專利名稱：取代的二氫苯并環(huán)烷氧基甲基噁唑并嘧啶酮、其制備及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列取代的二氫苯并環(huán)烷氧基甲基噁唑并嘧啶酮。更具體地，本發(fā)明涉及一系列取代的2-苯并環(huán)烷氧基甲基-2，3-二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶_7_酮。本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法。本發(fā)明化合物是促代謝型谷氨酸受體(mGluR)尤其是 mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。因此，本發(fā)明化合物可作為藥物使用，尤其可用于治療和/或預(yù)防各種疾病，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病。
背景技術(shù)：
最近，進(jìn)行了相當(dāng)多的涉及L-谷氨酸的研究，L-谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中最豐富的神經(jīng)遞質(zhì)。更具體地，L-谷氨酸介導(dǎo)哺乳動(dòng)物的主要興奮通路，因此被稱為興奮性氨基酸(EAA)。因此，應(yīng)答谷氨酸的受體被稱為興奮性氨基酸受體(EAA受體)?；谧罱鼜V泛開展的研究，很容易看出，EAA具有重大的生理意義。尤其是，已知EAA在某些生理過(guò)程中起作用，包括長(zhǎng)時(shí)增強(qiáng)效應(yīng)(long-term potentiation)(學(xué)習(xí)和記憶)、突觸可塑性發(fā)展、運(yùn)動(dòng)控制、呼吸、心血管調(diào)節(jié)和感知覺，此處僅舉幾例。參閱，例如Watkins & Evans， Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology,21 :165(1981) ；Monaghan, Bridges, and Coltman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology,29 :365(1989)； ffatkins, Krogsgaard-Larsen and Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11 :25(1990)。廣義地講，EAA受體分為兩種類型1) “親離子型”-它們與神經(jīng)元細(xì)胞膜的陽(yáng)離子通路開口直接偶聯(lián)；以及2) “促代謝型”-它們是G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。通過(guò)一種被稱為興奮毒性的機(jī)制，EAA受體過(guò)度的或不適當(dāng)?shù)拇碳?dǎo)致了神經(jīng)元細(xì)胞的破壞或損失。此過(guò)程被認(rèn)為在多種病癥中介導(dǎo)神經(jīng)元退化。因此，人們對(duì)于開發(fā)小分子新藥以減輕這些病癥重新產(chǎn)生了興趣。促代謝型谷氨酸受體(mGluR)是一類高度異源的谷氨酸受體，它們與多條第二信使通路相連。這些受體的一個(gè)功能是調(diào)節(jié)谷氨酸的突觸前釋放和神經(jīng)原細(xì)胞對(duì)谷氨酸刺激的突觸后敏感性。因此，據(jù)文獻(xiàn)廣泛報(bào)導(dǎo)，這些受體的激動(dòng)劑和拮抗劑可用于治療多種病癥，包括急性和慢性的神經(jīng)變性病癥、精神病、驚厥、焦慮癥、抑郁癥、偏頭痛、疼痛、睡眠障礙及嘔吐?；谑荏w同源性和信號(hào)機(jī)制，促代謝型谷氨酸受體(mGluR)又分為三組。其中， 最近的藥理學(xué)和組織化學(xué)研究提示，在情感狀態(tài)的控制過(guò)程中，第II組mGlUR(mGlUR2和 mGluR3)起著至關(guān)重要的作用。例如，一種選擇性第II組mGluR拮抗劑MGS0039，在某些動(dòng)物模型中顯示了依賴于劑量的抗抑郁樣作用。參閱，例如KaWaShima，et al. ,Neurosci. Lett. ，2005，378(3) :131_4。最近，還有報(bào)導(dǎo)稱，谷氨酸/N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體(NMDAI )與精神分裂癥有關(guān)。確實(shí)，如下觀察結(jié)果支持這一結(jié)論給人類志愿者施用NMDAR阻滯劑會(huì)致幻，給精神分裂癥患者施用則會(huì)加劇原有癥狀。例如，全身性施用第II組mGluR激動(dòng)劑抑制了苯環(huán)利定(PCP)引起的行為影響和谷氨酸排出量的增加。還有人觀察到，第II組mGlUR(mGlUR2 和mGluR3)的激活，減少了突觸前神經(jīng)末梢釋放的谷氨酸，這表明第II組mGluR激動(dòng)劑可能有益于精神分裂癥的治療。參閱，例如Chavez-Noriega et al.，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders，2002，1，261—281。雖然對(duì)在mGluR位點(diǎn)有效的小分子藥物的開發(fā)存在著極大的興趣，但研究人員面臨著缺乏有效和具有選擇性的分子的局面。盡管如此，仍然有無(wú)數(shù)的報(bào)導(dǎo)強(qiáng)調(diào)了圍繞這些潛在治療靶標(biāo)的極大興趣。