專利名稱：以類固醇復(fù)合物為中間載體的多西紫杉烷亞微乳的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以類固醇復(fù)合物為中間載體的多西紫杉烷亞微乳劑及其制備方法，本發(fā)明還涉及該多西紫杉烷亞微乳劑的用途，屬醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
多西紫杉烷類化合物，代表性藥物為多西紫杉醇(多西他賽，Docetaxel，商品名泰素帝)具有重要的抗腫瘤活性，臨床上廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌等的治療。由于其幾乎不溶于水，目前用于臨床的多西紫杉醇普通注射劑系采用吐溫80和無水乙醇為溶劑制備無菌過濾的濃溶液。由于吐溫易引發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，本品臨床應(yīng)用時(shí)，除有禁忌癥外，所有人在接受泰索帝治療前均必須預(yù)服口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在泰索帝滴注一天前服用，每天16mg (例如每日2次，每次8mg)，持續(xù)3天。針對(duì)多西紫杉醇注射劑存在的問題，自多西紫杉醇上市后的二十余年來，國內(nèi)外藥劑學(xué)工作者開展了廣泛的新型釋藥系統(tǒng)研究，涉及的技術(shù)方案包括環(huán)糊精包合物、脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米粒等，但至今未能取得突破，市售制劑仍為吐溫80增溶的普通注射劑。水包油亞微乳是利用藥物的親脂性，將藥物溶于油相，以天然磷脂為乳化劑，經(jīng)高壓均質(zhì)乳化制備而得到的平均粒徑在600nm以下的乳液。由于藥物存在于內(nèi)油相，避免與水及空氣接觸，能夠克服難溶性藥物因溶解度低和穩(wěn)定性差而不利于制成液體制劑的缺陷。與脂質(zhì)體、納米粒或聚合物膠束等技術(shù)相比，亞微乳更具產(chǎn)業(yè)化發(fā)展優(yōu)勢(shì)，可采用終端滅菌，臨床上可直接滴注，滴注過程中不會(huì)出現(xiàn)藥物析抽，使用方便安全。以亞微乳作為載體發(fā)展多西紫杉醇新制劑具有良好的前景。多西紫杉醇在油中(尤其是中鏈油)溶解度較高，有利于水包油亞微乳劑的制備， 但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，多西紫杉醇的油溶液或多西紫杉醇的水包油亞微乳液均不能耐熱壓滅菌，滅菌后雜質(zhì)明顯升高，限制了亞微乳輸液的終端滅菌處理。有人曾償試采取無菌過濾方式制備亞微乳輸液或凍干乳劑，但對(duì)于大容量輸液，無菌過濾存在安全隱患，無法用于臨床治療。為提高藥物在油相中溶解度和油溶液的滅菌穩(wěn)定性、突破限制多西紫杉醇亞微乳劑研究的關(guān)鍵技術(shù)，本申請(qǐng)對(duì)多西紫杉醇/脂質(zhì)復(fù)合物進(jìn)行了研究，以期通過脂質(zhì)復(fù)合物的制備，使藥物與脂質(zhì)材料通過分子間相互作用而形成復(fù)合體，提高藥物在油中的溶解度或油溶液的滅菌穩(wěn)定性，為亞微乳制劑的研究提供良好的中間載體。本申請(qǐng)的發(fā)明人開展了以下探索性研究以膽固醇、大豆卵磷酯(S75)、蛋黃卵磷脂(E80)、DMPC、DMPG、SPC-3、DSPG為脂質(zhì)材料，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制備多西紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物，以復(fù)合物在混合油(大豆油與中鏈油按1 1等體積混合)中的溶解度為指標(biāo)，考察脂質(zhì)復(fù)合物的形成對(duì)多西紫杉醇油溶性及油溶液穩(wěn)定性改善效果。