專利名稱：一種基于親水性聚合物和藥物的自組裝體系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種基于親水性聚合物-藥物自組裝體的高效藥物傳輸系統(tǒng)及其制 備方法。尤其是布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、 依托度酸、雙氯芬酸、甲滅酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托滅酸、羅美昔布、利克飛龍、二氟尼 柳、阿司匹林等含有羧基的非留體抗炎藥物的聚合物組裝體傳輸系統(tǒng)的制備方法。
背景技術(shù)：
許多重要的治療性化合物由于極小的水溶性限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，因此 開發(fā)有效的傳輸系統(tǒng)是一項十分重要的工作。作為理想的藥物傳輸系統(tǒng)，它必須能夠?qū)⑺?物轉(zhuǎn)運至體內(nèi)特定部位，并在該部位釋放其中的藥物。同時，載體本身必須能夠降解為無毒 的產(chǎn)物并從體內(nèi)消除。近年來開發(fā)的納米給藥系統(tǒng)，比如聚合物藥物鍵合物、脂質(zhì)體和聚合物組裝體系 統(tǒng)(膠束和囊泡等)，可以用來增溶、穩(wěn)定并傳輸許多高度疏水的藥物。與其他納米傳輸系統(tǒng) 相比，聚合物組裝體系統(tǒng)具有如下優(yōu)點(1)適用于該載體的治療物的品種多(比如疏水物 質(zhì)、金屬化合物和帶電荷的大分子例如多肽、蛋白和多聚核甘酸)；(2)不采用化學(xué)改性，易 于物理負載藥物；(3)組裝體制備方法簡單；(4)可控的藥物釋放。依賴于待傳遞藥物的 化學(xué)性能，組裝體傳輸系統(tǒng)的特性可以通過調(diào)控膠束的核形成段來優(yōu)化。同時聚合物膠束 的藥動學(xué)不受所負載的藥物的性能影響，而主要由膠束粒徑大小和表面性能控制。此外， 近來合成化學(xué)的進展使得能夠設(shè)計智能聚合物膠束，這些系統(tǒng)能夠靶向特異的病灶部位并 在外部刺激作用下釋放藥物[1]?；诰酆衔锝M裝體來構(gòu)建藥物傳輸系統(tǒng)首先見于1984 年Ringsdorf等人的研究報道，其中涉及的組裝體系統(tǒng)為鍵合抗癌藥物環(huán)磷酰胺的聚氧乙 烯-力-聚賴氨酸(ΡΕ0-力-PLL)聚合物膠束[2]。1987年Kataoka等人報道了基于聚乙二 醇-力-聚(L-天冬氨酸)(PEG-力-PAsp)的膠束系統(tǒng)，其中PAsp段鍵合有阿霉素[3]。與此 同時，Kabanov和同事開始了聚氧乙烯_b_聚氧丙烯_b_聚氧乙烯(ΡΕ0_ΡΡ0_ΡΕ0)三嵌段 共聚物膠束載體的系統(tǒng)研究[4]。到目前為止，已有6個以上聚合物納米組裝體系統(tǒng)作為 抗癌藥物的納米給藥系統(tǒng)正在進行臨床研究，其中涉及的抗癌藥物有阿霉素、紫杉醇、喜樹 堿、順鉬等物質(zhì)[5]。不過，聚合物組裝體作為疏水藥物傳輸系統(tǒng)，具有載藥量低的缺點，故會直接影響 后期的治療效果。一般而言，難溶性藥物通過疏水作用包封于聚合物組裝體的疏水微區(qū)，這 種藥物-聚合物分子間單一的非共價鍵作用力是導(dǎo)致其藥物負載性能較差的主要原因。本 發(fā)明通過親水性聚合物和藥物間多重非共價鍵力來構(gòu)建高效藥物傳輸系統(tǒng)，其中包括靜電 作用、氫鍵作用、包合作用及疏水作用，從而解決目前這一領(lǐng)域所面臨的低載藥量問題。該 法既可以得到高載藥量的聚合物組裝體納米微粒，同時又可以通過組裝體微粒表面的功能 性基團進行化學(xué)或生物修飾，實現(xiàn)體內(nèi)長循環(huán)性、靶向性等功能。而這方面的工作至今也未 見于文獻報道中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種基于親水性聚合物和藥物的自組裝體系統(tǒng)及其制備方法。本發(fā)明所述的基于親水性聚合物和藥物的自組裝體系統(tǒng)由親水性聚合物和含有 羧基的藥物組成；所述含有羧基的藥物與親水性聚合物的質(zhì)量比為0.01 1 8 1。所述親水性聚合物為聚乙烯亞胺PEI，其分子量為400 30000 Da，或為由β -環(huán) 糊精改性的線形或枝化形聚乙烯亞胺PEI-⑶，其分子量為1500 32000 Da;其中，由 β-環(huán)糊精改性的線形或枝化形聚乙烯亞胺PEI-CD中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié)構(gòu)單元之 間的摩爾比為0.005 1 0. 8 1。所述含有羧基的藥物選自含有羧基的非留體抗炎藥中的布洛芬(Ibuprofen)、 酮洛芬(Ketoprofen)、非諾洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、奧沙普秦 (Oxaprozin),萘普生(Naproxen)、吲哚美辛(Indomethacin)、舒林酸(Sulindac)、依 托度酸(Etodolac)、雙氯芬酸(Diclofenac)、甲滅酸(Mefenamic acid)、甲氯芬那酸 (Meclofenamic acid)、氟芬那酸(Flufenamic acid)、托滅酸(Tolfenamic acid)、羅 美昔布(Lumiracoxib)、利克飛龍(Licofelone)、二氟尼柳(Diflunisal)及阿司匹林 (Aspirin)。制備時，首先將親水性聚合物溶于一定量水中，配制成親水性聚合物水溶液備用； 再將含有羧基的藥物溶于水溶性有機溶劑中，然后將該溶有藥物的有機溶液在超聲作用下 緩慢加入前述親水性聚合物水溶液中；之后將該混合液置于透析袋中，磁力攪拌下在去離 子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水；5 48 h后過濾透析液，冷凍干 燥即可得到載藥聚合物組裝體系統(tǒng)。上述制備方法中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1，4- 二氧六環(huán)、四氫 呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。所述透析袋的截留分子量在1000 100000 Da0所述親水性聚合物水溶液的濃度為0. 5 mg/ml 5000 mg/ml。所述含有羧基的藥物在有機溶液中的濃度為0. 5 mg/ml 500 mg/ml。所述有機溶液和水溶液的體積比為0. 1 :1 20 :1。本發(fā)明的優(yōu)點是