參閱，例如Sabbatini and Micheli, Expert Opin. Ther. Patents(2004)14(11) :1593_1604。但是，仍然需要開發(fā)與其它促代謝型谷氨酸受體位點(diǎn)相比對(duì)一種亞型更具有選擇性的化合物。最近出現(xiàn)的一種策略涉及發(fā)現(xiàn)不在谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。變構(gòu)調(diào)節(jié)劑只有當(dāng)激動(dòng)劑(谷氨酸)存在于正構(gòu)(orthosteric)結(jié)合位點(diǎn)時(shí)才會(huì)起作用；因此， 變構(gòu)調(diào)節(jié)劑只會(huì)增強(qiáng)或阻斷因激動(dòng)劑的存在而產(chǎn)生的作用，但其本身并無(wú)活性。據(jù)信這種策略能賦予所希望的藥理作用更高的特異性，因?yàn)樗鼈儠?huì)影響激動(dòng)劑的正常生理活性。此外，在開發(fā)展示出改善的對(duì)mGluR2的效能和調(diào)節(jié)以及改善的大腦滲透率的小分子“藥物樣”化合物方面，仍然存在著相當(dāng)大的興趣。典型和非典型的抗精神病化合物展示出典型的副作用，例如包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、體重增加等在內(nèi)的錐體外癥狀，對(duì)于開發(fā)完全沒有這類副作用的mGluR2調(diào)節(jié)劑也存在著興趣。還預(yù)期，展示出改善的亞型選擇性的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑將具有改善的藥理學(xué)安全分布特性。人們進(jìn)一步相信，mGluR2的選擇性調(diào)節(jié)劑在精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙方面也將展示出功效，從而改善工作記憶和陽(yáng)性癥狀。W02008/112483披露了一系列2_取代的2，3- 二氫噁唑并[3，2_a]嘧啶-7-酮和 2-取代的2，3，5，6_四氫噁唑并[3，2-a]嘧啶_7_酮，它們是促代謝型谷氨酸受體(mGluR)， 尤其是mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。除了展示所需的變構(gòu)調(diào)節(jié)性能，所希望的藥物還必須滿足各種“藥物樣”特性，包括但不限于良好的吸附、分布、代謝和排泄(ADME)等特性以及藥代動(dòng)力學(xué)特性。例如，為使藥物有效，它必須與體內(nèi)所產(chǎn)生的各種酶適當(dāng)?shù)叵嗷プ饔?，包括?xì)胞色素P450酶或CYP、 酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶等。一般而言，適合作為“藥物”的化合物必須具有良好的 CYP-同工酶相互作用特性。更值得注意的是，據(jù)觀察，一般來(lái)說(shuō)，展示出最小CYP誘導(dǎo)和最佳CYP貢獻(xiàn)的化合物被認(rèn)為除了具有其它理想特性外，還擁有有利的“藥物樣”特性。特異性 CYP 同工酶包括 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 等。相應(yīng)地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物，尤其是取代的2-苯并環(huán)烷氧基甲基-2，3_二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮不僅是有效的mGluR2增效劑，而且還展現(xiàn)了如本申請(qǐng)所述的改善的“藥物樣”性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，按照本發(fā)明，提供了式I的化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式II 其中R1選自氫、甲基和乙基； &選自氫、甲基、乙基、丙基和1，1_ 二氟丙基； R3和R4為相同或不同且彼此獨(dú)立地選自甲基、乙基和丙基；或 R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)或環(huán)戊基環(huán)；以及為相同或不同且彼此獨(dú)立地選自氫、氟、溴、甲基和乙基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1是氫或乙基；R2是氫或甲基; R3和R4均為甲基；以及 R5是氫或甲基； &是氫或甲基。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其選自(S)-2-(l，l-二甲基茚滿-5-基氧基甲基)-2，3_ 二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮； ⑶-2- (6-溴-1，1- 二甲基茚滿-5-基氧基甲基)-2，3- 二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；(S) -2-(6-氯-1，1-甲基茚滿-5-基氧基甲基)-2，3-二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；(S) -2- (6-氟-1，1- 二甲基茚滿-5-基氧基甲基)-2，3- 