專利名稱：具有胃動素受體激動活性的羥基吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)式(I)的新型羥基吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、含有它們的醫(yī)藥組合物及它們在治療由胃動素受體(GPR38)介導(dǎo)的各種病癥中的用途。
背景技術(shù)：
GPR38是對多肽胃動素顯示出高親和性的7-跨膜、G-蛋白偶合受體[Feighner et al. , Science 1999，觀4，2184]，這個(gè)事實(shí)暗示著內(nèi)生性胃動素通過該受體發(fā)揮其全部或大部分活性。胃動素是由在胃腸道(GI)的內(nèi)分泌腺-類似細(xì)胞內(nèi)及尤其在十二指腸-空腸區(qū)域大量發(fā)現(xiàn)的22個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽。已周知在絕食期間，該多肽與胃中的III相移動復(fù)合體活性的開始有關(guān)[Boivin et al.，Dig. Dis. Sci. 1992，37，1562]，這個(gè)事實(shí)暗示著在動力活性系統(tǒng)中的預(yù)定作用。胃動素還在飼養(yǎng)、假飼、胃擴(kuò)張期間，或者還通過經(jīng)口或靜脈內(nèi)的營養(yǎng)成分的供給而從消化道分泌[Christofides et al. ,Gut 1979,20,102 ；Bormans et al.，Scand. J. Gastroenterol. 1987，22，781]，這個(gè)事實(shí)暗示著在飼養(yǎng)期間，在運(yùn)動型調(diào)節(jié)中對該多肽的附加作用。一直以來就已周知胃動素在動物或人中增加GI運(yùn)動性，在絕食及飼養(yǎng)狀態(tài)雙方期間，均向肛門方向促進(jìn)胃排空和腸促動力。這種活性被認(rèn)為至少主要是由通過消化道的膽堿能興奮功能的促進(jìn)而引起的[Van Assche et al.，Eur. J. Pharmacol. 1997，337，267]， 可能還伴隨迷走神經(jīng)的活性化[Mathis&Malbert, Am. J. Physiol. 1998，274，G80]。并且， 高濃度的胃動素直接誘發(fā)肌肉的較小收縮[Van Assche et al.，Eur. J. Pharmacol. 1997， 337,267]。表明了抗生素紅霉素除了具有前述抗生素特性以外，還模仿胃動素的GI活性[參考Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed. ,Herbert MK et al. Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg 1999，pp 39-51]。最近表明了紅霉素對GPR38受體進(jìn)行活性化，這個(gè)事實(shí)證實(shí)了其胃動素功能的模仿功能[Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002，300，146]。并且，該非-多肽胃動素受體激動劑的可利用性開辟了為胃動素受體激動劑的臨床潛在性調(diào)查而即將著手進(jìn)行的至少一部分臨床研究。這些研究一貫地證明了胃輕癱、功能性消化不良及糖尿性胃輕癱等胃輕癱相關(guān)的各種疾病中的胃排空增加功能。并且，表明了紅霉素在人中增加下食管括約肌壓力，這不僅暗示胃排空的增加，還暗示著胃食管反流病(GERD)治療中的預(yù)定作用。最后，紅霉素一直用于促進(jìn)腸推進(jìn)活性，隨此摸索假性梗阻的治療和結(jié)腸運(yùn)動性被損壞的病癥中的臨床實(shí)用性[Peeters， in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed.，Herbert MK et al.Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999，pp 39-51]。因此，可以預(yù)測GPR38受體中的激動劑會模仿胃動素的活性或如紅霉素那樣模仿作用于該受體的其他物質(zhì)的活性，會在運(yùn)動減弱相關(guān)的GI障礙，尤其在如GERD、功能性消化不良(FD)及腸易激綜合癥(IBS)這樣的功能性腸病癥的治療中摸索臨床實(shí)用性。上述化合物會對病因已被周知且GI運(yùn)動性減少的其他GI病癥的治療有效。這種疾病包括由如神經(jīng)障礙相關(guān)病癥的各種疾病和/或其他藥物的給藥而引起的便秘、腸假性梗阻、手術(shù)后或部分其他操作后伴隨的麻痹性腸梗阻、由糖尿病之類的各種疾病和/或其他藥物的給藥而引起的或者經(jīng)長期接受營養(yǎng)療法(enterally fed)的患者中的胃停滯或運(yùn)動不足。有趣的是，胃動素或紅霉素的迷走神經(jīng)活性化功能、該神經(jīng)與飼養(yǎng)行為變動的相關(guān)關(guān)系[例如，F(xiàn)urness et al.，Auton. Neurosci. 2001，92，28]以及與肥胖相關(guān)的左位的標(biāo)記(D13S257_13ql4. 11 to D13S258 atl3q21. 33)內(nèi) GPR38 的染色體上的位置[based on Ensembl :13q21. 1 (58. 46—59. 46Mb) ] [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002，70，72]也暗示著對GPR38受體具有效能的激動劑不僅會促進(jìn)GI運(yùn)動性，而且會促進(jìn)某種程度的食欲抑制或存在惡液質(zhì)的至少在那些患者中的攝食行為。這些活性暗示著該受體中的激動劑例如與癌治療有關(guān)，或者會在由癌本身的存在而引起的癥狀的治療中摸索臨床實(shí)用性。胃動素受體激動劑的GI運(yùn)動性促進(jìn)功能以外，胃動素遺傳多態(tài)性與克羅恩病的相關(guān)關(guān)系[Annese et al. ,Dig. Dis. ScL 1998，43，715-710]及得大腸炎期間胃動素受體密度的變化 D^poortere et al.，Neurogastroenterol. Motil. 2001，13，55]也通常暗示著對用于治療炎癥性腸疾病的、在胃動素受體中的激動劑的實(shí)用性。最后，也可以在胃腸道外部區(qū)域發(fā)現(xiàn)GPR38。這種區(qū)域包括腦垂體、脂肪組織、膀胱及腦的特定區(qū)域。前者暗示如生長激素分泌促進(jìn)劑的釋放那樣在促進(jìn)腦垂體功能的臨床實(shí)用性，并且脂肪組織內(nèi)的存在暗示著調(diào)節(jié)體重的預(yù)定作用，膀胱內(nèi)的存在暗示著在治療失禁時(shí)在該受體中對激動劑的預(yù)定作用。腦內(nèi)GPR38的存在雖然支持在前面提及的GI及飼養(yǎng)實(shí)用性，但也暗示著受體參與迷走-下丘腦功能的更寬的光譜。W09410185、EP838469、W09823629、DE19805822 及 US6165985 要求對用于在運(yùn)動性相關(guān)病癥中使用的GPR38進(jìn)行靶向化的紅霉素衍生物。W09921846、WOO185694、 W00168620.W00168621 及 W00168622 公開了 GPR38 受體的小分子拮抗劑系列。JP0713^84 及 EP807639 公開了多肽激動劑。JP09249620、W002092592、W005027637、US2005065156 及 Li 等(2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47 (7) pl704-1708)公開了小分子激動劑系列。