專利名稱：新穎化合物及其用于抑制蛋白激酶的治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)檢測點激酶I (CHKl)和檢測點激酶2 (CHK2)、受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶的活性的方法和組合物。更具體地，本發(fā)明涉及上述酶抑制劑的制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥的病因?qū)W非常復雜，仍然知之甚少。已知的是癌癥與環(huán)境因素和人體的內(nèi)部因素密切相關(guān)。約四分之三的癌癥可歸因于外部環(huán)境因素。癌癥持續(xù)對人類構(gòu)成極大的威脅，世界范圍內(nèi)每年有至少五百萬人死于癌癥。目前可采用的治療方法，例如外科手術(shù)、放射線療法、化學療法都具有局限性。在可采用的癌癥治療和預防方法中，化學制劑最為有效。
一類癌癥化療制劑是受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶的抑制劑或拮抗劑。具體靶向包括血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)、HER2(人表皮生長因子受體2)、SRC、JAK (Janus激酶)和TEK。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些噻吩-噠嗪化合物具有抗腫瘤活性。例如，W02005105808公開了一種這樣的化合物作為IKK抑制劑
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求I的化合物,其中Y= N。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中Y= S。
4.權(quán)利要求I的化合物,其中Y= O。
5.權(quán)利要求I的化合物，選自 2- (4-氟苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基)-4-(3-四氫吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-四氫吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基)-4-(3-四氫噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-四氫噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (2-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (2-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (S-3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (R-3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫噻喃-氨基)_噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫吡喃-氨基)_噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫吡喃-氨基)_噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基)-4-(3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基)-4-(3-四氫呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-四氫呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氟苯基)-4-(3-四氫噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-四氫噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-四氫噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(2-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(S-3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (R-3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-四氫噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫呋喃-氨基)_噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(4-氯苯基)-4-(3-四氫呋喃-氨基)_噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (4-氟苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氟苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-氟苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-溴苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (2-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (4-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (4-氯苯基)-4- (S-3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (R-3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (4-氟苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-溴苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氟苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-溴苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氟苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-溴苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (2-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (S-3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (R-3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (4-氯苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺2- (3-氟苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (3-溴苯基)-4- (3-哌啶氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2-(3-氟苯基)-4-(3-四氫吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2-(3-溴苯基)-4-(3-四氫吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2-(3-氟苯基)-4-(3-四氫噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (3-溴苯基)-4- (3-四氫噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (2-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (2-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (S-3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (R-3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺2- (3-氯苯基)-4- (3-哌啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫噻喃-氨基)_噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫吡喃-氨基)_噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫吡喃-氨基)_噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(3-氟苯基)-4-(3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氟苯基)-4-(3-四氫呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3-四氫呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-氟苯基)-4- (3-四氫噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (3-四氫噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3-四氫噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(2-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(S-3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(R-3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (3-四氫噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫噻吩-氨基)_噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 2-(3-氯苯基)-4-(3-四氫呋喃-氨基)_噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 2- (3-氟苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-氟苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3- a -吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-氟苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-溴苯基)-4- (3- a -噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪_7_羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (2-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 2- (3-氯苯基)-4- (4-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺.2- (3-氯苯基)-4- (S-3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (R-3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡啶-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-噻喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 .2-(3-氯苯基)-4-(3-吡喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氟苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-溴苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氟苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-溴苯基)-4- (3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氟苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-溴苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 . 2- (3-氯苯基)-4- (2-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 . 2- (3-氯苯基)-4- (S-3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 . 2- (3-氯苯基)-4- (R-3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-吡咯-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺 .2- (3-氯苯基)-4- (3-噻吩-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N- 二甲基-羧酸酰胺 .2-(3-氯苯基)-4-(3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N-甲基-羧酸酰胺，和 .2-(3-氯苯基)-4-(3-呋喃-氨基)-噻吩[2，3-d]噠嗪-7-N，N-二甲基-羧酸酰胺。
6.一種藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求I化合物和藥學上可接受的賦形劑。
7.一種治療癌癥的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求5的藥物組合物。
全文摘要
具有如下結(jié)構(gòu)的新穎化合物其中Y為N、O、或S。同時公開一種含該化合物的藥物組合物、一種使用該化合物治療癌癥的方法、和合成該化合物的方法。本發(fā)明的新穎化合物被發(fā)現(xiàn)可抑制蛋白激酶，尤其是檢測點激酶Chk1/Chk2。
文檔編號A61K31/50GK102711475SQ201080042057
公開日2012年10月3日 申請日期2010年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月18日
發(fā)明者吳章桂 申請人:吳章桂