專利名稱：一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物及其結(jié)腸靶向微丸制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的中藥組合物及其具有結(jié)腸 靶向特性的微丸制劑。
背景技術(shù)：
潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis, UC)又稱慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，是一 種常見的自身免疫性疾病。以反復(fù)發(fā)作的腹瀉、粘液膿血便、腹痛或里急后重為主要臨床癥 狀，其病程遷延難愈，長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至數(shù)十年，80%的患者會(huì)反復(fù)發(fā)作、病情不斷加重，30年病程 的患者癌變率可高達(dá)40%，故被世界衛(wèi)生組織(WHO)定義為14種難治性疾病之一。潰瘍 性結(jié)腸炎可發(fā)于任何年齡，但以20 40歲為多見，我國(guó)的發(fā)病率約為5-40/10萬(wàn)。精神因 素、過(guò)度疲勞、飲食不當(dāng)、感染是潰瘍性結(jié)腸炎的主要發(fā)作誘因。隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏的 加快、生存壓力的加重、飲食結(jié)構(gòu)的改變，該病的發(fā)生率呈逐年上升的趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近10 年我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率較上世紀(jì)50年代增長(zhǎng)了 10倍，已成為臨床常見病和多發(fā)病 之一。目前，治療潰瘍性結(jié)腸炎的常用藥物有腎上腺皮質(zhì)激素類，如地塞米松；氨基水 楊酸類，如柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸；免疫抑制劑，如環(huán)孢素，等等。上述藥物雖然有一 定治療效果，但藥物作用靶點(diǎn)單一，只能緩解癥狀，故只適合于短期用藥；若長(zhǎng)期給藥，還會(huì) 引起嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、骨髓造血功能抑制、過(guò)敏等多種副作用。 對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎的治療，傳統(tǒng)的口服及直腸給藥都存在一定的不足。普通片劑、 膠囊劑口服后，藥物在到達(dá)結(jié)腸前即已被全身吸收或降解；栓劑、灌腸劑等中藥外治制劑直 腸給藥后，藥物僅局限于直腸和降結(jié)腸，無(wú)法到達(dá)橫結(jié)腸、升結(jié)腸等主要潰瘍病灶區(qū)，影響 了藥物療效的發(fā)揮。口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)通過(guò)適當(dāng)?shù)闹苿┕に?，使藥物?jīng)口服后避免在 胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放，而是運(yùn)送至回盲腸后釋放并發(fā)揮局部或全身治療作用 的一種新型靶向給藥系統(tǒng)。其制備技術(shù)有多種，包括PH依賴、酶依賴和時(shí)間、壓力控制等。 其中，PH依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)具有比較明確的釋藥機(jī)制和制備方法，制劑的穩(wěn)定性和 重現(xiàn)性好，藥物在胃中不釋放，而只定位釋放于小腸末端和結(jié)腸。其原理是胃腸道PH值逐 漸遞增(胃0. 9 1. 5、小腸6. 5 7、結(jié)腸6. 8 7. 5)，而高分子材料丙烯酸樹脂尤特奇 Eudragit L/S分別只在> !1 6. 0和> pH 7. 0環(huán)境中溶解，因此，可通過(guò)混合并調(diào)節(jié)兩者 的用量，獲得僅在結(jié)腸PH值下才溶解的材料，用于藥物包衣。目前應(yīng)用最多的腸溶制劑是 包衣微丸和包衣片。與包衣片相比，微丸將一個(gè)劑量的藥物分散成上百個(gè)單位，單個(gè)微丸包 衣膜的破損只使少量藥物突釋，不會(huì)造成整個(gè)微丸劑釋藥無(wú)規(guī)律；微丸不易受胃排空速率 影響，能均勻分布于腸道；微丸流動(dòng)性好，適于工業(yè)化分裝，故包衣微丸比包衣片具有較好 的療效和工藝重現(xiàn)性，更能確保潰瘍性結(jié)腸炎治療藥物的結(jié)腸靶向定位。