專利名稱：前列腺素拮抗劑前藥的穩(wěn)定水性組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及前列腺素類拮抗劑的前藥組合物，以及更具體而言，涉及前列腺素類拮抗劑前藥的穩(wěn)定水性組合物及其使用方法。
背景技術(shù)：
降眼壓藥用于治療大量各種高眼壓病癥，例如手術(shù)后和激光后小梁切除術(shù)高眼壓 發(fā)作(post-laser trabeculectomy ocular hypertensive episode)、青光眼、以及用作手術(shù)前輔助。青光眼是特征在于眼內(nèi)壓升高的眼部疾病。基于其病因，青光眼可分類為原發(fā)性或繼發(fā)性青光眼。例如，在成年人中原發(fā)性青光眼(先天性青光眼)可以是開角或者急性、或慢性閉角青光眼。繼發(fā)性青光眼由已存在的眼部疾病引起，例如葡萄膜炎、眼內(nèi)瘤或擴張型白內(nèi)障(enlarged cataract)。尚未知原發(fā)性青光眼的潛在原因。眼內(nèi)張力增加是由于房水流出被堵塞。在慢性開角青光眼中，前房及其解剖結(jié)構(gòu)似乎正常，但房水的排出被阻塞。在急性或慢性閉角青光眼中，前房變淺，虹膜角變窄，并且虹膜可阻塞在羅-杜二氏鞏膜竇(canal of Schlemm) A口處的小梁網(wǎng)。瞳孔擴張可推動虹膜底部偏離角度，并可產(chǎn)生瞳孔阻塞以及因而促成急性發(fā)作。具有狹窄前房角的眼睛傾向于各種嚴重程度的急性閉角青光眼發(fā)作。繼發(fā)性青光眼是由后房流入前房中、以及隨后進入羅-杜二氏鞏膜竇任何干擾所導致。前段的炎性疾病可阻止由虹膜膨起中完全的虹膜后粘連所引起的房水溢出，以及可使排水道充滿滲出物。其他常見原因是眼內(nèi)瘤、擴張型白內(nèi)障、中心視網(wǎng)膜靜脈阻塞、眼部創(chuàng)傷、手術(shù)操作以及眼內(nèi)出血。鑒于所有類型，青光眼發(fā)生在約2 %的40歲以上所有人口中，并且在發(fā)展為逐漸喪失視力前為多年漸進式的。在未指定手術(shù)的情況中，局部a-腎上腺素能受體拮抗劑通常用作治療青光眼的藥物選擇。已經(jīng)報道某些類花生酸類物質(zhì)及其衍生物具有降眼壓活性，并已被推薦用于青光眼控制中。類花生酸類物質(zhì)和衍生物包括多種生物重要化合物，例如前列腺素類及其衍生物。前列腺素類能被描述為前列腺烷酸的衍生物，其具有以下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種包含前列腺素類的酯、羧酸、磷酸氫二鈉、氯化鈉、增溶劑、和剩余的水的組合物，其中將所述組合物的PH從約4調(diào)節(jié)至約8。
2.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述羧酸是C1至Cltl羧酸。
3.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述羧酸是檸檬酸。
4.權(quán)利要求I所述的組合物，所述組合物具有約0.05%至約0. 2%羧酸。
5.權(quán)利要求I所述的組合物，所述組合物具有約0.1%至約0. 15%羧酸。
6.權(quán)利要求I所述的組合物，所述組合物具有0.135%羧酸。
7.權(quán)利要求I所述的組合物，所述組合物具有從約4.5至約6. 5的pH。
8.權(quán)利要求I所述的組合物,所述組合物具有約6.0的pH。
9.權(quán)利要求I所述的組合物，其中前列腺素類拮抗劑的前藥具有以下結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求9所述的組合物，其中n是O。
11.權(quán)利要求9所述的組合物，其中R1是烷基或羥基烷基。
12.權(quán)利要求9所述的組合物，其中R1是異丙基或-CH2-CH2-0H。
13.權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述前列腺素類拮抗劑的前藥具有以下結(jié)構(gòu)
14.權(quán)利要求I所述的組合物，所述組合物具有約I.0%至約2. 0%磷酸氫二鈉。
15.權(quán)利要求I所述的組合物，所述組合物具有約I.2%至約I. 6%磷酸氫二鈉。
16.權(quán)利要求I所述的組合物,所述組合物具有約I.42%磷酸氫二鈉。
17.權(quán)利要求I所述的組合物，所述組合物具有約0.05%至約0. 2%氯化鈉。
18.權(quán)利要求I所述的組合物，所述組合物具有約0.1%至約0. 15%氯化鈉。
19.權(quán)利要求I所述的組合物，所述組合物具有0.135%氯化鈉。
20.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述增溶劑是聚山梨酯80或嵌段式聚醚F127。
21.—種使包含前列腺素類拮抗劑的酯的配制物具有水性穩(wěn)定性的方法，所述方法包括將羧酸加入所述配制物以及隨后將PH從4調(diào)節(jié)至約8。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中將所述pH從約4.5調(diào)節(jié)至約6. 5。
23.權(quán)利要求21所述的方法，其中將所述pH調(diào)節(jié)至約6.O。
24.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述羧酸是檸檬酸。
25.一種治療視覺疾患的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述組合物。
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述疾患是青光眼、高眼壓、視神經(jīng)病、角膜疼痛、糖 尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、黃斑變性、非滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)、滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)、Lebers視神經(jīng)病、通常與多種硬化相關(guān)的視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、缺血性神經(jīng)病以及其他神經(jīng)變性疾病、脈絡膜新生血管、中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、近視性視網(wǎng)膜變性、急性多病灶魚鱗板狀色素上皮病、貝切特氏病、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡膜病變、中間葡萄膜炎(扁平部睫狀體炎)、多病灶脈絡膜炎、多發(fā)性一過性白點綜合征(MEWDS)、眼結(jié)節(jié)病、后鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網(wǎng)膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征、伏格特-小柳-原田三氏綜合征、點狀內(nèi)層脈絡膜病變、急性后極部多發(fā)性鱗狀色素上皮病變、急性視網(wǎng)膜色素上皮炎、急性黃斑區(qū)神經(jīng)視網(wǎng)膜病變，以及諸如在光動力學治療和激光輔助原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)之后的過程。
27.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述疾患是青光眼或高眼壓。
全文摘要
本發(fā)明基于通過將前列腺素類拮抗劑前藥組合物并入某些明確定義的羧酸，隨后將組合物的pH從約4.0調(diào)節(jié)至約8.0來獲得組合物的顯著增加的水性穩(wěn)定性(從而保質(zhì)期)的發(fā)現(xiàn)。因此，本發(fā)明的組合物和方法提供大量視覺疾患的市售局部藥物治療所需的水性穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/4025GK102762195SQ201080063225
公開日2012年10月31日 申請日期2010年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月9日
發(fā)明者R·M·伯克, W·B·艾姆 申請人:阿勒根公司