專利名稱：含有大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物的新穎的藥物組合物的制作方法
含有大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物的新穎的藥物組合物
描述
背景
本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑諸如他克莫司的新穎的藥物組合物。本發(fā)明還涉及能夠溶解難溶的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑并適合局部(topical)施用的藥物組合物。在另外的方面中，本發(fā)明涉及這種組合物的治療用途。
免疫抑制劑是降低免疫系統(tǒng)活性的藥物化合物。其通常用于治療自身免疫疾病并預(yù)防和治療器官移植。自身免疫疾病被認(rèn)為是涉及免疫系統(tǒng)過敏癥的一些類型的疾患，目前已知的例如克羅恩病、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、艾迪生病及很多其它疾患。器官移植之后，由于供者和接受者之間人白細(xì)胞抗原單體型的差異，接受者的免疫系統(tǒng)幾乎總是將新器官認(rèn)定為外源的和潛在敵對的物質(zhì)，并嘗試通過攻擊和破壞其細(xì)胞組分而將其除去。
已開發(fā)的用于治療用途的免疫抑制劑可以根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或其作用機(jī)理而分類。在早期的免疫抑制劑之中特別是抗代謝物，諸如硫唑嘌呤(嘌呤合成抑制劑)和甲氨蝶呤(抗葉酸劑)。第一代大環(huán)內(nèi)酯類特別是環(huán)孢素及之后的他克莫司的出現(xiàn)給移植接受者帶來了重要的治療利益。具有相關(guān)結(jié)構(gòu)和活性的另外的免疫抑制化合物包括吡美莫司、依維莫司、西羅莫司、deforolimus、依維莫司、坦西莫司(temsirolimus)和佐他莫司(zotarolimus)。最近，開發(fā)了對抗參與免疫反應(yīng)的多種細(xì)胞和非細(xì)胞靶的抗體和融合蛋白諸如英夫利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗、托珠單抗(tocilizumab)和阿巴西普 (abatac印t),并弓I入藥品市場。
雖然大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑諸如他克莫司、西羅莫司、依維莫司及類似物被吸收到生物體或靶組織后是高度活性的，但是大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑對于配制及遞送到作用部位來說是挑戰(zhàn)性化合物，特別是由于其差的溶解度和相對大的分子大小。對于通過口腔或靜脈內(nèi)施用途徑的全身治療，其通常以含有大量的增溶賦形劑諸如表面活性劑和有機(jī)溶劑的可溶性制劑存在。
在本發(fā)明的上下文中特別關(guān)注的化合物他克莫司首先被開發(fā)為用于稀釋后靜脈內(nèi)輸注的濃縮液，及口服硬膠囊制劑。在用于輸注的濃縮液(當(dāng)前由Astellas銷售，例如作為Prograf )中，他克莫司(5mg)被溶解于乙醇(638mg)和聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯 (macrogolglycerolricinoleate, 200mg)的混合物中，很多患者不能很好地耐受該賦形劑， 但是鑒于藥品極差的溶解性，該賦形劑仍被認(rèn)為是必要的。這些全身性制劑被用于預(yù)防和治療器官移植排斥，最頻繁地是用于接受腎、肝或心臟移植的患者。
最近，他克莫司被開發(fā)為用于治療特應(yīng)性皮炎的軟膏。當(dāng)前銷售的制劑(例如， 在德國，自2002年由Astellas以Protopic 銷售)為兩種供應(yīng)規(guī)格(分別是0. 3mg/g和 lmg/g)，并含有賦形劑凡士林、液體石蠟、固體石蠟、蠟和碳酸亞丙酯。