(詳見[1]鄭家 駒，史肖華，郭志榮.炎癥性腸病的流行病學(xué)研究方法及進(jìn)展.中華內(nèi)科雜志，2009，48(6) 522-523 ； [2]Yang L,Chu JSiFix JA. Colon-specific drug delivery :new approachesandin vitro/in vivo evaluation. Int J Pharm,2002,235(1-2) :l[3]Ulrich K, Matthias S. Topicaldelivery of therapeutic agents in the treatment of inflammatory bowel disease. Adv Drug DeliverRev, 2005, 57 (2) :267 ; [4]盛艷梅，謝興亮，楊明，等.中藥新復(fù) 方愈腸寧的組方研究醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27 (3) 258-261 ； [5]楊明，馮怡，徐德生，等.現(xiàn)代中 藥復(fù)方釋藥系統(tǒng)的構(gòu)建世界科學(xué)技術(shù)一中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2006，8(5) :10-15)。中醫(yī)藥在治療多病因綜合導(dǎo)致的慢性胃腸道疾病方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，能通過(guò)多途徑作 用實(shí)現(xiàn)抗炎、鎮(zhèn)痛，且重視整體平衡。因此，從傳統(tǒng)中藥中尋找和開發(fā)新型抗?jié)冃越Y(jié)腸炎 藥物具有良好的發(fā)展?jié)摿椭匾?科學(xué)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的中藥組合物及其具有結(jié)腸靶向特性的微丸 制劑。本發(fā)明根據(jù)中藥材白術(shù)具有健脾益氣、除濕止瀉作用；黃連具有清熱燥濕、厚腸止 利作用；防風(fēng)性味辛香，辛能散肝郁，香能醒脾胃，其具有燥濕止瀉之功效；以白術(shù)為君，黃 連為臣，防風(fēng)為佐，組成藥物組合物，它們的重量配比為白術(shù) 30 60份；黃連 30 45份；防風(fēng) 3O 6O份。 將上述組合物按常規(guī)煎煮成口服液即可。進(jìn)一步，將它們各自的提取物分別制成胃溶微丸和腸溶微丸后按比例混合制成白 術(shù)黃連微丸口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)，則可實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位靶向給藥的目的，可更好地發(fā)揮該 藥物組合物的效果。白術(shù)黃連微丸中各提取物的重量配比為白術(shù)提取物白術(shù)揮發(fā)油24 36份黃連提取物小檗堿 3 9份防風(fēng)提取物9 27份。本發(fā)明白術(shù)黃連微丸制備方法如下1.制備白術(shù)揮發(fā)油采用超臨界C02萃取技術(shù)(SFE-C02)提取藥材中的揮發(fā)油類成分，即將白術(shù)藥 材粉碎至粗粉，投入超臨界萃取反應(yīng)釜中，萃取溫度為50°C，萃取壓力為35MPa，C02流量為 3L · h-Ι，萃取時(shí)間為3h，收集萃取產(chǎn)物，得白術(shù)揮發(fā)油；2.制備防風(fēng)提取物采用超聲提取法制備防風(fēng)提取物，即將防風(fēng)藥材粉碎至粗粉，置超聲波提取器中，加入6倍重量75%的乙醇水溶液，超 聲提取2次，每次30min，提取液濾過(guò)合并，減壓回收乙醇并至干，得防風(fēng)提取物；3.黃連的有效成分為小檗堿等生物堿類物質(zhì)，采用市售小檗堿即可；4.制備白術(shù)揮發(fā)油環(huán)糊精包合物及胃溶微丸1)制備包合物將IOg白術(shù)揮發(fā)油用無(wú)水乙醇配成50%白術(shù)揮發(fā)油溶液，取β -環(huán)糊精30g，加4 倍重量蒸餾水研勻后，緩緩加入上述配制的50%白術(shù)揮發(fā)油溶液，研磨至成糊狀，抽濾，得包合物，在30 60°C下將包合物用石油醚沖洗3次，每次100mL，40°C真空干燥5h，得干包 合物，備用。2)制備胃溶微丸以尤特奇Eudragit RS100為包衣材料，采用低溫?cái)D出滾圓制粒機(jī)制備白術(shù)揮發(fā)油β -⑶包合物微丸，即胃溶微丸；5.