專利名稱：用于治療疼痛和炎癥的n-取代的苯丙酰胺或苯丙烯酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及疼痛的治療或預(yù)防并且提供治療或預(yù)防疼痛的方法以及某些化合物在制備用于治療或預(yù)防人類和非人類的動(dòng)物的疼痛的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
疼痛是對(duì)各種刺激條件的多層面的或多維的，經(jīng)驗(yàn)的應(yīng)答。疼痛由國(guó)際疼痛研究學(xué)會(huì)(IASP)定義為“與急性或潛在的組織損傷相關(guān)的，或者根據(jù)這些損傷所描述的不愉快的感官和情緒體驗(yàn)”。動(dòng)物的疼痛常常是傷害感受(B卩，由傷害感受器的刺激造成的神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng))的結(jié)果。神經(jīng)性疼痛與傷害性疼痛的區(qū)別在于它涉及導(dǎo)致疼痛感覺的神經(jīng)損傷。在某種疼痛中，所述疼痛產(chǎn)生自大腦中某些形式的損害。疼痛偶爾可以是精神性的，即，由精神疾病造成的。疼痛可能是急性的或慢性的。急性疼痛通常由軟組織損傷、感染和/或炎癥以及其他原因造成。急性疼痛作為身體受傷或失靈之后的警報(bào)。慢性疼痛可以不具有明顯的原因或者可以由發(fā)展中的疾病或不平衡造成。慢性疼痛定義為疼痛疾??；其起源、持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度和具體癥狀可以變化。根據(jù)來源和有關(guān)傷害感受器，能夠?qū)⑸韺W(xué)疼痛的體驗(yàn)分組。皮膚疼痛由皮膚或表皮組織的損傷造成。皮膚傷害感受器恰好在皮膚以下終止，并且由于高濃度的神經(jīng)末梢，產(chǎn)生了定義明確的、定位的短時(shí)期疼痛。產(chǎn)生皮膚疼痛的傷害實(shí)例包括紙張割傷(papercut)、輕微割傷、輕微(一度)燒傷和撕裂傷。軀體疼痛源自韌帶、肌腱、骨骼、血管和神經(jīng)。其采用軀體傷害感受器檢測(cè)。這些區(qū)域中疼痛感受器的不足產(chǎn)生持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于皮膚疼痛的鈍性的、定位性差的疼痛；實(shí)例包括扭傷和骨折。肌筋膜疼痛通常由肌肉、肌腱和筋膜中的觸發(fā)點(diǎn)造成并且可以是局部的或牽涉的。內(nèi)臟疼痛源自機(jī)體的內(nèi)臟或器官。內(nèi)臟傷害感受器位于機(jī)體器官和內(nèi)腔中。這些區(qū)域中疼痛感受器的甚至更大的不足產(chǎn)生疼痛，所述疼痛通常是更加疼痛的并且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于軀體疼痛。內(nèi)臟疼痛極其難以定位，并且對(duì)于內(nèi)臟組織的幾種傷害顯示為“牽涉的”疼痛，其中感覺定位于與傷害位點(diǎn)完全無關(guān)的區(qū)域。幻肢疼痛(牽涉痛的一種)是來自已經(jīng)喪失的肢體或者對(duì)于不再接受身體信號(hào)的人而言的疼痛感。神經(jīng)疼痛可以由于神經(jīng)組織自身的傷害或疾病而發(fā)生。這能夠破壞感覺神經(jīng)向丘腦傳遞正確信息的能力，并且因此大腦翻譯疼痛刺激，即使并沒有關(guān)于疼痛的明顯的未知生理原因。通常，同時(shí)采用用于消除起因的藥物或適當(dāng)技術(shù)和用于控制疼痛感的藥物或適當(dāng)技術(shù)(一般是鎮(zhèn)痛藥)來治療急性疼痛。鎮(zhèn)痛藥分為三類阿片類(麻醉性)鎮(zhèn)痛藥、非阿片類鎮(zhèn)痛藥和輔助鎮(zhèn)痛藥。阿片類鎮(zhèn)痛藥是化學(xué)上與嗎啡相關(guān)的強(qiáng)力鎮(zhèn)痛藥。然而，阿片類具有許多副作用，或許更有可能在人群中出現(xiàn)某些障礙腎臟衰竭、肝臟障礙、慢性阻塞性肺病(C0PD)、癡呆癥或另外的大腦障礙。當(dāng)啟用阿片類時(shí)，常見嗜睡、便秘、惡心、嘔吐和瘙癢。除嗎啡以外，在撰寫時(shí)已知的阿片類鎮(zhèn)痛藥包括可待因、芬太尼、氫可酮、二氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、氧可酮、氧嗎啡酮、噴他佐辛和丙氧芬。在撰寫時(shí)也可獲得各種非阿片類鎮(zhèn)痛藥。它們通常對(duì)輕度至中度疼痛有效。大多數(shù)非阿片類鎮(zhèn)痛藥被歸類為非留體抗炎藥(NSAID)。不是NSAID的鎮(zhèn)痛藥的實(shí)例是對(duì)乙酰氨基酚，其通常被稱為撲熱息痛。對(duì)乙酰氨基酚基本上不具有抗炎性質(zhì)。NSAID用于治療輕度至中度疼痛并且可以與阿片類聯(lián)用來治療中度至重度疼痛。NSAID不但緩解疼痛，而且它們還降低通常伴隨著疼痛并且使疼痛惡化的炎癥。盡管被廣泛使用，NSAID也可能具有副作用，有時(shí)是嚴(yán)重的副作用，包括消化道問題、出血問題、與保留的液體(retaining fluid)有關(guān)的問題以及心臟和血管障礙的增加的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)在的NSAID包括阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、萘普生、C0X-2抑制劑如塞來昔布、三水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳、雙水楊酯、雙氯芬酸、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、Π引哚美辛、酮咯酸、甲氯滅酸、甲滅酸、美洛昔康、萘丁美酮、奧沙普秦、吡羅昔康、蘇靈大和托美丁。