在對美國和歐洲的成人患者(1、4)及對3-6歲的兒童03、25)的不同的安慰劑對照的多中心臨床研究中證明了他克莫司在治療特應(yīng)性皮炎中的療效。局部的他克莫司在治療接觸性皮炎中也顯示出效果(15、16)。相反，對于銀屑病治療，局部的他克莫司的實驗性使用總體來說沒有成功，即使銀屑病已被清楚地確定為自身免疫疾病，可能是由于銀屑病斑塊的厚度和結(jié)構(gòu)，該可厚度和結(jié)構(gòu)可表示對活性成分的滲透和吸收相當(dāng)大的擴(kuò)散屏障 (11、30)。僅在一些特殊的情況下，獲得了相對的陽性結(jié)果，例如通過施加封閉條件02)、利用脂質(zhì)體制劑(8)、或通過治療相對薄的面部皮膚或在皺紋中施用藥物(10、14、17、18、26、 28,29)。
然而，應(yīng)注意，這種特殊的情況存在許多缺點。例如，皮膚封閉(skin occlusion) 不僅被患者認(rèn)為是令人不愉快的，而且很難適宜于皮膚的某些區(qū)域(例如，面部、褶皺中、 靠近關(guān)節(jié)處等等)，且在大面積或多發(fā)的受侵襲部位的情況下通常是不可接受的。脂質(zhì)體制劑因其在工業(yè)規(guī)模上不便于以可重現(xiàn)的方式制造，所以是不利的。此外，其難以滅菌或在無菌狀態(tài)下生產(chǎn)，而這是所期望的，因為產(chǎn)品不是用在未受損的皮膚上，而是用在不利地受影響的皮膚上。僅治療受影響的皮膚的某些部位顯然存在其它受影響的部位仍然未被治療或較差地被治療的缺點。
他克莫司的常規(guī)軟膏制劑的有限的效果還可通過以下事實表明，當(dāng)前可獲得的局部他克莫司產(chǎn)品(Protopic )僅被批準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎，而不是銀屑病。
其它大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑像他克莫司一樣是難溶的并且是相對大的分子，其也難于配制且對于滲透銀屑病斑塊可能具有相同的限制。這些化合物都沒有成功地開發(fā)為用于銀屑病治療的局部制劑。
因此，對適合于并有效治療除特應(yīng)性皮炎外的其它疾患的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑化合物諸如他克莫司的改善的局部制劑存在需求。具體地，對利用不需要封閉、摻入脂質(zhì)體、便于以大規(guī)模制造和/或不具有當(dāng)今已知的組合物的一種或多種缺點的制劑的用于治療銀屑病的局部藥物存在需求。
本發(fā)明的一個目的是提供這種組合物。另外的目的是提供大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑化合物的組合物的有益用途及用于制備這種組合物的方法。根據(jù)說明書和專利權(quán)利要求將理解又一些另外的目的。
注意到WO 03/053405A1公開了用于眼科使用并被建議用于治療干眼綜合征的乳液。乳液具有150nm至250nm的液滴大小(第7頁，13行)，且因此是常規(guī)乳液，與微乳 (microemulsion)相反，常規(guī)乳液并不自發(fā)地形成，并且是熱力學(xué)不穩(wěn)定的且光學(xué)上各向異性的。此外，乳液包含大于90%的水和陽離子型表面活性劑。不存在這些組合物可用于向皮膚施用的暗示。
EP 1929996A2也描述了用于眼科使用的水包油型乳液。乳液具有IOOnm至250nm 的優(yōu)選的粒度(第4頁，W038]段)并通過需要能量輸入的常規(guī)乳化技術(shù)制備(第5頁，
段)，其產(chǎn)生與微乳相反的熱力學(xué)不穩(wěn)定的且光學(xué)上各向異性的常規(guī)乳液。文件沒有公開該乳液用于治療皮膚的用途。
WO 2006/062334A1公開了所謂的微乳預(yù)濃縮物(也稱為自微乳化藥物遞送系統(tǒng)或SMEDDS)，加入水相后該微乳預(yù)濃縮物自發(fā)地形成微乳。預(yù)濃縮物填充到例如膠囊中并用于口服施用。預(yù)濃縮物的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，口服攝入后組合物產(chǎn)生他克莫司的更高的全身性生物利用度。
US 2003/0143250A1描述了含有活性成分環(huán)孢素的微乳預(yù)濃縮物，口服施用后其實現(xiàn)了所摻入藥物的高的全身生物利用度和低的受治療者間差異性(第18頁，W257]至W259]段)。文件沒有公開除環(huán)孢素外的其它藥物。
