專利名稱：癌癥治療中作為放射增敏劑的吡咯烷取代的黃酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于癌癥治療的聯(lián)合物(combination)，其中，該聯(lián)合物顯示出協(xié)同效應(yīng)。該聯(lián)合物包括放射線(radiation)和至少一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(⑶K)抑制劑，后者選自于化學(xué)式I (如文中所述)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。 本發(fā)明還涉及一種治療癌癥的方法，尤其是頭頸癌的治療方法，該方法包括向需要其治療的患者施用該聯(lián)合物的有效治療劑量。本發(fā)明還涉及一種選自于化學(xué)式I的化合物的CDK 抑制劑作為放射增敏劑的應(yīng)用，大大提高了放射線在癌癥治療(尤其是頭頸癌)中的療效。
背景技術(shù)：
大多數(shù)在癌癥治療中有用的放射增敏劑已經(jīng)由經(jīng)驗(yàn)試驗(yàn)或臨床觀察得以確定，但對(duì)這些制劑相互作用的分子機(jī)制還不是很清楚。提高放射療效的工作是基于對(duì)輻射效應(yīng)和抗性機(jī)制的利用。存在六種通用機(jī)制，具體如下缺氧敏感化(hypoxic sensitization), DNA損傷加劇、DNA修復(fù)降低、因DNA損傷導(dǎo)致凋亡性細(xì)胞死亡增加、對(duì)腫瘤血管的影響以及細(xì)胞周期的影響(Nature Clinical Practice Oncology，2007，4 (5)，沘2_四4)。幾十年來， 研究都集中在將腫瘤缺氧問題作為產(chǎn)生抗輻射性的原因(British Journal of Cancer, 2000,83(3),354-359).缺氧細(xì)胞對(duì)體外輻射和體內(nèi)輻射都有抗性。早期的實(shí)驗(yàn)表明在施用放射線時(shí)，DNA損傷需要適量的氧氣；但存在氧氣的閾值(比如，在正常組織中)，給予更多的氧氣不會(huì)進(jìn)一步提高放射效果。氧氣對(duì)自由基介導(dǎo)放射線誘導(dǎo)的DNA損傷是必要的。 研究人員認(rèn)為抗缺氧細(xì)胞群可能是治療失敗的主要原因，可以通過提高氧輸送或給藥(其作用像分子氧)來克服該問題。優(yōu)先殺死缺氧腫瘤細(xì)胞的藥物，比如絲裂霉素和替拉扎明 (tirapazamine)，顯示出具有潛在效果并正在研究中。盡管缺氧現(xiàn)象很重要，致力于腫瘤缺氧的工作還從未成功。失敗的幾個(gè)潛在原因包括制劑的毒性，限制了制劑的劑量；在分次施用放射線的過程中發(fā)生缺氧的自調(diào)節(jié)，使常氧(normoxic)細(xì)胞在氧氣達(dá)到原來缺氧細(xì)胞的水平才發(fā)生死亡；缺氧介導(dǎo)的抗性基因上調(diào)；以及，事實(shí)證明缺氧的存在是抗性腫瘤的標(biāo)志，而不是其具有侵襲力 (aggressiveness)白勺(Nature Clinical Practice Oncology, 2007，4 (5)，282—294)。克服缺氧的成功例子有限，從而導(dǎo)致研究其它方法以提高放射療效。對(duì)抗腫瘤缺氧研究最多且臨床最成功的方法是腫瘤化療用藥與放射線聯(lián)合進(jìn)行。使用該聯(lián)合物產(chǎn)生了改進(jìn)的效果，其機(jī)制包括殺死細(xì)胞的簡單獨(dú)立累加效應(yīng)；將細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期中的放射敏感部分(比如G2-M)；靶定抗性細(xì)胞群，比如缺氧細(xì)胞或者處于細(xì)胞周期中抗性部分的細(xì)胞；以及，增加放射線誘導(dǎo)的DNA損傷或阻止損傷DNA的修復(fù)。此外，腫瘤在施用放射線的時(shí)候發(fā)生增殖，其增長率可以抵消放射線大部分的細(xì)胞毒素影響。該增殖稱為加速再群體化，是增加的營養(yǎng)和血液供應(yīng)給存活細(xì)胞或剩余的抗放射性細(xì)胞的的結(jié)果。該增殖反應(yīng)可以通過使用除放射線以外的細(xì)胞毒性劑來克服。化學(xué)療法與放射療法聯(lián)合使用，以優(yōu)化癌癥治療中放射療法的治療指數(shù)。研究人員希望開發(fā)出增加癌癥放射療法療效的放射增敏齊U，這樣治療方法可具有較低的放射線劑量、潛在的靶向?qū)Ｒ恍院团R床上可接受的毒性。