制備黃連、防風(fēng)提取物腸溶微丸1)制備載藥微丸以Nonpareil粒為空白丸芯，HPMC-E15為粘合劑，取經(jīng)粉碎過(guò)100目篩的小檗堿 2g和防風(fēng)提取物6g，流化床底噴混懸液法上藥，60°C干燥6h，即得載藥微丸；2)制備腸溶微丸取20g載藥微丸置于流化床中，用HPMC溶液包衣，使增重2% (w/w)；然后與pH敏 感材料Eudragit L30D-55 Eudragit SlOO = 2 1混合，包腸溶衣層；最后再按增重2% (w/w)用HPMC包一層衣膜作為隔離衣層；60°C熱處理2h，制成腸溶包衣微丸；6.制備白術(shù)黃連微丸按配比將上述制備的胃溶微丸和腸溶微丸混勻后分裝入膠囊，即為本發(fā)明的白術(shù) 黃連微丸制劑。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明藥物組合物或白術(shù)黃連微丸制劑對(duì)慢性潰瘍性結(jié)腸炎模 型大鼠均具有顯著的治療效果。本發(fā)明藥物組合物或白術(shù)黃連微丸制劑制備方法簡(jiǎn)單，成本低廉，可用于制備治 療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下①本發(fā)明藥物組合物既能健脾益氣，改善胃腸道功能和促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收，有效 調(diào)整整體免疫功能；又能抗菌、消炎、止血，對(duì)抗?jié)冃越Y(jié)腸炎局部炎性損傷，能起到標(biāo)本兼 治、整體局部兼顧的雙重特色，對(duì)以水樣便為主的輕中度結(jié)腸炎而言，既能有效緩解癥狀， 又能調(diào)節(jié)患者的體質(zhì)，具有良好的效果。②本發(fā)明白術(shù)黃連微丸制劑體現(xiàn)了“兩步釋放”的技術(shù)特征，即口服后，胃內(nèi)PH值 較低，白術(shù)胃溶微丸首先在胃部酸性環(huán)境下崩解，白術(shù)內(nèi)酯等有效成分在胃內(nèi)起到扶正健 脾、益氣止瀉之功效；而黃連、防風(fēng)提取物的腸溶微丸則在進(jìn)入PH值較高的結(jié)腸部位釋藥， 起到了結(jié)腸靶向定向釋藥的作用，在此，小檗堿和防風(fēng)色原酮等成分局部發(fā)揮抗菌、消炎、 止血等作用?！皟刹结尫拧斌w現(xiàn)了中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎標(biāo)本兼治、整體與局部相結(jié)合的 治療理念。③本發(fā)明藥物組合物或白術(shù)黃連微丸制劑口服給藥，既方便又安全，避免了激素 類、氨基水楊酸類或免疫抑制劑等藥物引起的嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、骨髓造血功能抑制、過(guò)敏 等多種副作用。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。實(shí)施例1制備本發(fā)明藥物組合物1)按重量比分別取白術(shù)30份，黃連30份，防風(fēng)30份，按常規(guī)煎煮成口服溶液分裝即可。2)按重量比分別取白術(shù)45份，黃連40份，防風(fēng)45份，按常規(guī)煎煮成口服溶液分 裝即可。3)按重量比分別取白術(shù) 55份，黃連40份，防風(fēng)60份，按常規(guī)煎煮成口服溶液分 裝即可。實(shí)施例2制備一種白術(shù)黃連微丸制劑1.制備白術(shù)揮發(fā)油取白術(shù)藥材600g，粉碎至粗粉，投入超臨界萃取反應(yīng)釜中，萃取溫度為50°C，萃取 壓力為35MPa，CO2流量為3L · h—1，萃取時(shí)間為3h，收集萃取產(chǎn)物，得白術(shù)揮發(fā)油29. 7g ；2.制備防風(fēng)提取物取防風(fēng)藥材600g，粉碎至粗粉，置超聲波提取器中，加入6倍重量的75 %乙醇水 溶液，超聲提取2次，每次30min，提取液濾過(guò)合并，減壓回收乙醇并至干，得防風(fēng)提取物 17. 4g ；3.制備白術(shù)揮發(fā)油環(huán)糊精包合物取β-環(huán)糊精90g，加4倍重量蒸餾水研勻后，緩緩加入29. 6g白術(shù)揮發(fā)油(用無(wú) 水乙醇預(yù)先配成50 %的溶液)，研磨至成糊狀，抽濾，得包合物，在50°C左右將包合物用石 油醚沖洗3次，每次300mL，40°C真空干燥5h，得干包合物，備用；4.制備胃溶微丸以尤特奇Eudragit RS100 (德國(guó)德固賽公司)為包衣材料，高速勻化20min，按 常規(guī)采用低溫?cái)D出滾圓制粒機(jī)制備白術(shù)揮發(fā)油β-CD包合物微丸，此為白術(shù)揮發(fā)油胃溶微 丸；5.制備黃連、防風(fēng)提取物載藥微丸以Nonpareil粒為空白丸芯(德國(guó)羅姆公司)，HPMC-E15 (美國(guó)國(guó)際特品公司)為 粘合劑，取5. 8g經(jīng)粉碎后過(guò)100目篩的小檗堿(常州亞邦制藥有限公司)和17. 