GB 2315216A涉及用于口服施用的他克莫司的自微乳化及微乳組合物。再次，該組合物實現(xiàn)了所摻入藥品的改善的血漿水平。文件沒有教導(dǎo)除口服施用外的其它用途。
US 2003/0059470A1教導(dǎo)了由常規(guī)方法制備并具有IOOnm高至10 μ m，優(yōu)選200nm 至500nm的范圍內(nèi)的液滴尺寸且因此是熱力學(xué)不穩(wěn)定的且光學(xué)上各向異性的水包油乳液 (第 5 頁，
段)。
WO 2006/123354A2提供了用于口服使用的疏水性藥物的無水自微乳化組合物 (或微乳預(yù)濃縮物，或SMEDDS)，加入水相后該組合物可形成微乳。文件沒有教導(dǎo)除口服施用外的其它用途。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了包含選自大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑的組的治療活性成分、親水性組分、親脂性組分和兩親性組分的藥物組合物。該組合物特征還在于其被配制為微乳。
在特別有用的實施方案中，本發(fā)明提供了包含他克莫司作為活性成分的液體微乳。親水性組分、親脂性組分和兩親性組分的成分優(yōu)選地選自被皮膚和/或粘膜很好地耐受的賦形劑。具體地，優(yōu)選他克莫司微乳包含水。
親水性組分可包括與一種或多種液體二醇諸如甘油、丙二醇、戊二醇和/或聚乙二醇聯(lián)合的水。親脂性組分可包括在化妝品或皮膚制劑中使用的一種或多種油性賦形劑， 諸如十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二異丙酯和/或甘油三酯。兩親性組分通常包括一種或多種表面活性劑，諸如磷脂、烷基聚葡糖苷、脂肪酸的脫水山梨糖醇酯和/或脂肪酸的聚乙二醇甘油單酯和甘油二酯。
本發(fā)明還提供了包含大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑的微乳組合物用于局部治療諸如用于對皮膚、粘膜或眼部施用的用途。此外，其提供了這種組合物用于治療疾病和疾患諸如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、膠原性疾病、炎性腸病、炎性眼病或移植排斥的用途。
在又一個方面中，本發(fā)明提供了用于制備這種組合物的方法。該方法特征在于在沒有施加高剪切條件或壓力均化下合并并混合組合物的成分。
發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明，提供了包含選自大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑的組的治療活性成分、親水性組分、親脂性組分和兩親性組分的藥物組合物。該組合物特征還在于其被配制為微乳劑。
如本文所用的，藥物組合物表示包含至少一種藥物活性化合物和至少一種賦形劑的組合物，其中組合物以適合于向人或動物施用的方式被配制和加工。在本發(fā)明的情況下， 活性成分是大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，即抑制免疫系統(tǒng)活性或其至少一種組分且包括大環(huán)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，大環(huán)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)通常被定義為可連接一個或多個脫氧糖殘基的相對大的大環(huán)的內(nèi)酯環(huán)(例如，在大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的情況下14-16個成員且在本文關(guān)注的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑的情況下通常大于20個環(huán)成員)。