PCT專利公開號(hào)W02004004632(對(duì)應(yīng)于美國專利7，272，193)，PCT專利公開號(hào) W02007148158描述了吡咯烷取代的黃酮作為CDK抑制劑應(yīng)用于不同類型癌癥的治療。CDK 抑制劑的毒性較小，因此有利于評(píng)估CDK抑制劑提高人類腫瘤放射敏感度的效果及其可能機(jī)制。這對(duì)于癌癥通過放射線治療是很有利的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一方面涉及一種聯(lián)合物，該聯(lián)合物包括放射線和CDK抑制劑，其中，該 CDK抑制劑選自于化學(xué)式I (如文中所述)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物； 其中該聯(lián)合物在癌癥治療中顯示出協(xié)同效應(yīng)。本發(fā)明的另一方面涉及一種聯(lián)合物，該聯(lián)合物包括放射線和CDK抑制劑，其中，該 CDK抑制劑選自于化學(xué)式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；同時(shí)或順序地施用該放射線和該CDK抑制劑，以治療癌癥。本發(fā)明的進(jìn)一步方面涉及一種該聯(lián)合物的應(yīng)用，該聯(lián)合物包括放射線和CDK抑制齊U，該CDK抑制劑選自于化學(xué)式I (如文中所述)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，該聯(lián)合物用于治療癌癥。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療癌癥的方法，該方法包括向需要其治療的受試對(duì)象聯(lián)合施用有效治療劑量的放射線和有效治療劑量的CDK抑制劑，該CDK抑制劑選自于化學(xué)式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明的又一方面涉及一種作為放射增敏劑的CDK抑制劑的應(yīng)用，該CDK抑制劑選自于化學(xué)式I的化合物，以提高放射療法治療癌癥的療效。在隨后的詳細(xì)說明中，本發(fā)明實(shí)用性的其他方面和進(jìn)一步范圍會(huì)變的很明顯。


圖1示出了 1 μ M化合物A (處理48小時(shí))對(duì)!^aDu細(xì)胞系(3500細(xì)胞/板)的放射性反應(yīng)的影響；圖2示出了 ΙμΜ化合物A (處理96小時(shí))對(duì)!^aDu細(xì)胞系(3500細(xì)胞/板)的放射性反應(yīng)的影響；圖3示出了 1 μ M化合物A (處理72小時(shí))對(duì)!^aDu細(xì)胞系(1500細(xì)胞/板)的放射性反應(yīng)的影響；圖4示出了 1 μ M化合物A (處理96小時(shí))對(duì)!^aDu細(xì)胞系(1500細(xì)胞/板)的放射性反應(yīng)的影響；圖5示出了經(jīng)過施用放射線、化合物Α、聯(lián)合物和對(duì)照物一段時(shí)間后的組平均體重；圖6示出了經(jīng)過施用放射線、化合物Α、聯(lián)合物和對(duì)照物一段時(shí)間后頭頸癌(FaDu) 移植瘤的平均％腫瘤重量。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及一種聯(lián)合物，該聯(lián)合物包括放射線和CDK抑制劑，后者選自于化學(xué)式 I (如文中所述)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。該聯(lián)合物在治療癌癥(尤其是頭頸癌)時(shí)，顯示出協(xié)同效應(yīng)。下列化學(xué)式I所示的⑶K抑制劑公開于PCT專利公開號(hào)W02004004632 (對(duì)應(yīng)于美國專利7，272，193)和PCT專利公開號(hào)W02007148158，其以援引的方式并入本文中。化學(xué)式I的化合物是CDK抑制劑，能夠抑制多種癌細(xì)胞的增殖。如本發(fā)明所用的化學(xué)式I的化合物可以有效對(duì)抗各種實(shí)體的惡性腫瘤和血液系統(tǒng)的惡性腫瘤。本發(fā)明的發(fā)明人觀察到化學(xué)式I的CDK抑制劑和放射線聯(lián)合使用可以增加細(xì)胞凋亡或者程序性細(xì)胞死亡。上下文中所用的一般術(shù)語優(yōu)選在本發(fā)明中具有以下含義(除非另作說明)單數(shù)形式“一種(a、an)”和“這種(the) ”包括復(fù)數(shù)形式，除非文中有另外明確說明。如本文所用，術(shù)語“協(xié)同的”意思是用本發(fā)明的方法和聯(lián)合物所得到的效果好于相同劑量下單獨(dú)使用放射線和化學(xué)式I的CDK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物得到的效果總和。有利地，這樣的協(xié)同效應(yīng)在同樣劑量下具有更大療效，和/或防止或延遲多重耐藥性的累積。如本文所用，術(shù)語“有效治療劑量”指的是放射線或者化學(xué)式I的CDK抑制劑的用量，其在對(duì)非增殖細(xì)胞具有最小毒性的同時(shí)使增殖細(xì)胞具有最大細(xì)胞凋亡量。如本文所用，術(shù)語“治療的協(xié)同效應(yīng)”指的是在放射線和化學(xué)式I的CDK抑制劑的可耐受聯(lián)合治療方案下得到的治療效果，該治療效果超過了單獨(dú)使用任何可耐受劑量的放射線或者CDK抑制劑的單一療法所得到的最佳效果。術(shù)語“細(xì)胞凋亡”指的是一種細(xì)胞死亡類型，經(jīng)過細(xì)胞中一系列分子步驟導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這是身體擺脫不需要的細(xì)胞或異常細(xì)胞的的正常方式。細(xì)胞凋亡過程在癌細(xì)胞中可能被阻斷。細(xì)胞凋亡也被稱為程序性細(xì)胞死亡。