈降解產(chǎn)物”,藥學(xué)學(xué)報Acta Pharmaceutica Sinica2006,41 (10)
1015-1019)，推斷2個主要降解產(chǎn)物為頭孢硫脒的水解產(chǎn)物，分別為去乙?；^孢硫脒(下文簡稱為化合物I)和頭孢硫脒內(nèi)酯，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.(61 ，710-3-羥甲基-7-
_8_氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，其結(jié)構(gòu)式如下
2.—種(61 ，71 )-3-羥甲基-7-
_8_氧代_5_硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4，2，O] -辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽的制備方法，該方法包括
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是，在所述步驟I中，D-7-ACA在堿性條件下溶解于水中后，在轉(zhuǎn)速120 300轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，加入與水不相溶的溶劑以形成兩相，以滴加的方式加入溴乙酰溴，在O 40°C下，反應(yīng)I 3小時；反應(yīng)結(jié)束后，分出水相，用酸調(diào)節(jié)水相的pH為I. O 4. O,使產(chǎn)物中間體A析出；其中所述D-7-ACA與溴乙酰溴的摩爾比為I : I 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，在所述步驟I中，所述堿性條件為在三乙胺、碳酸氫鈉和/或碳酸鈉存在下；所述與水不相溶的溶劑為苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷或氯仿；所述D-7-ACA與溴乙酰溴的摩爾比為I : I I. 5;所述酸為硫酸、鹽酸、磷酸或醋酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，中間體A在有機堿三乙胺作用下溶解，所述中間體A與N’N-二異丙基硫脲摩爾比為I : I 3;反應(yīng)所用溶劑為氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物；反應(yīng)溫度為10 50°C，反應(yīng)時間I 4小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，所述中間體A與N’ N- 二異丙基硫脲摩爾比為I : I I. 5。
7.(61 ，710-3-羥甲基-7-
_8_氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽在制備人用或獸用抗菌藥物中的用途。
8.(6R, 7R) -3-輕甲基-rJ- [ α - (N, N’ - _■異丙基脈硫基)_乙酸氣基]_8_氧代_5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽在制備抗金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌或糞腸球菌的抗菌藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，涉及(6R，7R)-3-羥甲基-7-[α-(N，N’-二異丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽及其制備方法和用途。利用兩相法，7-氨基-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸與溴乙酰溴反應(yīng)，得到中間體A；該中間體A與N’N-二異丙基硫脲反應(yīng)，得到本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、海氏腸球菌、糞腸球菌菌等具有抗菌效果，尤其是對金黃色葡萄球菌抗菌活性很強，是頭孢硫脒的10倍，對糞腸球菌的活性是頭孢硫脒的15倍，對肺炎鏈球菌的活性也較強，是潛在的抗菌藥物。
文檔編號A61K31/545GK102863461SQ20111019044
公開日2013年1月9日 申請日期2011年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月8日
發(fā)明者馮勝昔, 姚柳端, 陳矛, 朱少璇, 劉丹青, 鄭麗珍, 王鋒波, 盧茂君, 劉曉紅 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山化學(xué)制藥廠, 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