4g防風(fēng)提 取物，按小檗堿防風(fēng)提取物=1 3的比例，流化床底噴混懸液法上藥，60°C干燥6h，即得 載藥微丸；6.制備黃連、防風(fēng)提取物腸溶微丸取60g載藥微丸置于流化床中，用HPMC(美國(guó)國(guó)際特品公司)溶液包衣，使增重 2% (w/w)；然后與 pH敏感材料Eudragit L30D-55 Eudragit SlOO = 2 1(德國(guó)德固賽 公司)混合，包腸溶衣層；最后再按增重2% (w/w)用HPMC包一層衣膜作為隔離衣層，60°C 熱處理2h，制成腸溶包衣微丸；7.制備白術(shù)黃連微丸按胃溶微丸腸溶微丸=1 1的比例將上述制備的胃溶微丸和腸溶微丸混勻后 分裝入膠囊，即為本發(fā)明的白術(shù)黃連微丸制劑。本白術(shù)黃連微丸制劑各成分的重量配比為白術(shù)提取物29. 7份，小檗堿5· 8份，防風(fēng)提取物17. 4份。實(shí)施例3制備一種白術(shù)黃連微丸制劑
本白術(shù)黃連微丸制劑各成分的重量配比為

白術(shù)提取物36份，小檗堿7份，防風(fēng)提取物21份。制備方法同實(shí)施例2。藥效評(píng)價(jià)選用潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠進(jìn)行本發(fā)明藥物的藥效評(píng)價(jià)。1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康雄性SD大鼠，清潔級(jí)，體重180g 200g，購(gòu)于中國(guó)科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心， 動(dòng)物合格證號(hào)[SYXKCP ) 2002-0026]，自由進(jìn)食和飲水。2.試藥本發(fā)明藥物組合物(簡(jiǎn)稱BHF)由實(shí)施例1的(1)制備；TNBS 購(gòu)于 Sigma 公司，為 5% (w/v)水溶液，批號(hào)(71K5009)；柳氮磺胺吡啶(SASP)為上海三維制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)(200904C28)，用刀片 輕輕刮去SASP片劑外層包衣后，粉碎過(guò)80目篩，稱取一定量的粉末，加入蒸餾水配成0. Ig/ ml的SASP混懸液備用。3.儀器與設(shè)備UV-2100型紫外可見分光光度計(jì)(日本島津公司)；TGL-16G高速臺(tái)式冷凍離心機(jī) (上海安亭科學(xué)儀器廠)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海申生科技有限公司)；W201B型恒溫水浴鍋(上 海申生科技有限公司)；XW-80A旋渦混合器(上海琪特分析儀器有限公司)。4.動(dòng)物分組及潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型的建立取雄性SD大鼠60只，隨機(jī)分成6組，每組10只，即正常對(duì)照組，模型對(duì)照組，BHF 提取液高、中、低劑量組，給藥劑量按體重依次為高劑量組15g/kg(表示每公斤體重15g混 合生藥量，下同)，中劑量組10g/kg，低劑量組5g/kg ；SASP為陽(yáng)性對(duì)照藥，陽(yáng)性對(duì)照組SASP 劑量為0. 3g/kg，禁食不禁水24h后，除正常對(duì)照組外，其余各組大鼠造模，腹腔注射2%的 戊巴比妥納，使大鼠輕微麻醉后，將直徑2mm的乳膠管經(jīng)肛門輕輕插入大鼠體內(nèi)大約8cm 處，將造模劑TNBS溶于50%乙醇水溶液，將TNBS溶液用注射器一次性注入到大鼠的腸腔 內(nèi)，TNBS劑量為按體重125mg/kg，將大鼠的尾部提起，倒置30秒，防止造模劑滲漏，使造模 劑充分滲透入大鼠的腸腔。5.給藥方法及評(píng)價(jià)指標(biāo)造模后6小時(shí)開始給藥，每日一次，連續(xù)給藥7天。BHF高、中、低劑量組和陽(yáng)性對(duì) 照組分別每日灌胃給藥2ml ；正常對(duì)照組及模型對(duì)照組大鼠每日灌胃同體積的生理鹽水。 分別觀察BHF對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠體重變化、腹瀉、便血的影響。各組大鼠給藥7天后，注射過(guò)量戊巴比妥鈉致死，剖開大鼠腹部，觀察腸道大體改 變。將距肛門IOcm長(zhǎng)的末段結(jié)腸取出，沿腸系膜縱行切開，用冰生理鹽水沖洗，用濾紙吸干 水分后稱質(zhì)量。將黏膜面向上展開，觀察黏膜損傷并按照Wallace和Keenan1990年的評(píng)分 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分0分，無(wú)炎癥和潰瘍；1分，局部充血但無(wú)潰瘍；2分，潰瘍但無(wú)充血；3分，一 處潰瘍及炎癥；4分，兩處或兩處以上潰瘍及炎癥；5分，潰瘍延伸超過(guò)2cm。