專利名稱：N-(s-1,2,3,4-四氫-6,7-二羥基異喹啉-3-甲酰)氨基酸及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有抗血栓和自由基清除雙重活性的N-(S-1，2，3，4-四氫-6， 7-二羥基異喹啉-3-甲酰)氨基酸、涉及它們的合成工藝、涉及它們的抗血栓活性及自由基清除活性，以及涉及它們作為抗血栓和自由基清除劑的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
血栓性疾病的發(fā)病率高居各種疾病之首，近年來還有漸增趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類健康。血栓性疾病的藥物治療是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。血小板在血栓形成中起關(guān)鍵性作用，抗血小板異常是血栓性疾病藥物治療的重要途徑之一，尋找安全有效的抗血小板藥物是藥物研究的熱點(diǎn)之一。已有文獻(xiàn)公開，將L-氨基酸引入1，2，3，4-四氫異喹啉_3_S_羧酸的3位，能夠增強(qiáng)四氫異喹啉抗血小板聚集活性。去甲烏藥堿是從番荔枝分離到的四氫異喹類似物。去甲烏藥堿及類似物可以抑制腎上腺素和花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的血小板聚集。去甲烏藥堿及類似物的共有結(jié)構(gòu)均是6位和7位含有酚羥基的四氫異喹。基于以上理論，在1，2，3，4_四氫異喹啉-3-S-羧酸的6位和7位引入酚羥基，3位引入氨基酸不僅會(huì)增強(qiáng)抗血小板聚集活性，而且會(huì)獲得自由基清除活性。按照這種認(rèn)識(shí)，本發(fā)明建立了 N-(S-1，2，3，4-四氫-6， 7- 二羥基異喹啉-3-甲酰)氨基酸的合成工藝、制備了新的N-(S-1，2，3,4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉-3-甲酰)氨基酸，并評(píng)價(jià)了它們的抗血栓和自由基清除活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明依據(jù)血栓形成是血管栓塞性疾病發(fā)病的最重要的病因、依據(jù)將氨基酸弓I入 1，2，3，4_四氫異喹啉-3-S-羧酸的3位可增強(qiáng)四氫異喹啉抗血小板活性、依據(jù)在1，2，3， 4-四氫異喹啉-3-S-羧酸的6、7位上引入酚羥基有利于增強(qiáng)抗血小板聚集活性、依據(jù)在 1,2,3,4-四氫異喹啉-3-S-羧酸的6位和7位引入酚羥基，3位引入氨基酸不僅會(huì)增強(qiáng)抗血小板聚集活性，而且會(huì)獲得自由基清除活性，本發(fā)明建立了制備N- (S-1，2，3，4-四氫-6， 7- 二羥基異喹啉-3-甲酰)氨基酸的合成工藝、制備了新的N-(S-1，2，3,4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉-3-甲酰)氨基酸、用體外抗血小板聚集活性實(shí)驗(yàn)和動(dòng)脈靜脈循環(huán)旁路絲線大鼠模型評(píng)價(jià)了它們的抗血栓活性、以及用體外自由基清除實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了它們的自由基清除活性。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)了這些

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供以下通式5a_s的化合物，
權(quán)利要求
1.一種通式3a_s的化合物，
2.一種通式如-s的化合物，
3.一種通式fe-s的化合物，
4.一種制備權(quán)利要求1所述通式3a_s化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)L-多巴在雙氧水和稀鹽酸存在下與甲醛縮合，制備S-I，2，3，4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉-3-羧酸；(2)S-1，2，3，4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉_3_羧酸與(Boc) 20反應(yīng)，制備N-Boc-S-I, 2，3，4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉-3-羧酸；(3)N-Boc-S-I，2，3，4-四氫-6，7- 二羥基異喹啉_3_羧酸在二環(huán)己基碳二亞胺、N-羥基苯并三氮唑和N-甲基嗎啉的存在下，與氨基酸芐酯或Boc或NO2保護(hù)的氨基酸芐酯的磷酸鹽、鹽酸鹽或?qū)妆交撬猁}反應(yīng)，得到通式3a-s化合物。
5.一種制備權(quán)利要求2所述通式如-s化合物的方法，其特征在于，將權(quán)利要求4所得通式3a-s化合物在Pd/C和氫氣的條件下脫去芐酯和NO2保護(hù)基，得到通式如-s化合物。
6.一種制備權(quán)利要求3所述通式fe-s化合物的方法，其特征在于，將權(quán)利要求5所得的通式如-s化合物在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫去Boc保護(hù)基，得到通式5a_s化合物。
7.—種藥物組合物，其特征在于，含有治療上有效劑量的權(quán)利要求3所述的通式fe-s 化合物，并含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦型劑或者輔加劑。
8.—種藥物制劑，其特征在于，是將權(quán)利要求3所述通式fe-s化合物與藥學(xué)上可接受的賦型劑或者輔加劑的混合物制成片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑或口服液。
9.權(quán)利要求3所述通式fe-s化合物在制備抗血栓藥物以及制備自由基清除劑中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求7所述藥物組何物在制備抗血栓藥物以及制備自由基清除劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-(S-1，2，3，4-四氫-6，7-二羥基異喹啉-3-甲酰)氨基酸及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的N-(S-1，2，3，4-四氫-6，7-二羥基異喹啉-3-甲酰)氨基酸如通式5a-s所示，本發(fā)明通過體外抗血小板聚集活性實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)抗血栓活性實(shí)驗(yàn)和自由基清除活性實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了N-(S-1，2，3，4-四氫-6，7-二羥基異喹啉-3-甲酰)氨基酸的抗血栓和自由基清除雙重活性，本發(fā)明化合物可用于制備抗血栓藥物和用作自由基清除劑。通式5a-s
文檔編號(hào)A61P7/02GK102477066SQ201010573788
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月30日
發(fā)明者姚坤, 彭師奇, 趙明 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)