專利名稱：包含利拉列汀和任選的sglt2抑制劑的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及包含利拉列汀(Iinagliptin)作為第一活性藥物成份的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及包含該藥物組合物的藥物劑型。此外，本發(fā)明涉及制備該藥物劑型的方法。此外，本發(fā)明涉及藥物組合物和藥物劑型在治療和/或預防所選疾病及醫(yī)學病癥中的用途，尤其是一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance) ^SIlifilll^S' (impaired fasting blood glucose) Lil 11 白勺；) 癥。此外，本發(fā)明涉及治療和/或預防這些疾病及醫(yī)學病癥的方法，其中向有需要的患者給予本發(fā)明的藥物組合物或藥物劑型。
現(xiàn)有技術(shù)化合物利拉列汀為DPP-IV抑制劑。還稱為⑶沈的酶DPP-IV ( 二肽基肽酶IV)為已知導致在N末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的多種蛋白質(zhì)從N末端裂解二肽的絲氨酸蛋白酶。由于此性質(zhì)，DPP-IV抑制劑干擾包括肽GLP-I的生物活性肽的血漿含量，且被視為治療糖尿病(尤其II型糖尿病)的有前景的藥物。在嘗試制備所選DPP-IV抑制劑(例如利拉列汀)的藥物組合物時，已經(jīng)觀察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-IV抑制劑顯示與多種常規(guī)賦形劑(例如微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糊精)的不相容性、降解問題或提取問題。盡管化合物本身非常穩(wěn)定，但其與固體劑型中所使用的許多賦形劑以及與賦形劑的雜質(zhì)反應，尤其在片劑中提供緊密接觸時及在高賦形劑/藥物比例下。 氨基似乎與還原糖，以及其它反應性羰基，以及例如因氧化而在微晶纖維素表面形成的羧酸官能團反應。這些未知的困難主要見于由于所選抑制劑(例如利拉列汀)的驚人效用所需的低劑量范圍。因此，需要藥物組合物來解決這些與所選DPP-IV抑制劑化合物的出乎意料的效用有關(guān)的技術(shù)問題。在WO 2007/1287M中公開了包含利拉列汀作為唯一活性藥物成份的藥物組合物。II型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發(fā)癥而導致預期壽命顯著縮短。 因為糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥，II型糖尿病目前為工業(yè)世界中成人發(fā)作的目盲、腎衰竭及截肢的最常見起因。此外，II型糖尿病的存在與心血管疾病的風險增加2至5倍有關(guān)。在疾病長期持續(xù)之后，大多數(shù)II型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島素依賴性，必須每天注射胰島素且每日進行多次葡萄糖測量。療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(初始或追加(add-on))組合療法)中常用的口服抗糖尿病藥物包括(但不限于)二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制劑。治療失敗的高發(fā)生率為II型糖尿病患者中高比率的與長期高血糖癥相關(guān)的并發(fā)癥或慢性損傷(包括微血管及大血管并發(fā)癥，例如糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變、或心血管并發(fā)癥)的主要原因。因此，存在對具有與血糖控制相關(guān)、與疾病改善特性相關(guān)及與降低心血管發(fā)病率及死亡率相關(guān)的良好功效同時顯示改善的安全性狀況的方法、藥物及藥物組合物的未滿足的需要。SGLT2抑制劑代表一類用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研發(fā)的新藥物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在現(xiàn)有技術(shù)中公開為SGLT2抑制劑，例如公開于 W 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、W02006/034489, WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、W02007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、W02007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940 中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作為泌尿系統(tǒng)糖排泄誘導劑及作為治療糖尿病的藥物。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供包含利拉列汀的藥物組合物，該藥物組合物不顯示或僅顯示最低限度的利拉列汀降解的跡象，因此使其具有良好至極佳的貯存期。本發(fā)明的另一目的在于提供包含利拉列汀的藥物組合物，該藥物組合物具有高含量均一性和/或允許在藥物劑型的時間和成本方面的有效生產(chǎn)。本發(fā)明的另一目的在于提供包含利拉列汀的藥物劑型，該藥物劑型具有良好的貯存期、短的崩解時限、良好的溶出性質(zhì)和/或使利拉列汀在患者中具有高生物利用度。本發(fā)明的另一目的在于提供包含DPPIV抑制劑與SGLT2抑制劑的組合的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供包含利拉列汀組合SGLT2抑制劑的藥物組合物，該藥物組合物不顯示或僅顯示最低限度的利拉列汀降解的跡象，因此能夠具有良好至極佳的貯存期。本發(fā)明的另一目的在于提供包含利拉列汀組合SGLT2抑制劑的藥物組合物，該藥物組合物具有高含量均一性和/或允許在藥物劑型的時間和成本方面的有效生產(chǎn)。本發(fā)明的另一目的在于提供包含利拉列汀組合SGLT2抑制劑的藥物劑型，其具有良好的貯存期、短的崩解時限、良好的溶出性質(zhì)和/或使利拉列汀在患者中具有高生物利用度。