對于實施本發(fā)明有用的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑包括西羅莫司、依維莫司、他克莫司、吡美莫司、ridaforolimus、坦西莫司和佐他莫司。特別優(yōu)選的是吡美莫司、西羅莫司、 依維莫司和他克莫司。如本文所用的，理解這些非專有名稱以包括相應(yīng)有效成分的任何鹽、 溶劑化物、異構(gòu)體、綴合物(conjugate)或其它密切相關(guān)的衍生物。在一個特定的實施方案中，活性成分是他克莫司一水合物(在下文中也稱為“他克莫司”)。
他克莫司(C44H69N012*H20，MW 822.05)是熔點為127_U9°C的大環(huán)內(nèi)酯類內(nèi)酯。其展現(xiàn)出分別為9. 97士0.7和-2. 38士0.7的兩個pks值。其水溶性在1_10的pH范圍內(nèi)極差，且僅在PH 10以上其水溶性增加約兩倍04)。其溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯和乙醚中00)。其高度的親脂性也由其log 纟為3. 96士0. 83的分配系數(shù)反映 04)。
1984年在日本首次將他克莫司從細(xì)菌筑波鏈霉菌(Sti^ptomyces tsukubaensis) 中分離出來。名稱他克莫司(Tacrolimus)源于其所發(fā)現(xiàn)的地點筑波(IsukiAa)、其化學(xué)核心結(jié)構(gòu)即大環(huán)內(nèi)酯(macrolide),及其作為免疫抑制劑(inmposuppressant)的活性。其免疫抑制活性在體外比環(huán)孢素的免疫抑制活性高50-100倍，而在體內(nèi)比環(huán)孢素的免疫抑制活性高10-20倍。盡管他克莫司和環(huán)孢素在化學(xué)上并不十分密切地相關(guān)，但是顯示其作用機(jī)制是相同的或至少十分相似的。一般來說，其通過抑制編碼相應(yīng)細(xì)胞因子的基因的轉(zhuǎn)錄過程而阻斷白細(xì)介素-1從巨噬細(xì)胞中釋放及白細(xì)胞介素-2從輔助T細(xì)胞中釋放。
本發(fā)明的組合物中活性化合物的含量通常考慮以下來選擇化合物在賦形劑混合物或載體中的溶解度，和所期望的產(chǎn)品應(yīng)用，例如考慮應(yīng)該施用的制劑的體積，所述制劑的體積可受到施用位點(例如眼部)的性質(zhì)的限制。在他克莫司的情況下，組合物中的含量或濃度通常在約0. OOOOlwt. 至約20wt. - %的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，選擇在約0. Olwt.-% 至Iwt. 的范圍內(nèi)。在特定的實施方案中，組合物分別包含約0. 03wt.05wt.-%, 0. lwt. 3wt.5wt. 和 1. Owt. -%。
本發(fā)明的組合物特征還在于其是微乳。如本文所用的，微乳是親脂性組分、親水性組分和兩親性組分的澄清的、熱力學(xué)穩(wěn)定的、光學(xué)上各向同性的混合物。通常地，微乳在組分彼此合并并混合后自發(fā)地形成微乳，而不需要如形成“普通”乳液通常所需要的高能量輸入。微乳可具有分散于親水相中的膠體親脂相，或膠體地分散于親脂相中的親水相。分散相的大小通常在約5nm至約400nm的范圍內(nèi)，且最通常地低于約200nm。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，粒度為約5nm至約lOOnm。
根據(jù)其流變性質(zhì)，微乳可以是液體或凝膠的形式，即液體或半固體形式。在優(yōu)選的實施方案中，微乳是液體形式。
組合物特征還在于其包含親水性組分。如本文所用的，組分是藥學(xué)上可接受的賦形劑或賦形劑的混合物，且在本上下文中親水性表示組分與水可混溶，或至少基本上溶于水。最優(yōu)選地，親水性組分是液體。例如，親水性組分可以包括水本身(包括主要為水的溶液諸如緩沖液等等)、液體極性溶劑或水與一種或多種此類極性溶劑的混合物。有用的極性溶劑包括例如醇，諸如乙醇和液體二醇。特別優(yōu)選的二醇包括甘油、丙二醇、液體聚乙二醇和 1,2-戊二醇(1,2-pentane diol，本文中還稱為戊二醇(pentylene glycol))。