1、本發(fā)明所使用的親水性聚合物為商品化聚乙烯亞胺或環(huán)糊精簡單改性的聚乙 烯亞胺，前者價格低廉、后者制備簡單，故易于實現(xiàn)相應(yīng)制劑的產(chǎn)業(yè)化；
2、制備組裝體時僅使用水溶性有機溶劑，其毒性一般較小，且通過透析可以較徹底地 去除有機溶劑，減少溶劑殘留量，保證最終組裝體微粒應(yīng)用的體內(nèi)安全性；
3、組裝體微粒的大小可以通過藥物負載量的高低來調(diào)控；
4、本發(fā)明所制備的組裝體微粒中藥物負載量的負載量可以達到60%以上；
5、本發(fā)明所制備的組裝體微粒中藥物以無定形態(tài)存在，故大大增加了相應(yīng)藥物的溶 出，有利于提高藥物的生物利用度；
6、本發(fā)明所制備的組裝體微粒可以通過其表面的功能化基團進行化學(xué)或生物修飾，方 便地賦予其多功能性。


圖1所示為由β -環(huán)糊精改性的分子量為25000 Da的聚乙烯亞胺和吲哚美辛通 過自組裝制備得到的聚合物組裝體微粒的透射電鏡圖片；
圖2所示為由β-環(huán)糊精改性的分子量為25000 Da的聚乙烯亞胺和吲哚美辛通過自 組裝制備得到的聚合物組裝體微粒的掃描電鏡圖片。
具體實施例方式本發(fā)明使用親水性高分子聚合物為載體材料，采用簡單的透析法來制備含有羧基 的藥物的聚合物組裝體微粒。為了制備作為高效藥物傳輸系統(tǒng)的聚合物_藥物納米組裝體 系統(tǒng)，本發(fā)明采取如下措施。首先將分子量在1500 32000 Da之間的β-環(huán)糊精改性聚乙 烯亞胺溶于1 ml去離子水中，聚合物中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié)構(gòu)單元之間的摩爾比在 0. 005 :1到0. 8 :1之間，聚合物水溶液的濃度在0. 5 mg/ml至5000 mg/ml之間；將藥物溶 于水溶性有機溶劑中，其中藥物濃度為0.5 500 mg/ml ；超聲波作用下，將0. 1 20 ml藥 物有機溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量在1000 100000 Da之間的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離 子水；5 48 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。下面結(jié)合實施例作進一步詳細說明。實施例1
將分子量為800 Da的聚乙烯亞胺溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml ；將布洛芬溶于甲醇中，其中布洛芬濃度為20 mg/ml ；超聲波作用下，將0.5 ml布洛 芬的甲醇溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為3500 Da的透 析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水；12 h 后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量為38. 7%。 大鼠口服給藥后，組裝體系統(tǒng)的血藥濃度_時間曲線下面積(AUC)為同等劑量原料藥的5 倍。實施例2
將分子量為1000 Da的聚乙烯亞胺溶于0.5 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為20 mg/ml;將酮洛芬溶于乙醇中，其中藥物濃度為20 mg/ml ；超聲波作用下，將1 ml酮洛芬的 乙醇溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為7000 Da的透析袋 中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水；24 h后過 濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量為60. 8%。實施例3
將分子量為1200 Da的聚乙烯亞胺溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml ；將非諾洛芬溶于丙酮中，其中藥物濃度為50 mg/ml ；超聲波作用下，將0.2 ml非諾 洛芬的丙酮溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為12000 Da 的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水； 24 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量為 43. 5%ο
實施例4
將分子量為2000 Da的聚乙烯亞胺溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml ；將氟比洛芬溶于乙腈中，其中藥物濃度為5 mg/ml ；超聲波作用下，將4 ml非諾洛芬 的乙腈溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為7000 Da的透析 袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水；36 h后 過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量為57.9%。實施例5
將分子量為25000 Da的聚乙烯亞胺溶于2 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為5 mg/ml ；將奧沙普秦溶于1，4-二氧六環(huán)中，其中藥物濃度為10 mg/ml ；超聲波作用下，將0.5 ml奧沙普秦的1，4_ 二氧六環(huán)溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分 子量為7000 Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔 更換去離子水；12 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中 藥物負載量為29. 8%。實施例6