如本文所用，術(shù)語“細(xì)胞凋亡增加”被認(rèn)為是程序性細(xì)胞死亡速率的增加，即，與單獨(dú)暴露于(接觸)放射線或者CDK抑制劑相比，更多的細(xì)胞被誘導(dǎo)進(jìn)入死亡過程。如本文所用，術(shù)語“受試對(duì)象(subject) ”指的是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象是動(dòng)物， 優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為人。頭頸癌指的是生物學(xué)上一組同類癌癥，源于上呼吸道-消化道(upper aero digestive tract)，包括唇、口腔、鼻腔、鼻竇、咽和喉。頭頸鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC' s)占頭頸癌的絕大部分，且源于該解剖部位的粘膜表面，包括鼻腔、鼻竇、口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉頭的腫瘤。通過其起始部位對(duì)頭頸癌進(jìn)行識(shí)別1、口腔口腔的鱗狀細(xì)胞癌是普遍的，包括內(nèi)唇、舌、口底、牙齦和硬腭；2、鼻咽鼻咽癌起源于鼻咽，在該部位，鼻腔和咽鼓管與咽喉的上部相連；3、口咽口咽癌始于口咽、喉的中部，包括軟腭、舌根和扁桃體；與頭頸其它部位的癌癥相比，扁桃體的鱗狀細(xì)胞癌與人類乳頭狀瘤病毒感染有更強(qiáng)的關(guān)系；4、下咽下咽包括梨狀竇、后咽壁和環(huán)狀軟骨后區(qū)(postcricoid area)；下咽腫瘤經(jīng)常在晚期才診斷出來，并且是喉頭腫瘤最不利的情況；因?yàn)楹碇車罅康牧馨途W(wǎng)絡(luò)，使這些腫瘤易于發(fā)生早期轉(zhuǎn)移；5、喉頭喉癌始于喉頭；癌癥可能發(fā)生于聲帶自身(“聲門”喉癌)，或者發(fā)生在真聲帶(true cord)以上和以下的組織(分別為“聲門上”喉癌和“聲門下”喉癌)；
6、氣管氣管癌是罕見的惡性腫瘤，其在生物學(xué)上有很多方面與頭頸癌類似，有時(shí)被分類為頭頸癌。HNSCC' s患者的治療方式取決于疾病的部位和發(fā)展階段，以及患者整體的健康狀況。手術(shù)切除和放射治療是治療大部分頭頸癌的主要方法，并且在大部分情況下維持標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于晚期的頭頸癌患者由于無法實(shí)施切除和/或不能進(jìn)行局部手術(shù)而只能施用放射療法，且得到的結(jié)果是不令人滿意的，因此正在對(duì)同時(shí)施用化學(xué)療法-放射療法進(jìn)行研本發(fā)明所用的CDK抑制劑選自由以下化學(xué)式I所示的化合物
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)合物，所述聯(lián)合物包括放射線和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中，所述CDK抑制劑由下面的化學(xué)式I表示；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)合物，其中，所述CDK抑制劑是化學(xué)式I的化合物的(+)-反式異構(gòu)體或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述化學(xué)式I的化合物的(+)_反式異構(gòu)體如化學(xué)式IA所示；
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聯(lián)合物，其中，化學(xué)式I的化合物所示的所述CDK抑制劑是⑴-反式-2- (2-氯苯基)-5，7- 二羥基-8- (2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的聯(lián)合物，其中，使用的所述放射線是γ-射 線。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的聯(lián)合物，所述聯(lián)合物用于治療癌癥，所述癌癥選自由頭頸癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌或者非小細(xì)胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、胃癌、結(jié)腸直腸癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓癌、細(xì)胞淋巴癌和惡性黑色素瘤組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聯(lián)合物，其中，所述癌癥為頭頸癌。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的聯(lián)合物，其中，將一定治療劑量的放射線和一定治療劑量的所述化學(xué)式I的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物同時(shí)或者順序地施用于需要其治療的受試對(duì)象。