專利名稱：N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-n ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及N-[3-氟-4-( {6-(甲基氧基)-7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明晶形的藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用結晶N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺抑制、調節(jié)和/或調制激酶信號轉導來治療癌癥的方法。
背景技術：
傳統(tǒng)上，癌癥治療的顯著改善與通過新機制起作用的治療劑的鑒定相關。可以在癌癥治療中被利用的一種機制是蛋白激酶活性的調制，因為通過蛋白激酶激活的信號轉導負責腫瘤細胞的許多特征。蛋白激酶信號轉導在例如腎癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸直腸癌；肝細胞癌；以及腦腫瘤細胞的生長和增殖中具有特別意義。蛋白激酶可以被分類為受體型或非受體型。受體型酪氨酸激酶包括具有多種生物活性的許多跨膜受體。關于受體型酪氨酸激酶的詳細討論，參見Plowman等人，DN&P 7(6) 334-339,1994。因為蛋白激酶及其配體在各種細胞活動中起關鍵作用，蛋白激酶酶促活性的下調可以導致改變的細胞性質，例如與癌癥相關的不受控的細胞生長。除了腫瘤適應癥， 改變的激酶信號傳導牽涉許多其他病理疾病，包括例如免疫疾患、心血管疾病、炎性疾病和變性疾病。因此，蛋白激酶是小分子藥物開發(fā)的有吸引力的靶。關于抗血管生成和抗增殖活性的小分子調制的特別有吸引力的靶包括受體型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c-Kit、AXl、flt-3 和 flt-4。激酶c-Met是異二聚體受體酪氨酸激酶(RTK)亞家族的原型成員，所述亞家族包括Met、R0n*ka。c_Met的內源性配體是肝細胞生長因子(HGF)，一種血管生成的有效誘導齊U。HGF與c-Met的結合誘導受體經(jīng)由自磷酸化而激活，導致受體依賴性信號傳導增加， 促進細胞生長和入侵。已經(jīng)顯示抗HGF抗體或HGF拮抗劑抑制體內腫瘤轉移(參見=Maulik 等人 Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13，41-59)。已經(jīng)對許多腫瘤類型證明了 c-Met過表達，包括乳腺癌、結腸癌、腎癌、肺癌、鱗狀細胞髓樣白血病、血管瘤、黑素瘤、星形細胞瘤和膠質母細胞瘤。此外，已經(jīng)在遺傳性和散發(fā)性腎乳頭狀瘤和鱗狀細胞癌中鑒定了 c-Met的激酶結構域中的激活突變。(參見，例如，Maulik等人，Cytokine & growth Factor reviews 2002 13，41-59 ;Longati 等人，Curr Drug Targets 2001，2，41-55 ;Funakoshi 等人’ Clinica Chimica Acta 2003 1-23)。表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)和肝配蛋白(印hrin)信號轉導的抑制將防止細胞增殖和血管生成，細胞增殖和血管生成是腫瘤生長和存活所需的兩個關鍵的細胞過程(Matter A. , Drug Disc. Technol. 2001 6，1005-1024)。激酶 KDR(指激酶插入結構域受體酪氨酸激酶)和f lt-4 (fms樣酪氨酸激酶-4)都是VEGF受體。EGF、VEGF和肝配蛋白信號轉導的抑制將防止細胞增殖和血管生成，細胞增殖和血管生成是腫瘤生長和存活所需的兩個關鍵的細胞過程(Matter A. ,Drug Disc. Technol. 2001 6，1005-1024)。EGF 和VEGF受體是小分子抑制所期望的靶。VEGF家族的所有成員通過結合細胞表面上的酪氨酸激酶受體(VEGFR)，導致它們二聚體化并通過轉磷酸化而被激活，從而刺激細胞應答。 VEGF受體包含具有免疫球蛋白樣結構域的胞外部分、單跨膜跨越區(qū)和含有分裂酪氨酸激酶結構域的胞內部分。VEGF結合VEGFR-I和VEGFR-2。已知VEGFR-2介導幾乎所有已知的對 VEGF的細胞應答。激酶c-Kit (還稱為干細胞因子受體或青灰因子受體)是屬于血小板衍生的生長因子受體亞家族的3型受體酪氨酸激酶(RTK)。c-Kit和c-Kit配體的過表達牽涉許多人類疾病，包括人類胃腸間質瘤、肥大細胞增多癥、生殖細胞腫瘤、急性髓樣白血病(AML)、NK 淋巴瘤、小細胞肺癌、神經(jīng)母細胞瘤、婦科腫瘤和結腸癌。而且，c-Kit的升高的表達還可以涉及與1型神經(jīng)纖維瘤(NF-I)、間充質腫瘤GIST和肥大細胞疾病以及與激活的c-Kit相關的其他疾患相關的瘤生成的發(fā)展。在大部分AML患者中，激酶Flt-3(fms樣酪氨酸激酶- 經(jīng)由近膜區(qū)或激酶結構域激活環(huán)中的突變而被組成型激活(Reilly，Leuk. Lymphoma, 2003,44 :1_7)。因此，特異性抑制、調節(jié)和/或調制激酶信號轉導的小分子化合物作為治療或預防與異常細胞增殖和血管生成相關的疾病狀態(tài)的手段是特別期望的，所述激酶特別包括上述C-Met, VEGFR2、KDR、c-Kit, Axl、flt-3和flt_4。一個這樣的小分子是 N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3_嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺，化合物(I)，其具有以下化學結構
權利要求
1.N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基) 苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形，其特征在于具有以下至少一個在 161. 2,158. 6,153. 3,146. 5,136. 0,132. 6,128. 6,127. 4 和 124. 9ppm士0. 2ppm 處具有峰的固態(tài)13C NMR光譜；相對于CFCl3在-116. 8ppm和-128. 6ppm士0. 2ppm處具有峰的固態(tài)19F NMR光譜；和在 7· 2、7· 7、12· 5、15· 5、16· 5、17. 1 和 19. 1° 2Θ 士 0.2° 2Θ 處具有峰的 X 射線粉末衍射圖。