將分子量為800 Da的β-環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié)構(gòu) 單元之間的摩爾比為0. 03)溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為20 mg/ml ；將萘 普生溶于四氫呋喃中，其中藥物濃度為10 mg/ml ；超聲波作用下，將0.5 ml萘普生的四氫 呋喃溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為1000 Da的透析袋 中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水；12 h后過 濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量為27.8%。實施例7
將分子量為1200 Da的β-環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié) 構(gòu)單元之間的摩爾比為0. 05)溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml ；將 吲哚美辛溶于二甲基亞砜中，其中藥物濃度為20 mg/ml;超聲波作用下，將1 ml吲哚美辛 的二甲基亞砜溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為1000 Da 的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水； 12 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量為 61. 5%。大鼠口服給藥后，組裝體系統(tǒng)的AUC為同等劑量原料藥的6. 5倍。實施例8
將分子量為25000 Da的β -環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié) 構(gòu)單元之間的摩爾比為0.1)溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml;將 舒林酸溶于二甲基甲酰胺中，其中藥物濃度為15 mg/ml ；超聲波作用下，將1 ml舒林酸的 二甲基甲酰胺溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為7000 Da 的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水； 12 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量為 54. 1%。實施例9
將分子量為25000 Da的β -環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié) 構(gòu)單元之間的摩爾比為0.2)溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml ；將依托度酸溶于二甲基乙酰胺中，其中藥物濃度為15 mg/ml ；超聲波作用下，將1 ml依托度酸 的二甲基乙酰胺溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為12000 Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子 水；12 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量 為 53. 2%ο實施例10
將分子量為25000 Da的β -環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺 結(jié)構(gòu)單元之間的摩爾比為0. 25)溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml ； 將雙氯芬酸溶于二甲基乙酰胺中，其中藥物濃度為10 mg/ml;超聲波作用下，將1 ml雙氯 芬酸的二甲基乙酰胺溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為 12000 Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去 離子水；12 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負 載量為45. 3%。實施例11
將分子量為800 Da的β-環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié)構(gòu) 單元之間的摩爾比為0.3)溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml;將甲 滅酸溶于二甲基甲酰胺中，其中藥物濃度為10 mg/ml ；超聲波作用下，將0.5 ml甲滅酸的 二甲基甲酰胺溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為1000 Da 的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水； 12 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量為 27. 2%ο實施例12
將分子量為1000 Da的β-環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié) 構(gòu)單元之間的摩爾比為0.4)溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml;將 甲氯芬那酸溶于二甲基甲酰胺中，其中藥物濃度為50 mg/ml ；超聲波作用下，將0.2 ml甲 氯芬那酸的二甲基甲酰胺溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量 為1000 Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換 去離子水；12 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物 負載量為39. 5%。實施例13