W005012331及W005012332公開了哺乳類胃動素或饑餓激素受體的激動劑或拮抗劑， 即大環(huán)狀化合物。W006127252公開了紅霉素衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題需提供一種可成為良好藥物的新的胃動素激動劑。它們必須從胃腸道被良好地吸收，代謝穩(wěn)定且具有適當(dāng)?shù)乃幬飫恿W(xué)特性。它們必須為無毒性。并且，理想的備選藥物會以穩(wěn)定、非吸收性、容易劑型化的物理形態(tài)存在。尤其要求化合物強(qiáng)力結(jié)合至胃動素受體并顯示出作為激動劑的功能活性。本發(fā)明提供具有優(yōu)異的胃動素激動劑活性的新型化合物。技術(shù)方案W008/000729、W007/007018 及 W007/012479 公開了小分子激動劑系列。本發(fā)明的化合物因羥基吲哚的存在而結(jié)構(gòu)上不同于引用技術(shù)中的公知化合物。接著，W096/13265明確公開了羥基吲哚化合物。但是，化合物是不同于胃動素激動劑的生長激素分泌促進(jìn)劑。并且，本發(fā)明所有的公開化合物被認(rèn)為是在分子中導(dǎo)入了 D-氨基酸，與此相反，本發(fā)明的化合物被表征為在分子中導(dǎo)入L-(a_、β-或γ-)氨基酸。W096/13265公開了既沒有L-氨基酸部分，也沒有胃動素激動活性的化合物。到本發(fā)明才發(fā)現(xiàn)了提供胃動素受體(GPR38)的激動劑的、在分子中具有L-型氨基酸部分的結(jié)構(gòu)上新種化合物。因此，本發(fā)明提供化學(xué)式(I)的化合物及其鹽
權(quán)利要求
1.-種化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R5為氫或C1-C4烷基；X為C0-C4亞烴基或Ctl-C4亞烴基-K-C0-C4亞烴基，其中，K為-0-、-ΝΗ-或NR9-；所述亞烴基被C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基任意取代；Y為氫或5-10元環(huán)；所述環(huán)被羥基、鹵素、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基任意取代； m為0、1或2 ；及 η為 或1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述化合物選自以下(R) -N- ((S)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)氧代_4_苯基丁烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺；(S) -N- ((S)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶基)氧代_4_苯基丁烷-2-基)哌啶-2-羧酰胺；(S) -2-氨基-N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3，3- 二甲基丁酰胺；(S)-2-(1-氨基環(huán)丁基)-N-(1-(4-(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)"I"氧代-4-苯基丁烷-2-基)乙酰胺；(S)-l_(氨基甲基)-N-(l44-(3，3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶基)_1_氧代-4-苯基丁烷-2-基)環(huán)丙烷羧酰胺；(S) -N- (1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)氧代_4_苯基丁烷-2-基)吖丁啶-3-羧酰胺；(S) -N- (1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)氧代_4_苯基丁烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺；(S)-2-(1-氨基環(huán)戊基)-N-(1-(4-(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)"I"氧代-4-苯基丁烷-2-基)乙酰胺；(S) -N- (1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)氧代_4_苯基丁烷-2-基)-3-甲基-3-(甲基氨基)丁酰胺；(S)-3-(環(huán)戊基氨基)-N-(1-(4-(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)"I"氧代-4-苯基丁烷-2-基)丙酰胺；(S) -N- (1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)氧代_4_苯基丁烷-2-基)-3- ((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙酰胺；(S) -N- (1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)氧代_4_苯基丁烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；(R) -N- ((S)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)氧代_4_苯基丁烷-2-基)-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(1S，3R) -N-(⑶-3- (4-氯苯基)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)"I"氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)氧代-3- (三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R)-N-((S)_3-環(huán)己基-144-(3,3- 二甲基_2_氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)"I"氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R)-N-((S)-U4_(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(萘-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N-(⑶-3- 氯苯基)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶-1-基)"I"氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(15，3幻4-((5)-1-(4-(3，3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-鄰甲苯基丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N- ((S)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)_3_ (4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N- ((S)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)_3_ (3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N-(⑶-3- (3-氯苯基)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶-1-基)"I"氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(15，3幻4-((5)-1-(4-(3，3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)_3_ (3-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N- ((S)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)_3_ (2-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)_4_甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N- ((S)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)_3_ (1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)氧代-3- (3-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)氧代-3- (三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)_3_ (4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N- ((S) -3- (2-氯苯氧基)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)"I"氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(1S，3R) -N-(⑶-4- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)_4_氧代-1-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(R) -N- ((S)-1-(4- (5-氟代-3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺；(lS，3R)-N-((S)-l-(4-(5-氟代-3，3- 二甲基 _2_ 氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)"I"氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺；(S) -N- (1- (4- (5-氟代_3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-甲基-3-(甲基氨基)丁酰胺；(S) -N- ((S)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶基)氧代_4_苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺；-氧代-4-苯基丁 -氧代-4-苯基丁 -氧代-4-苯基丁 -氧代-4-苯基丁 -氧代-4-苯基丁基)-1-氧代-4-苯 -氧代-4-苯基丁 -氧代-4-苯基丁 -氧代-4-苯基丁 -氧代-4-苯基丁哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌1--((S)-1--(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-烷-2-基)_-3-((S)-吡咯烷-2-基甲基)脲；1--((S)-1--(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-烷-2-基)_-3-((R)-哌啶-3-基)脲；3--((S)-1--(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-烷-2-基)_-1-甲基-1-(⑶-吡咯烷-2-基甲基)脲；1--((S)-1--(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-烷-2-基)_-3-((R)-吡咯烷-2-基甲基)脲；1--((S)-1--(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-烷-2-基)_-3-((R)-吡咯烷-3-基)脲；1--((S)-1--(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-烷-2-基)_-3-((R)-吡咯烷-3-基甲基)脲；(R) -N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶基丁烷-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；(S)-1-(1-(4-(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基) 烷-2-基)-3- (4-乙基哌啶-4-基)脲；(S)-1-(1-(4-(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基) 烷-2-基)-3- (4-甲基哌啶-4-基)脲；1-(⑶-I- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基) 烷-2-基)-3- ((S)-吡咯烷-3-基)脲；1-(⑶-I- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基) 烷-2-基)-3-(⑶-哌啶-2-基甲基)脲；1-(⑶-I- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基) 烷-2-基)-3-(⑶-哌啶-3-基甲基)脲；(S)-1-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(1-(4- (3，3- 二啶-1-基)"I"氧代-4-苯基丁烷-2-基)脲；哌啶-1-基)-哌啶-1-基)-哌啶-1-基)-哌啶-1-基)-(S)-3-(環(huán)丙基(甲基)氨基)-N-((S)-1- -(3，3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基) 哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺；(S)-1-(1-(4-(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代_4_苯基丁烷-2-基)-3- (2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲；(S)-1-(1-(4-(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代_4_苯基丁烷-2-基)-3- -(二甲基氨基)乙基)脲；(S) -N- ((S)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶基)氧代_4_苯基丁烷-2-基)-3- ( 二甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺；1-(⑶-1--(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-ζι-苯基丁!-基)--3-(((S)-I-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲；(S)-I-(1--(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1--氧代―l·-苯基丁!