輔助鎮(zhèn)痛藥包括抗抑郁藥，例如，丙咪嗪、阿米替林、安非他酮、地昔帕明、氟西汀和文拉法辛；抗痙攣藥(如卡巴咪嗪、加巴噴丁和普加巴林)以及口服的和局部的局麻藥。在慢性疼痛的治療中，通常使用由世界衛(wèi)生組織開發(fā)的“三階梯止痛法(Three-Step Analgesic Ladder)”。對(duì)于輕度疼痛,可以米用對(duì)乙酰氨基酹、阿司匹林或其他的NSAID。對(duì)于輕度至中度疼痛，采用弱阿片類如可待因和二氫可待因與對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林或其他的NSAID的組合。在中度至重度疼痛的情況下，可以施用強(qiáng)阿片類如嗎啡、二乙酰嗎啡、或芬太尼、二氫嗎啡酮、美沙酮、氧可酮或非那佐辛與對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林或其他的NSAID的組合。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供用于治療或預(yù)防疼痛的可選擇的化合物。特別地，本發(fā)明的目的在于提供用于治療或預(yù)防疼痛并降低炎癥的可選擇的NSAID。令人渴望地，本發(fā)明的化合物應(yīng)該對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不具有或基本上不具有不良作用。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供用于治療或預(yù)防疼痛的可選擇的方法。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用于治療或預(yù)防疼痛的化合物，所述化合物可以表示為下列通式I:
權(quán)利要求
1.一種用于治療或預(yù)防疼痛的化合物，所述化合物表示為式I:
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其用于治療急性或慢性疼痛。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其用于治療傷害性疼痛或神經(jīng)性疼痛。
4.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物表示為式II
5.如上述權(quán)利要求中任意項(xiàng)所述的化合物，其中Z是-CH2CH(CH3)O-。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物表示為式III
7.如上述權(quán)利要求中任意項(xiàng)所述的化合物，其中R5是H或0Η。
8.如上述權(quán)利要求中任意項(xiàng)所述的化合物，其中IV是H或0Η。
9.如上述權(quán)利要求中任意項(xiàng)所述的化合物,其中η是1-5的整數(shù)，優(yōu)選1-2的整數(shù)。
10.如權(quán)利要求I所述的化合物，所述化合物表示為式IV、V、VI或VII
11.一種用于治療或預(yù)防疼痛的藥物組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的一種或多種如權(quán)利要求1-10中任意項(xiàng)所述的化合物，任選地連同一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，所述組合物包含以基本上純凈的形式存在的所述一種或多種化合物，所述基本上純凈的形式由至少95重量％的所述一種或多種化合物和至多5重量％的游離聚亞烷基二醇組成，在所述形式中，所述一種或多種化合物和所述游離聚亞烷基二醇的總量為100重量％。
13.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，所述組合物包含以部分純凈的形式存在的所述一種或多種化合物，所述部分純凈的形式由大約5-60重量％的一種或多種化合物和大約95-40重量％的游離聚亞烷基二醇組成，總量為100重量％。
14.如權(quán)利要求11-13中任意項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成單位劑型。
15.如權(quán)利要求11-14中任意項(xiàng)所述的藥物組合物，其被配制用于口服施用。
16.如權(quán)利要求11-15中任意項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成包含從O.I至大約500mg所述一種或多種化合物的單位劑型。
17.如權(quán)利要求11-16中任意項(xiàng)所述的藥物組合物，所述組合物包含多種如權(quán)利要求1-10中任意項(xiàng)所述的化合物，所述化合物具有各自不同的η值。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述多種化合物的η的中值在η=1-2的范圍內(nèi)。
19.一種用于治療或預(yù)防有其需要的人類或非人類的動(dòng)物患者的疼痛的方法，所述方法包含向所述患者施用治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1-10中任意項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求11-18中任意項(xiàng)所述的藥物組合物。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述一種或多種化合物以日劑量I.Omg至15g施用。
21.如權(quán)利要求19或權(quán)利要求20所述的方法，其中所述一種或多種化合物為口服施用。
22.—種或多種如權(quán)利要求1-10中任意項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防疼痛的藥物中的用途。
23.一種用于治療或預(yù)防炎癥的如權(quán)利要求1-10中任意項(xiàng)所述的化合物。
24.一種用于治療或預(yù)防疼痛的基本上如實(shí)施例中所描述的化合物。
全文摘要
用于治療或預(yù)防疼痛，包括急性和慢性疼痛(例如，傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、頭痛、偏頭痛)的化合物，其表示為通式I其中虛線代表單鍵或雙鍵；并且R5和R5′獨(dú)立地是-H、-OH或-OR6，其中R6是直鏈的或支鏈的C1-C4烷基；X是-CH2O-；Z是-CH2CH2O-CH(CH3)CH2O-或-CH2CH(CH3)O-；m是1；并且n是1-5的整數(shù)。本發(fā)明的化合物也可以有效用于降低炎癥并且可以單獨(dú)使用或與其他鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102821761SQ201080050502
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2010年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月9日
發(fā)明者E·卡普蘭 申請(qǐng)人:諾瓦麥有限公司