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聯(lián)合物，其中，將一定治療劑量的放射線和一定治療劑量的所述化學(xué)式I的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物順序地施用于需要其治療的受試對(duì)象。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的聯(lián)合物，其中，在施用一定治療劑量的所述化學(xué)式I的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物之前，先向需要其治療的受試對(duì)象施用一定治療劑量的放射線。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的聯(lián)合物，其中，所述聯(lián)合物顯示出治療的協(xié)同效應(yīng)。
11.一種治療癌癥的方法，所述癌癥選自由頭頸癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌或者非小細(xì)胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、胃癌、結(jié)腸直腸癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓癌、細(xì)胞淋巴癌和惡性黑色素瘤組成的組；其中，所述方法包括向需要其治療的受試對(duì)象施用一種聯(lián)合物，所述聯(lián)合物包括放射線和化學(xué)式I的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；OH OHO-^O^Ar^OH、~N \化學(xué)式I其中，Ar是苯基，其未被取代或者被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)相同或者不同的取代基取代；所述取代基選自選自氯、溴、氟或碘的鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，三氟甲基，羥基，C1-C4-燒氧基，羧基，C1-C4-烷氧羰基，CONH2和NR1R2 ；其中，隊(duì)和&分別獨(dú)立地選自氫或C1-C4-烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，所述方法用于治療頭頸癌；其中，所述方法包括向需要其治療的受試對(duì)象施用所述聯(lián)合物，所述聯(lián)合物包括所述放射線和所述化學(xué)式I的CDK 抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中，所述CDK抑制劑是化學(xué)式I的化合物的 (+)_反式異構(gòu)體或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，如化學(xué)式IA所示；
14.根據(jù)前述權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述化學(xué)式I的CDK抑制劑是⑴-反式-2- (2-氯苯基)-5，7- 二羥基-8- (2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中，將一定治療劑量的放射線和一定治療劑量的所述化學(xué)式I的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物同時(shí)或者順序地施用于需要其治療的受試對(duì)象。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，將一定治療劑量的放射線和一定治療劑量的所述化學(xué)式I的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物順序地施用于需要其治療的受試對(duì)象。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，在施用一定治療劑量的所述化學(xué)式I的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物之前，先向需要其治療的受試對(duì)象施用一定治療劑量的放射線。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述聯(lián)合物顯示出治療的協(xié)同效應(yīng)。
19.一種化學(xué)式I的化合物所示的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的應(yīng)用；
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，所述化學(xué)式I的化合物所示的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于治療頭頸癌。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的應(yīng)用，其中，所述CDK抑制劑是化學(xué)式I的化合物的 (+)_反式異構(gòu)體或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，如化學(xué)式IA所示；