-基)_-3-(1，4-二甲基哌啶-4-基)脲；(S) -N- ((S)-1-(4- (5-氟代-3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺；1-(⑶-1- (4- (5-氟代_3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(⑶-吡咯烷-2-基甲基)脲；(S)-1-(1-(4-(5-氟代_3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3- (4-甲基哌啶-4-基)脲；(S) -N- (1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)氧代_3_ (2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺；(S)-N-(3-(2-氯苯基)-144-(3，3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶基)_1_氧代丙烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺；(S)-N-(3-(4-氯苯基)-144-(3，3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶基)_1_氧代丙烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺；(R) -N- ((S)-1-(4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷基)哌啶基)氧代_3_苯基丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺；(R) -N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)_3_ (2-氟苯基)"I"氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺；(R) -N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)_3_ (3-氟苯基)"I"氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺；(R)-N-((S)-1-(4-(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)_1_氧代-3- (三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺；(R)-N-((S)-3-(2-氯苯基)-144-(3,3- 二甲基_2_氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)"I"氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺；(R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)-1-(3，3- 二甲基_2_氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)"I"氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺；(S) -N-(⑶-1- (4- (3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)_3_ (3-氟苯基)"I"氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺；(S)-N-((S)-1-(4-(3，3- 二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)_1_氧代-3- (三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺；(S)-N-((S)-3-(2-氯苯基)-144-(3,3- 二甲基_2_氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)"I"氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺；及(S)-N-((S)-3-(4-氯苯基)-144-(3,3- 二甲基_2_氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)"I"氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺。
4.一種醫(yī)藥組合物，其包含權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
5.如權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含另一藥理學(xué)活性劑。
6.一種在包括人在內(nèi)的哺乳類對象中由胃動素受體激動活性介導(dǎo)的疾病的治療方法， 其包括將治療有效量的權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于需要所述治療的哺乳動物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述病狀或病癥如下胃食管反流病、功能性消化不良、腸易激綜合癥、便秘、腸假性梗阻、手術(shù)后或其他操作后伴隨的麻痹性腸梗阻、嘔吐、 由糖尿病之類的各種病癥和/或其他藥物的給藥而引起的或者經(jīng)長期接受營養(yǎng)療法的患者中的胃停滯或運(yùn)動不足、克羅恩病、結(jié)腸炎、癌之類的晚期疾病和/或與其治療有關(guān)的惡液質(zhì)、食欲/代謝相關(guān)惡液質(zhì)及失禁之類的其他病癥。
8.—種如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療由胃動素受體激動活性介導(dǎo)的疾病。
9.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備由胃動素受體激動活性介導(dǎo)的疾病的治療用醫(yī)藥中的用途。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述病狀或病癥如下胃食管反流病、功能性消化不良、腸易激綜合癥、便秘、腸假性梗阻、手術(shù)后或其他操作后伴隨的麻痹性腸梗阻、嘔吐、 由糖尿病之類的各種疾病和/或其他藥物的給藥而引起的或者經(jīng)長期接受營養(yǎng)療法的患者中的胃停滯或運(yùn)動不足、克羅恩病、結(jié)腸炎、癌之類的晚期疾病和/或與其治療有關(guān)的惡液質(zhì)、食欲/代謝相關(guān)惡液質(zhì)及失禁之類的其他病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)式(I)的新型羥基吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、含有它們的醫(yī)藥組合物及它們在治療由胃動素受體(GPR38)介導(dǎo)的各種病癥中的用途。
文檔編號A61P43/00GK102317280SQ20108000743
公開日2012年1月11日 申請日期2010年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月27日
發(fā)明者大見仁, 巖田康弘, 新野義政, 甚野岡香, 野口洋英, 須藤正樹 申請人:拉夸里亞創(chuàng)藥株式會社