在本上下文中二醇諸如丙二醇和戊二醇是特別優(yōu)選的劑，因其展現(xiàn)出一些有利的作用。除了作為親水性組分的成分以外，其極好地被皮膚耐受。此外，二醇具有小的相對親脂性分子區(qū)域，由于該區(qū)域，還可在某種程度上認(rèn)為二醇是兩親性的，因此加強(qiáng)了組合物的兩親性組分的功能性并增強(qiáng)了難溶于水的成分的溶解。二醇對皮膚和毛發(fā)高度親和。此外， 其展現(xiàn)出顯著的抗微生物性質(zhì)，以致其允許在沒有任何另外的防腐劑的情況下或以降低的防腐劑水平配制水性局部組合物的制劑。
此外，優(yōu)選的親水性組分包括(a)水和(b)液體二醇的混合物，諸如水與丙二醇或水與戊二醇的混合物。對于這種混合物，可以自由地選擇水與二醇(或多種二醇)的比。更優(yōu)選地，比在從約1 10至約10 1的范圍內(nèi)。在另外的實施方案中，比分別在從1 3至 3 1或從1 2至2 1的范圍內(nèi)。有用的親水性組分的實例包括水與戊二醇O 1)、 水與丙二醇(1:2)。
如所提到的，親水性組分可包含水。含水量相對于總體組合物的重量優(yōu)選地為至少約5wt.-%。雖然現(xiàn)有技術(shù)中已描述了某些活性藥物成分的無水微乳和自微乳化組合物 (self-microemulsiifying composition)，但是難以想象這些組合物用于局部施用。例如， 存在于皮膚或粘膜中的有限量的水通常不能實現(xiàn)自微乳化組合物轉(zhuǎn)化成微乳。無論如何， 發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)親水性組分本身包含水時，諸如相對于總體組合物至少約5wt. 的水， 或甚至分別地至少IOwt.或至少20wt.-%，本發(fā)明對于局部施用大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑是特別有用的。實際上，展現(xiàn)優(yōu)良的性質(zhì)(諸如良好的皮膚滲透和局部耐受性)的制劑可含有多達(dá)40wt. -%>45wt. -%>50wt. 或更多的水。因此，組合物的親水性組分可占總體組合物的顯著重量分?jǐn)?shù)的諸如至少約20wt. -%、或甚至在約50wt. 至約80wt. 的范圍內(nèi)。
組合物的另一個基本組分是親脂性組分。在微乳中，親脂性組分主要引起膠體分散的親脂相的形成。親脂性組分可以包括能夠形成親脂相的任何合適的藥學(xué)上可接受的親脂性賦形劑或賦形劑的混合物?？勺鳛橛H脂性組分單獨使用或彼此組合使用的優(yōu)選的賦形劑包括被皮膚和/或粘膜良好耐受的油性化合物，諸如甘油三酯油、液體石蠟、液體蠟，且特別是化合物十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二異丁酯。
優(yōu)選地，親脂性組分被選擇為在微乳中產(chǎn)生分散的親脂相，以致組合物為水包油微乳的形式。微乳中分散的親脂相的粒度優(yōu)選在5nm至200nm的范圍內(nèi)，且特別是在5nm 至IOOnm的范圍內(nèi)。
還優(yōu)選親脂性組分的含量保持在相對于總體組合物的約50wt.-%或低于約 50wt. _%，以允許高含量的親水性組分。在另外的實施方案中，親脂性組分分別以不超過約 30wt. 或不超過約20wt. 的量存在。另一方面，親脂相的量應(yīng)該足夠高以溶解大量或全部活性成分。在他克莫司的情況下，例如，包含0. 的活性成分和顯著量的含水的親水性組分(例如，50-80wt.-% )的穩(wěn)定的微乳組合物可以由例如IOwt. 的包含己二酸二丁酯的親脂性組分配制。
根據(jù)本發(fā)明，組合物包含作為另一個基本特征的兩親性組分。實際上，兩親性組分的存在是形成微乳的基本要求。兩親性組分包含至少一種且任選地至少兩種兩親性賦形劑，例如表面活性劑。在優(yōu)選的實施方案中，兩種或更多種表面活性劑的組合存在于兩親性組分中。
應(yīng)注意，在藥物領(lǐng)域或化妝品領(lǐng)域中通常使用的表面活性劑中的一些表面活性劑實際上是化學(xué)相關(guān)的分子的混合物。還應(yīng)注意，關(guān)于微乳的技術(shù)文獻(xiàn)經(jīng)常提到表面活性劑和助表面活性劑，甚至在其間不存在功能差異，而在本發(fā)明的上下文中簡單地稱為表面活性劑，而沒有使用術(shù)語助表面活性劑。表面活性劑也可被稱為乳化劑。