將分子量為25000 Da的β -環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié) 構(gòu)單元之間的摩爾比為0. 015)溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml ； 將氟芬那酸溶于二甲基甲酰胺中，其中藥物濃度為50 mg/ml;超聲波作用下，將0.1 ml氟 芬那酸的二甲基甲酰胺溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為 12000 Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去 離子水；8 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載 量為30. 2%ο實施例14
將分子量為25000 Da的β -環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié)構(gòu)單元之間的摩爾比為0. 02)溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml ；將 托滅酸溶于二甲基亞砜中，其中藥物濃度為20 mg/ml ；超聲波作用下，將1 ml托滅酸的二 甲基亞砜溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為8000 Da的透 析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水；24 h 后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量為63. 1%。實施例15
將分子量為25000 Da的β -環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié) 構(gòu)單元之間的摩爾比為0.025)溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml ；將 羅美昔布溶于二甲基亞砜中，其中藥物濃度為20 mg/ml ；超聲波作用下，將0.5 ml羅美昔 布的二甲基亞砜溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為20000 Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子 水；10 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量 為 42. 2%ο實施例16
將分子量為25000 Da的聚乙烯亞胺溶于0. 1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為 100 mg/ml ；將利克飛龍溶于二甲基亞砜中，其中藥物濃度為100 mg/ml ；超聲波作用下，將 0.2 ml利克飛龍的二甲基亞砜溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分 子量為7000 Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔 更換去離子水；12 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中 藥物負載量為59. 8%。實施例17
將分子量為25000 Da的β -環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié) 構(gòu)單元之間的摩爾比為0. 03)溶于0. 5 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為20 mg/ml ； 將二氟尼柳溶于二甲基亞砜中，其中藥物濃度為200 mg/ml ；超聲波作用下，將0. 1 ml 二氟 尼柳的二甲基亞砜溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為8000 Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子 水；10 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量 為 63. 4%ο實施例18
將分子量為25000 Da的β -環(huán)糊精改性聚乙烯亞胺(其中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié) 構(gòu)單元之間的摩爾比為0. 02)溶于1 ml去離子水中，聚合物水溶液的濃度為10 mg/ml ；將 吲哚美辛溶于二甲基亞砜中，其中藥物濃度為25 mg/ml;超聲波作用下，將1 ml吲哚美辛 的二甲基亞砜溶液緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于截留分子量為7000 Da 的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水； 12 h后過濾透析液，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體。所得組裝體中藥物負載量為 70. 2%。大鼠口服給藥后，組裝體系統(tǒng)的AUC為同等劑量原料藥的8. 7倍。主要參考文獻
Kataoka, K. ； Harada, A. ； Nagasaki, Y. , Adv. Drug Deliv. Rev. 2001, 47, 113. Bader, H. ； Ringsdorf, H. ； Schmidt, B.，Angew. Chem. Int. Ed. 1984，123/124，
8457.