二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(1，1，6-三甲基茚滿-5-基氧基甲基)-2，3-二氫噁唑并[3, 2-a]嘧啶_7_酮； (S)-2-(l，l-二甲基茚滿-5-基氧基甲基)-6-乙基-2，3-二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；(S)-5-(1,1- 二氟丙基)-2-(1,1- 二甲基茚滿-5-基氧基甲基)-2,3- 二氫噁唑并[3， 2-a]嘧啶-7-酮；以及(S)-2-(l，l-二甲基茚滿-5-基氧基甲基)-5-甲基-2，3-二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其選自(S) -2- (6-氟-1，1- 二甲基茚滿-5-基氧基甲基)-2，3- 二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；(S) -2- (6-溴-1，1- 二甲基茚滿-5-基氧基甲基)-2，3- 二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(1，1，6-三甲基茚滿-5-基氧基甲基)-2，3-二氫噁唑并[3, 2-a]啼啶_7_酮;以及(S) -2- (6-氯-1，1- 二甲基茚滿-5-基氧基甲基)-2，3- 二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式III
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中 R1是氫或乙基；&是氫、甲基或1，1_ 二氟丙基； R3和R4各為甲基；以及 R5是氫、氟或甲基； &是氫或甲基。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其選自(S) -2- (5，5- 二甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基甲基)-2,3- 二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；(S) -2- (5，5- 二甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基甲基)-6-乙基-2，3- 二氫噁唑并 [3, 2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘_2_基氧基甲基)-2，3-二氫噁唑并[3， 2-a]嘧啶-7-酮；以及(S) -5-(1,1-二氟丙基)-2-(5，5- 二甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基甲基)-2，3- 二氫噁唑并[3, 2-a]嘧啶-7-酮。
9.一種式IV的化合物
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中 R1是氫；R2 是 S ；R3和R4各為甲基；以及 R5是氫、氟或甲基； &是氫或甲基。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其為(S) -2- (5，5- 二甲基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯_2_基氧基甲基)-2，3- 二氫噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮。
12.—種藥物組合物，其含有一種或多種如權(quán)利要求1至11所述的化合物，以及結(jié)合有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
13.如權(quán)利要求1至11中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物組合物中的用途，所述化合物能夠調(diào)節(jié)一種或多種促代謝型谷氨酸受體功能以治療神經(jīng)病或精神病。
14.如權(quán)利要求1至11中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物組合物中的用途，所述化合物能夠調(diào)節(jié)一種或多種促代謝型谷氨酸受體功能以治療焦慮癥、偏頭痛、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、癲癇癥和疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的一系列取代的二氫苯并環(huán)烷基氧基甲基噁唑并嘧啶酮。本發(fā)明還涉及制備這些化合物包括新穎中間體的方法。本發(fā)明化合物是促代謝型谷氨酸受體(mGluR)尤其是mGluR2受體的調(diào)節(jié)劑。因此，本發(fā)明化合物可作為藥物使用，尤其可用于治療和/或預(yù)防各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(CNS)，包括但不限于急性和慢性的神經(jīng)變性病癥、精神病、認(rèn)知缺陷障礙、驚厥、焦慮癥、抑郁癥、偏頭痛、疼痛、睡眠障礙及嘔吐。
文檔編號(hào)A61K31/522GK102498116SQ201080041010
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2010年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月15日
發(fā)明者R.謝爾, 小雷蒙德.W.科斯利 申請(qǐng)人:賽諾菲