本發(fā)明的另一目的在于提供包含利拉列汀組合SGLT2抑制劑的藥物組合物和藥物劑型，以及提供預防代謝障礙(尤其II型糖尿病)、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙的方法。本發(fā)明的另一目的在于提供包含利拉列汀組合SGLT2抑制劑的藥物組合物和藥物劑型，以及提供改善有需要的患者(尤其II型糖尿病患者)的血糖控制的方法。本發(fā)明的另一目的在于提供包含利拉列汀組合SGLT2抑制劑的藥物組合物和藥物劑型，以及提供改善盡管已經(jīng)進行抗糖尿病藥物(例如二甲雙胍或SGLT2抑制劑或DPPIV 抑制劑)單一療法但血糖控制仍不充分的患者的血糖控制的方法。本發(fā)明的另一目的在于提供包含利拉列汀組合SGLT2抑制劑的藥物組合物和藥物劑型，以及提供預防、減緩或延遲葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抗性和/或代謝綜合征進展成π型糖尿病的方法。本發(fā)明的另一目的在于提供包含利拉列汀組合SGLT2抑制劑的藥物組合物和藥物劑型，以及提供預防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙的方法。本發(fā)明的另一目的在于提供包含利拉列汀組合SGLT2抑制劑的藥物組合物和藥物劑型，以及提供在有需要的患者中降低體重或預防體重增加的方法。本發(fā)明的另一目的在于提供各自包含利拉列汀組合SGLT2抑制劑的新的藥物組合物和藥物劑型，其具有治療代謝障礙(尤其糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)和/或高血糖癥)的高有效性，其具有良好至極佳的藥理學和/或藥代動力學和 /或物理化學性質(zhì)。本發(fā)明的另一目的在于提供在成本和/或時間方面高度有效的制備本發(fā)明藥物劑型的方法。由上文所述及下文的實施例，本領域技術(shù)人員將顯而易見本發(fā)明的其它目的。發(fā)明_既述在第一方面中，本發(fā)明提供包含利拉列汀作為第一活性藥物成份及一種或多種賦形劑(尤其一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑和/或一種或多種崩解劑)的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為固體藥物組合物，例如用于口服給藥的固體藥物組合物。在本發(fā)明范圍內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含粒度分布為X90 < 200 μ m的利拉列汀作為活性藥物成份的藥物組合物顯示有利的溶出特性(dissolution profile)和/或良好的生物利用度，且具有高含量均一性和允許在藥物劑型的時間和成本方面的有效生產(chǎn)。因此，在另一方面中，本發(fā)明提供包含利拉列汀作為第一活性藥物成份及一種或多種賦形劑的藥物組合物，其中該第一活性成份的粒度分布為X90 < 200μπι，優(yōu)選由激光衍射法根據(jù)體積確定。此外，在本發(fā)明范圍內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)利拉列汀組合一些賦形劑不顯示或僅顯示最低限度的利拉列汀降解的跡象，因此能夠具有良好至極佳的貯存期。具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的目的可通過上文所述的僅包含一種稀釋劑的藥物組合物實現(xiàn)。此外，在本發(fā)明范圍內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含利拉列汀作為第一活性藥物成份組合下文所述的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作為SGLT2抑制劑的藥物組合物不顯示或僅顯示最低限度的利拉列汀降解的跡象，因此能夠具有良好至極佳的貯存期。鑒于利拉列汀的化學性質(zhì)及吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的官能團(尤其吡喃葡萄糖基環(huán)及其中的羥基)，該結(jié)果在本發(fā)明之前是不能被預測的。因此，在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含利拉列汀作為活性藥物成份；式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含利拉列汀作為第一活性藥物成份及一種或多種賦形劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其還包含式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該第一活性成份的粒度分布為X90< 200 μ m。
4.權(quán)利要求2或3的藥物組合物，其中該第二活性成份的粒度分布為lym<X90 < 200 μ m。
5.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項的藥物組合物，其中該一種或多種賦形劑包含一種或多種稀釋劑。
6.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項的藥物組合物，其中該一種或多種賦形劑包含一種或多種稀釋劑及一種或多種粘合劑。
7.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項的藥物組合物，其中該一種或多種賦形劑包含一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑及一種或多種崩解劑。
8.上述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其包含 0. 5-25% —種或兩種活性成份，40-88%—種或多種稀釋劑， 0. 5-20% —種或多種粘合劑，及 0. 5-20%—種或多種崩解劑， 其中百分比為總組合物的重量百分比。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的藥物組合物，其呈顆粒劑、膠囊、片劑或薄膜包衣片的形式。
10.藥物劑型，其包含權(quán)利要求1至9中任一項的藥物組合物。