2.根據(jù)權利要求1的N-[3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-嗎啉-4-基丙基)氧基] 喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形，其特征在于以下至少兩個在 7. 2、7. 7、12. 5、15. 5、16. 5、17. 1 和 19. 1° 2 θ 士0. 2° 2 θ 處具有峰的 X 射線粉末衍射圖；在 161. 2,158. 6,153. 3,146. 5,136. 0,132. 6,128. 6,127. 4 和 124. 9ppm士0. 2ppm 處具有峰的固態(tài)13C NMR光譜；和相對于CFCl3在-116. 8ppm和-128. 6ppm士0. 2ppm處具有峰的固態(tài)19F NMR光譜。
3.N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基) 苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形，其特征在于具有以下至少一個在 162. 7、160. 5、147. 4、137. 9、133. 5、131. 4、126. 1 和 122. 7ppm士0. 2ppm 處具有峰的固態(tài)13C NMR光譜；相對于CFCl3在-116. Ippm和-130. 4ppm士0. 2ppm處具有峰的固態(tài)19F匪R光譜；禾口在6. 7、10. 2、13. 1和22. 2° 2 θ 士0. 2° 2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖。
4.根據(jù)權利要求3的N-[3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-嗎啉-4-基丙基)氧基] 喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形，其特征在于以下的至少兩個在6. 7、10. 2、13. 1和22. 2° 2 θ 士0. 2° 2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖；在 162. 7、160. 5、147. 4、137. 9、133. 5、131. 4、126. 1 和 122. 7ppm士0. 2ppm 處具有峰的固態(tài)13C匪R光譜；禾口在相對于CFCl3的-116. Ippm和-130. 4ppm士0. 2ppm處具有峰的固態(tài)19F NMR光譜。
5.結晶N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基} 氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺，其特征在于具有在11.5、14.5、 18. 3和20. 4° 2 θ 士0. 2° 2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖。
6.一種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權利要求1-5中任一項的結晶 N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3_嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺和藥學可接受的賦形劑。
7.一種治療癌癥的方法，包括給有相應需要的受治療者施用治療有效量的根據(jù)權利要求1-5中任一項的結晶N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的步驟。
8.權利要求7的方法，其中被治療的癌癥選自由以下組成的組腎癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結腸直腸癌、鱗狀細胞髓樣白血病、血管瘤、黑素瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、遺傳性和散發(fā)性腎乳頭狀瘤、鱗狀細胞癌、肝細胞癌和腦腫瘤。
9.一種制備根據(jù)權利要求1的結晶N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的方法，包括以下步驟將N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3_嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺溶解于熱正丙醇中以形成溶液； 充分冷卻所述溶液以提供晶形沉淀；和分離所述晶形。
10.一種制備根據(jù)權利要求3的N-[3-氟-4-( {6-(甲基氧基)-7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的晶形的方法，包括以下步驟在升高的溫度下向N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的含有異丙醇的溶液添加足夠的庚烷以沉淀所述晶形；在足以進一步沉淀所述晶形的條件下冷卻該混合物；和分離所述晶形。
11.一種制備根據(jù)權利要求5的結晶N- [3-氟-4- ({6-(甲基氧基)-7- [ (3-嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的方法，包括以下步驟將N-[3-氟-4-(16-(甲基氧基)-7-[(3_嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺溶解于甲醇中以形成溶液； 使所述溶液在足以沉淀晶形的條件下靜置；和分離所述晶形。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物(I)N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的三種晶形，命名為形式A、形式B和形式C。本發(fā)明提供了通過利用蛋白激酶活性的調制來治療癌癥的方法。本發(fā)明還提供了包含化合物(I)的晶形和藥學可接受的賦形劑的藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK102510855SQ201080042037
公開日2012年6月20日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權日2009年7月17日
發(fā)明者D·伊戈, H·肯農, T·特蘭 申請人:埃克塞里艾克西斯公司