取肛門向上8cm腸段卷起，置于10 %的中性甲醛液中固定，用石蠟包埋，行4 μ m厚全層切片，H-E染色，于顯微鏡下觀察結(jié)腸組織病理學(xué)變化。6.實(shí)驗(yàn)結(jié)果(I)BHF提取液對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠體重變化的影響正常對(duì)照組大鼠由于禁食1天，體重在略微減輕后逐漸恢復(fù)到最初體質(zhì)量，并逐 漸增加至原體重的115%。模型對(duì)照組大鼠的體重在造模后迅速下降，在第2天降到原體重 的86%，在1 7天內(nèi)體重顯著低于正常組大鼠體重(P < 0. 05),BHF中、高劑量組和陽(yáng)性 對(duì)照組大鼠體重恢復(fù)較快，5 6天逐漸恢復(fù)到最初體重，且1 7天內(nèi)大鼠的體重顯著高 于模型大鼠(P <0.05)。(2) BHF對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠腹瀉及便血的影響各組大鼠在1、3、5、7天內(nèi)發(fā)生腹瀉與便血的大鼠個(gè)數(shù)見表1。正常對(duì)照組大鼠沒(méi) 有發(fā)生腹瀉和便血，TNBS造模后的大鼠表現(xiàn)為毛色雜亂無(wú)光澤，神情倦怠萎靡，在第1天均 出現(xiàn)了不同程度的腹瀉與便血。但隨給藥天數(shù)的增多，本發(fā)明BHF中、高劑量組的癥狀顯著 輕于模型對(duì)照組，特別是到給藥的第7天，BHF中、高劑量組和陽(yáng)性對(duì)照組差不多。說(shuō)明BHF 對(duì)模型大鼠的腹瀉與便血具有治療作用。表IBHF提取液對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠腹瀉及便血的影響(η = 10)
權(quán)利要求
1.一種用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，其特征在于以白術(shù)為君，黃連為臣，防風(fēng) 為佐組成，重量配比為白術(shù)30 60份；黃連30 45份；防風(fēng)30 60份。
2.一種由權(quán)利要求1所述藥物組合物各組分的提取物組成的用于治療潰瘍性結(jié)腸炎 的結(jié)腸靶向白術(shù)黃連微丸，其特征在于配比為白術(shù)提取物白術(shù)揮發(fā)油24 36份，黃連提 取物小檗堿3 9份，防風(fēng)提取物9 27份，制備方法為將白術(shù)揮發(fā)油制成胃溶微丸，將 小檗堿和防風(fēng)提取物制成腸溶微丸，再按配比將胃溶微丸和腸溶微丸混勻后分裝成膠囊即 可。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物及其具有結(jié)腸靶向特性的微丸制劑。所說(shuō)藥物組合物以白術(shù)為君，黃連為臣，防風(fēng)為佐組成，重量配比為白術(shù)30～60份；黃連30～45份；防風(fēng)30～60份。將它們的提取物分別制成胃溶微丸和腸溶微丸后按比例混合制成白術(shù)黃連微丸口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)，則可實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位靶向給藥的目的，更好的發(fā)揮該組合物的效果。本發(fā)明藥物組合物及白術(shù)黃連微丸口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)具有標(biāo)本兼治、整體局部兼顧的雙重治療特色，且口服給藥安全方便、成本低廉。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，它們對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎均具有明顯的治療效果，治療效果接近甚至優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥SASP，且副作用小，因此可用于制備治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。
文檔編號(hào)A61P1/04GK102085252SQ20111002357
公開日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月21日
發(fā)明者劉繼勇, 孫華君, 岳小強(qiáng), 朱全剛, 高申 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)