11.權(quán)利要求10的藥物劑型，其特征在于其為固體藥物劑型，尤其為膠囊或片劑。
12.權(quán)利要求10或11的藥物劑型，其包含0.1至30mg的量的利拉列汀作為第一活性藥物成份。
13.權(quán)利要求10、11或12中任一項的藥物劑型，其還包含0.5至IOOmg的量的權(quán)利要求2中所定義的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作為第二活性藥物成份。
14.權(quán)利要求10、11、12或13中任一項的藥物劑型，其特征在于在溶出測試中，在45分鐘后，至少75重量％的該第一活性藥物成份或至少75重量％的該第一活性藥物成份和至少75重量％的該第二活性藥物成份溶解。
15.權(quán)利要求10、11、12、13或14中任一項的藥物劑型，其特征在于在崩解測試中，該藥物劑型在30分鐘內(nèi)崩解。
16.一種制備權(quán)利要求10-15中任一項的藥物劑型的方法，其包括一個或多個制粒步驟，其中該一種或兩種活性藥物成份與一種或多種賦形劑一起制粒。
17.在需要的患者中預防代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙的方法，該代謝障礙選自1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征，其特征在于向患者給藥權(quán)利要求1-9中任一項的藥物組合物或權(quán)利要求10-15中任一項的藥物劑型。
18.在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/ 或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特征在于向患者給藥權(quán)利要求1-9中任一項的藥物組合物或權(quán)利要求10-15中任一項的藥物劑型。
19.在有需要的患者中預防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、胰島素抗性和/或代謝綜合征進展成II型糖尿病的方法，其特征在于向患者給藥權(quán)利要求1-9中任一項的藥物組合物或權(quán)利要求10-15中任一項的藥物劑型。
20.在有需要的患者中預防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙的進展、延遲或治療該病癥或障礙的方法糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狹窄，其特征在于向患者給藥權(quán)利要求1-9中任一項的藥物組合物或權(quán)利要求 10-15中任一項的藥物劑型。
21.在有需要的患者中降低體重或預防體重增加或促進降低體重的方法，其特征在于向患者給藥權(quán)利要求1-9中任一項的藥物組合物或權(quán)利要求10-15中任一項的藥物劑型。
22.權(quán)利要求1-9中任一項的藥物組合物在制備在有需要的患者中用于實現(xiàn)以下目的的藥物中的用途-預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥及代謝綜合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白 HbAlc ；或-預防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低、胰島素抗性和/或代謝綜合征進展成II型糖尿病；或-預防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障及微血管及大血管疾病，例如腎病變、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風和外周動脈阻塞性疾??；或-降低體重或預防體重增加或促進體重降低；或-預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低，和/或改善和 /或恢復胰腺β細胞的功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；或-預防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；或-保持和/或提高胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抗性。
23.權(quán)利要求17-21中任一項的方法或權(quán)利要求22的用途，其中該患者為經(jīng)診斷患有一種或多種選自超重、肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥及腹部肥胖癥的病癥的個體。
24.權(quán)利要求17-21中任一項的方法或權(quán)利要求22的用途，其中該患者為顯示一種、兩種或多種以下病癥的個體(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL，尤其大于125mg/dL；(b)餐后血漿葡萄糖等于或大于140mg/dL； (C)HbAlC值等于或大于6. 5%，尤其等于或大于7. 0%。
25.權(quán)利要求17-21中任一項的方法或權(quán)利要求22的用途，其中該患者為出現(xiàn)一種、兩種、三種或多種以下病癥的個體(a)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，(b)甘油三酯血液含量彡150mg/dL,(c)女性患者HDL-膽固醇血液含量<40mg/dL和男性患者< 50mg/dL，(d)收縮壓彡130mmHg且舒張壓彡85mm Hg，(e)空腹血糖含量彡100mg/dL。
26.權(quán)利要求17-21中任一項的方法或權(quán)利要求22的用途，其中該患者盡管已經(jīng)進行飲食及運動治療或盡管已經(jīng)進行抗糖尿病藥的單一療法但血糖控制仍不充分。
全文摘要
本發(fā)明涉及利拉列汀的藥物組合物、藥物劑型、其制備及其治療代謝障礙的用途和方法。
文檔編號A61K31/70GK102316861SQ201080007663
公開日2012年1月11日 申請日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月13日
發(fā)明者W.伊森里克 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司