22.根據(jù)前述權(quán)利要求19-21中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述化學(xué)式I的CDK抑制劑是⑴-反式-2- (2-氯苯基)-5，7- 二羥基-8- (2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求19-22中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，將一定治療劑量的放射線和一定治療劑量的所述化學(xué)式I的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物同時(shí)或者順序地施用于需要其治療的受試對(duì)象。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中，將一定治療劑量的放射線和一定治療劑量的所述化學(xué)式I的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物順序地施用于需要其治療的受試對(duì)象。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的應(yīng)用，其中，在施用一定治療劑量的所述化學(xué)式I的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物之前，先向需要其治療的受試對(duì)象施用一定治療劑量的放射線。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求19-25中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述聯(lián)合物顯示出治療的協(xié)同效應(yīng)。
27.一種根據(jù)權(quán)利要求19、21或22所述的化學(xué)式I的化合物所示的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的應(yīng)用，所述化學(xué)式I的化合物所示的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備一種制劑或藥劑以提高放射療法的療效，所述放射療法用于治療頭頸癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌或者非小細(xì)胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、胃癌、結(jié)腸直腸癌和肝細(xì)胞癌。
28.一種藥物，所述藥物用于治療頭頸癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌或者非小細(xì)胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、胃癌、結(jié)腸直腸癌和肝細(xì)胞癌；所述藥物包括化學(xué)式I的化合物所示的CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物，其中，所述CDK抑制劑是化學(xué)式I的化合物的(+)-反式異構(gòu)體或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，如化學(xué)式IA所示；
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的藥物，其中，所述化學(xué)式I的CDK抑制劑是(+)-反式-2- (2-氯苯基)-5，7- 二羥基-8- (2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃_4_酮或者其藥學(xué)上可接受的鹽；所述CDK抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽與放射線聯(lián)合使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療癌癥的聯(lián)合物，其中，該聯(lián)合物顯示出協(xié)同效應(yīng)。所述聯(lián)合物包括放射線和至少一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑，后者選自于化學(xué)式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明也涉及一種治療癌癥的方法，該方法包括向需要其治療的受試對(duì)象施用有效治療劑量的該聯(lián)合物。本發(fā)明還涉及一種選自于化學(xué)式I的化合物并作為放射增敏劑的CDK抑制劑的應(yīng)用，該CDK抑制劑大大提高了放射療法治療癌癥的療效，尤其是頭頸癌。
文檔編號(hào)A61K31/00GK102458398SQ201080027763
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月5日
發(fā)明者K·S·喬希, N·K·赫巴爾, S·夏爾馬, 麥琪·宙斯·瑞瑟斯 申請(qǐng)人:皮拉馬爾生命科學(xué)有限公司