Yokoyamaj M. ； Inouej S. ； Kataokaj K. ； Yuij N. ； Sakuraij Y.，Makromol. Chem.，Rapid Commun. 1987，8，431.
Kabanov, Α. V. ； Batrakova, Ε. V. ; Melik—Nubarov， N. S. ; Fedoseev, N. Α.
Dorodnichj Τ. Y.； Release 1992，22， Matsumura, Y.
Alakhovj 141.
；Kataoka.
V. ； Chekhoninj V. P. ； Nazarovaj I. R.，J. Control.
K., Cancer Sci. 2009, 100, 572c
權(quán)利要求
1.一種基于親水性聚合物和藥物的自組裝體系統(tǒng)，其特征在于該自組裝體系統(tǒng)由 親水性聚合物和含有羧基的藥物組成；所述含有羧基的藥物與親水性聚合物的質(zhì)量比為 0. 01 1 8 1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于親水性聚合物和藥物的自組裝體系統(tǒng)，其特征在 于所述親水性聚合物為聚乙烯亞胺PEI，其分子量為400 30000 Da，或為由β -環(huán)糊精 改性的線形或枝化形聚乙烯亞胺PEI-⑶，其分子量為1500 32000 Da ；其中，由β -環(huán)糊 精改性的線形或枝化形聚乙烯亞胺PEI-⑶中β-環(huán)糊精與聚乙烯亞胺結(jié)構(gòu)單元之間的摩 爾比為 0. 005 1 0. 8 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于親水性聚合物和藥物的自組裝體系統(tǒng)，其特征在 于所述含有羧基的藥物選自含有羧基的非留體抗炎藥中的布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、氟 比洛芬、奧沙普秦、萘普生、噴哚美辛、舒林酸、依托度酸、雙氯芬酸、甲滅酸、甲氯芬那酸、氟 芬那酸、托滅酸、羅美昔布、利克飛龍、二氟尼柳及阿司匹林。
4.一種制備如權(quán)利要求1所述的一種基于親水性聚合物和藥物的自組裝體系統(tǒng)的方 法，其特征是，制備時，首先將親水性聚合物溶于水中，配制成親水性聚合物水溶液備用；再 將含有羧基的藥物溶于水溶性有機溶劑中，然后將該溶有藥物的有機溶液在超聲作用下緩 慢加入前述親水性聚合物水溶液中；之后將該混合液置于透析袋中，磁力攪拌下在去離子 水中透析，溫度保持室溫，一定時間間隔更換去離子水；5 48小時后過濾透析液，冷凍干 燥即可得到自組裝體系統(tǒng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、 乙腈、1，4_ 二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述透析袋的截留分子量在1000 100000 Da。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述親水性聚合物水溶液的濃度為 0.5 mg/ml 5000 mg/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述含有羧基的藥物在有機溶液中 的濃度為 0. 5 mg/ml 500 mg/ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶液和水溶液的體積比為 0. 1 :1 20 :1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基于親水性聚合物和藥物的自組裝體系統(tǒng)及其制備方法。該系統(tǒng)由親水性聚合物和含有羧基的藥物組成；其中親水性聚合物為聚乙烯亞胺或β-環(huán)糊精改性的聚乙烯亞胺；含有羧基的藥物選自布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、雙氯芬酸、甲滅酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托滅酸、羅美昔布、利克飛龍、二氟尼柳、阿司匹林。制備時，首先將親水性聚合物溶于一定量水中，再將藥物溶于水溶性有機溶劑中，然后將溶有藥物的有機溶液在超聲作用下緩慢加入聚合物水溶液中；之后將該混合液置于透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，一定時間間隔更換去離子水；5～48h后過濾透析液，冷凍干燥即得。
文檔編號A61K47/40GK102091332SQ201110034810
公開日2011年6月15日 申請日期2011年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月9日
發(fā)明者張建祥, 李曉輝, 李淑慧 申請人:張建祥, 李曉輝, 李淑慧