作為兩親性組分的成分，可以選擇適合于藥物用途的任何兩親性賦形劑。優(yōu)選地， 兩親性組分包括施用到皮膚和/或粘膜之后生理學(xué)上良好耐受的表面活性劑。例如，一種或多種表面活性劑可以選自以下的組磷脂、烷基聚葡糖苷、脂肪酸的脫水山梨糖醇酯、脂肪醇(例如月桂醇、硬脂醇、鯨蠟醇或棕櫚醇)的聚烷撐二醇醚和/或脂肪酸的聚乙二醇甘油單酯和甘油二酯。特別適合的表面活性劑的實例是卵磷脂特別是主要由磷脂、純化或合成的磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油組成的那些，脫水山梨糖醇單油酸酯，聚乙二醇單硬脂酸酯， 脂肪醇的聚乙二醇醚諸如聚氧乙烯(4)月桂醚，烷基(聚)葡糖苷諸如癸基葡糖苷。
優(yōu)選的表面活性劑的混合物包括(a)卵磷脂與烷基聚葡糖苷的組合、(b)卵磷脂與脫水山梨糖醇單油酸酯的組合和(c)卵磷脂與聚乙二醇單硬脂酸酯的組合。在二元混合物中第一表面活性劑和第二表面活性劑之間的合適的比通常在約1 10至約10 1的范圍內(nèi)，且優(yōu)選在約3 1至1 3的范圍內(nèi)。
在微乳組合物中兩親性組分的量通常應(yīng)該選擇低于65wt.-%，且更優(yōu)選地在約 15wt. 至約35wt. 的范圍內(nèi)。實際上，本發(fā)明的一個具體的益處是即使在相對低的表面活性劑含量諸如25wt. 或30wt. 下，難溶的大環(huán)內(nèi)酯類諸如他克莫司可被配制成包含溶解形式的活性成分的良好耐受的組合物來局部使用。
在另外的方面中，優(yōu)選組合物包含親水性組分的量比兩親性組分的量大，即親水性組分與兩親性組分的比優(yōu)選為1 1或更高，諸如在約1 1至3 1的范圍內(nèi)。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，這個比調(diào)和了在微乳中溶解大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑的需求與對患者提供被皮膚和粘膜良好耐受且同時易于被皮膚或粘膜吸收而不留下油性殘留物的制劑的需求。
除了被描述為實施本發(fā)明必須的組分和賦形劑以外，根據(jù)需要，組合物可包含另外的成分。例如，其可含有另外的活性成分，例如皮質(zhì)類固醇、抗生素、抗霉菌劑和/或抗病毒劑。此外，其可包含一種或多種另外的賦形劑，諸如用于調(diào)節(jié)PH的劑(例如酸、緩沖鹽、堿)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、維生素E及其衍生物、ΒΗΤ、BHA, EDTA 二鈉，等等)、 防腐劑(例如陽離子表面活性劑諸如苯扎氯銨；芐醇、山梨酸等等)、滲透促進(jìn)劑(DMS0、 Transcutol 、薄荷醇、油酸、正烷醇、I-烷基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基烷酰胺(N， N-dimethlyalkanamide)和 1，2_ 烷二醇，等等)及類似物。
本發(fā)明的組合物因其為微乳形式而易于制造并放大為工業(yè)化生產(chǎn)。即使不存在高剪切條件或壓力均化，隨著成分合并并混合在一起，該組合物形成。因此，可以利用適合于以合適的規(guī)模制備液體藥物制劑的任何標(biāo)準(zhǔn)混合裝置來制備組合物。任選地，超聲處理合并的成分可用于加速均勻的微乳的形成。
在另外的方面中，本發(fā)明提供了以上描述的組合物作為藥物的用途。特別有益的是用于局部治療的用途，所述局部治療還包括局部施用，即對皮膚施用或?qū)φ衬ぶT如口腔或鼻腔粘膜、眼部粘膜，或小腸或大腸粘膜施用。在一個特定的實施方案中，組合物被用于對皮膚施用。
優(yōu)選地，局部使用不包括封閉條件。實際上，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對于組合物將其活性成分有效地遞送到皮膚的目標(biāo)層特別是真皮來說封閉是不需要的。這是本發(fā)明重要的且未料想到的益處，并潛在地實現(xiàn)了需要封閉條件時患者通常無法耐受的較大皮膚面積的治療。
其中組合物的治療用途是有益的疾病和疾患具體包括涉及炎性過程和/或自體免疫過程的疾患，諸如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、膠原性疾病、炎性腸病、炎性眼病和/或移植排斥。與現(xiàn)有技術(shù)大環(huán)內(nèi)酯類抑制劑的組合物相比，本發(fā)明的組合物具有允許有效治療銀屑病的性質(zhì)，且這種治療用途構(gòu)成了本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案。另外的可能的用途包括慢性傷口和燒傷。如本文所用的，治療用途被理解為包括根治療法和預(yù)防療法兩者。
