專利名稱：用于經(jīng)皮施用的n-羥化的脒、胍和氨基腙類型的前藥的制作方法
用于經(jīng)皮施用的N-羥化的脒、胍和氨基腙類型的前藥
本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用的N-羥化的脒、胍和氨基腙。特別是，本發(fā)明涉及包含 N-羥化的脒、胍和氨基腙作為前藥的透皮治療系統(tǒng)，及其用于制備該系統(tǒng)方法。
脒類藥物(例如作為用于治療艾滋病患者的卡氏肺囊蟲肺炎(Pneumocyctis carinii pneumonie)的黃金標(biāo)準(zhǔn)的噴他瞇)，胍類藥物(例如異喹胍)和氨基腙類藥物(例如用于治療高血壓的胍那芐)由于它們的含氮官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)具有高堿性度(Pks = 11-12) 且因此在生理PH值(例如在胃中于pHl以及在腸中于pH 6. 8以及其本身在血液于pH7. 4) 下主要以質(zhì)子化(離子化)形式存在。這再度導(dǎo)致通過被動(dòng)擴(kuò)散很難跨越對(duì)于吸收所必須的路徑親脂膜例如胃腸路徑或者血腦屏障。這種藥物的生物利用度和由此導(dǎo)致的藥理學(xué)效果通常非常差或極低。此種活性物質(zhì)借助透皮治療系統(tǒng)所謂的TTS方法的施用也是一樣的。
噴他瞇的一些脒前藥的用途描述于EP-A-O 708 640和US_A_5，786，383，但僅僅是在口服途徑中的用途。
胍的N-羥化的衍生物例如N-羥基異喹胍或者氨基腙N-羥化的衍生物例如胍諾沙芐同樣是已知的，卻不存在作為前藥用于透皮施用的啟示。
WO 97/23499描述了特定的凝血酶抑制劑的偕胺肟。在其它應(yīng)用類型之外提及了口服和腸胃外應(yīng)用。
透皮治療系統(tǒng)(TTS)是專業(yè)領(lǐng)域中多年來已知并引入市場(chǎng)的。透皮治療系統(tǒng)是具有固定的施用面的貼覆在皮膚上的、自粘性的藥物制劑，其控制時(shí)間和量地將一種藥物釋放于人體或動(dòng)物體。
這種系統(tǒng)相對(duì)于傳統(tǒng)的施用形式的治療進(jìn)步性在于，活性物質(zhì)不以斷斷續(xù)續(xù)的方式如攝入片劑但以連續(xù)的方式進(jìn)入身體。
經(jīng)此一方面延長了藥物的作用時(shí)間，另一方面通過避免不必要的血中濃度峰進(jìn)一步防止副作用。
對(duì)于這種系統(tǒng)，通常在各種聚合物(例如聚乙烯對(duì)苯二甲酸酯、聚異丁烯或聚硅氧烷)的應(yīng)用下使用涂層的、平整的形式。
然而，遺憾的是前述脒、胍和氨基腙型活性物質(zhì)由于它們的高堿性度不可能用于作為TTS的應(yīng)用，因?yàn)樗鼈儾豢杀苊獾貙?dǎo)致大塊的和嚴(yán)重的皮膚刺激(可類比于氫氧化鈉溶液的燒灼)并因此失去了患者的接受性。
由于TTS施用的上述優(yōu)點(diǎn)，存在使這種物質(zhì)類別能用于TTS施用的需求。本發(fā)明的任務(wù)與之相應(yīng)地是將脒、胍和氨基腙以適宜的方式用于透皮施用。
該任務(wù)是通過一種用于活性物質(zhì)透皮施用的系統(tǒng)完成的，該系統(tǒng)包含至少一種具有至少一種以下通式Ia-C的衍生的脒、胍或氨基腙類的化合物
權(quán)利要求
1.用于活性物質(zhì)透皮施用的系統(tǒng)，其包含至少一種化合物(前藥)，所述化合物至少具有以下通式Ia-c的一種衍生的脒類或胍類或氨基腙類
2.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中R1為式II的殘基
3.根據(jù)權(quán)利要求2 的系統(tǒng)，其中 R 是:H, Et-, nPr-, tBu-，Prl-C(O) CH2CH2CH2-, Ch-NHC (0) CH2-, (nPr)2NC (O)CH2-,環(huán)辛基-，tBuCH2-，(2_Me)Bn_，ChCH2-, Ch-, PhC (Me)2-, (Me) 2CHC (Me) 2_，Bn-, iPr-, MeO (0) C-C ( = CHEt) CH2-或 Men-。
4.用于活性物質(zhì)透皮施用的系統(tǒng)，其包含至少一種化合物(前藥)，所述化合物具有以下通式IIIa-C的至少一種衍生的脒類或胍類或氨基腙類
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其特征在于，具有層構(gòu)造并包含至少兩層，其一是含有前藥的層。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的系統(tǒng)，其特征在于，包含兩層，一層面向外的背襯層和一層含有前藥的層。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的系統(tǒng)，其特征在于，具有粘附層。
8.根據(jù)權(quán)利要求5、6或7的系統(tǒng)，其特征在于，具有控釋層。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的一項(xiàng)或多項(xiàng)的系統(tǒng)，其特征在于，是透皮治療系統(tǒng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求5至9的一項(xiàng)或多項(xiàng)的系統(tǒng)，其特征在于，含前藥的層含有橡膠，橡膠樣的合成均聚物、共聚物或嵌段聚合物，聚丙烯酸酯及其共聚產(chǎn)物，聚氨酯，聚異丁烯，聚丁烯或聚硅氧烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求5至10的一項(xiàng)或多項(xiàng)的系統(tǒng)，其特征在于，所述含前藥的層包含其它助劑或添加劑。
12.制備權(quán)利要求1或4的系統(tǒng)的方法，其包括將前藥導(dǎo)入基材的溶液或懸浮液的步驟，所述基材含有橡膠，橡膠樣的合成均聚物、共聚物或嵌段聚合物，聚丙烯酸酯及其共聚產(chǎn)物，聚氨酯，聚異丁烯，聚丁烯或聚硅氧烷。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中將所述前藥無溶劑地導(dǎo)入基材。
14.根據(jù)權(quán)利要求5至13—項(xiàng)或多項(xiàng)的系統(tǒng)的用途，其用于將前藥施用于患者的皮膚。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用的N-羥化的脒、胍和氨基腙。特別是，本發(fā)明涉及包含N-羥化的脒、胍和氨基腙作為前藥的透皮治療系統(tǒng)，及其用于制備該系統(tǒng)方法。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102497852SQ201080006956
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2010年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月10日
發(fā)明者A·科什, B·阿斯馬森, H-R·霍夫曼, R·瑪圖施 申請(qǐng)人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司