另外的實施方案將從以下實施例中變得明顯，以下實施例說明本發(fā)明的一些主要方面而不限制其范圍。實施例
實施例1 制備含有他克莫司的含水微乳
通過合并并混合各自的成分配制和制備了根據(jù)本發(fā)明的四種不同的微乳組合物。 表1至表7中顯示了該組合物?；旌虾笞园l(fā)形成了透明的或略微乳色的微乳。在室溫下存儲三個月之后，視覺上檢查三種微乳的樣品。未發(fā)現(xiàn)物理不穩(wěn)定性的跡象。
表 權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包括治療活性成分，其選自由以下組成的組西羅莫司、依維莫司、他克莫司、吡美莫司、 ridaforolimus、坦西莫司和佐他莫司，親水性組分；親水性組分；和兩親性組分，其中所述組合物被配制為微乳。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包括他克莫司，或其鹽或衍生物，其中基本上全部他克莫司均為溶解形式。
3.如任何前述權(quán)利要求中所述的藥物組合物，其中所述微乳為液體形式。
4.如任何前述權(quán)利要求中所述的藥物組合物，其中所述親水性組分以相對于所述組合物的重量的至少約20wt. 的量存在。
5.如任何前述權(quán)利要求中所述的藥物組合物，其中所述親水性組分包含水。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述親水性組分包含水與液體二醇的組合， 所述液體二醇優(yōu)選地選自甘油、丙二醇、1，2-戊二醇和聚乙二醇。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中水與所述液體二醇的比在約1 10至約 10 1的范圍內(nèi)。
8.如任何前述權(quán)利要求中所述的藥物組合物，其中所述親水性組分與所述兩親性組分的重量比為1 1或更高。
9.如任何前述權(quán)利要求中所述的藥物組合物，其中所述親脂性組分包含至少一種選自以下的賦形劑十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二異丙酯和甘油三
10.如任何前述權(quán)利要求中所述的藥物組合物，其中所述兩親性組分包含至少一種選自以下的表面活性劑磷脂、烷基聚葡糖苷、脂肪酸的脫水山梨糖醇酯、脂肪醇的聚烷撐二醇醚，和脂肪酸的聚乙二醇甘油單酯和甘油二酯。
11.如任何前述權(quán)利要求中所述的藥物組合物，其中所述兩親性組分包含至少兩種表面活性劑。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的藥物組合物用作局部施用的藥劑，優(yōu)選地對皮膚、粘膜或眼部施用的藥劑。
13.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的藥物組合物用作預(yù)防和/或治療特應(yīng)性皮炎、銀屑病、膠原性疾病、炎性腸病、炎性眼病或移植排斥的藥劑。
14.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的藥物組合物的方法，其中在不施加高剪切條件或壓力均化下合并并混合所述組合物的成分。
全文摘要
本發(fā)明提供了大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑的新穎的藥物組合物。組合物包括親水性組分、親脂性組分和兩親性組分。優(yōu)選地，組合物被配制為液體微乳。此外，本發(fā)明提供了這種組合物的用途，諸如用于局部治療炎性疾病和自身免疫疾病。還提供了用于制備該組合物的方法。
文檔編號A61K9/107GK102510752SQ201080042067
公開日2012年6月20日 申請日期2010年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月8日
發(fā)明者亞歷山德拉·賽賓·巴貝爾·戈貝爾 申請人:諾瓦利克有限責(zé)任公司