探索性研究結(jié)果表明，不論是天然磷脂還是合成磷脂，制備的磷脂復(fù)合物均使藥物在油中的溶解度發(fā)生了不同程度的降低，而且還使得藥物油溶液的滅菌后的雜質(zhì)水平明顯長高，穩(wěn)定性下降；而以膽固醇為脂質(zhì)材料形成的復(fù)合物，對(duì)藥物油溶性有一定的增加作用，更有意義的是，使多西紫杉醇在油溶液中的滅菌穩(wěn)定性明顯提高，滅菌后的雜質(zhì)明顯低于多西紫杉醇的油溶液。因此，以類固醇脂質(zhì)復(fù)合物為中間載體制備可終端滅菌的多西紫杉醇亞微乳劑， 具有創(chuàng)新性和技術(shù)可行性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種多西紫杉醇亞微乳劑，其包含多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物、注射用油、注射用水、乳化劑、助乳化劑和等滲劑；所述的類固醇脂質(zhì)材料為游離類固醇、類固醇衍生物或類固醇酯中的至少一種。所述的游離類固醇選自膽固醇、7-氫化膽固醇(又稱7-脫氫膽固醇)、羊毛固醇、谷留醇、菜子固醇、真菌固醇、牡蠣固醇、豆留醇、麥固醇醇和麥角固醇，優(yōu)選地為膽固醇、7-氫化膽固醇和麥角固醇，更優(yōu)選的為膽固醇；所述的類固醇衍生物選自膽酸、脫氧膽酸和鵝脫氧膽酸；所述的類固醇酯選自類固醇的中鏈脂肪酸酯(碳鏈中碳原子6 12個(gè))和長鏈脂肪酸酯(碳鏈中碳原子12個(gè)以上)，優(yōu)選中鏈不飽和脂肪酸酯和長鏈不飽和脂肪酸酯，更優(yōu)選長鏈不飽和脂肪酸酯。優(yōu)選的長鏈不飽和脂肪酸酯為膽固醇亞油酸脂、膽固醇亞麻酸脂、膽固醇棕櫚酸脂、膽固醇油酸酯、膽固醇硬脂酸酯和膽固醇肉豆蔻酸酯，優(yōu)選膽固醇油酸酯。本發(fā)明的亞微乳劑的乳滴平均粒徑在400nm以下，優(yōu)選300nm以下；油相的用量比例為所述亞微乳劑總量的5% 35% (ml/ml)，優(yōu)選10% 30% (ml/ml)；以多西紫杉醇計(jì)，載藥量為 0. 25mg/ml 5mg/ml，優(yōu)選 0. 25mg/ml 2mg/ml。在本發(fā)明中，所述多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物可以是按照如下方法1或2制備的，方法1包括步驟a.將多西紫杉烷與類固醇按比例混合，加入適量有機(jī)溶劑溶解，任選地加入抗氧化穩(wěn)定劑；b.在合適的溫度條件下攪拌，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或噴霧干燥去除有機(jī)溶劑，真空干燥即得；方法2包括步驟a.取一定比例的多西紫杉烷與類固醇，分別加入適量的不同的有機(jī)溶劑溶解，將其混合，任選地加入抗氧化穩(wěn)定劑；b.在合適的溫度條件下攪拌，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或噴霧干燥去除有機(jī)溶劑，真空干燥即得。在上述多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物或其制備方法中，多西紫杉烷與類固醇的摩爾比為1 0. 25 40，優(yōu)選1 0. 5 20，更優(yōu)選1 1 10。在上述多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物的制備方法中，所述有機(jī)溶劑可選自二氯甲烷、乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、叔丁醇中的一種或多種；優(yōu)選地，可選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯和四氫呋喃中的一種或多種?！斑m量的有機(jī)溶劑”中的“適量”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員按照常規(guī)技術(shù)可確定用于溶解多西紫杉醇與類固醇的混合物的量，具體地說， 多西紫杉醇與類固醇復(fù)合物在溶液中的濃度以多西紫杉醇計(jì)算，控制在0. 5 16mg/ml或更高，優(yōu)選1. 0 8. Omg/ml ；“合適的溫度條件”系指控制在10°C -70°C，優(yōu)選35_55°C，例如 25°C、35°C、45°C、55°C或70°C。攪拌反應(yīng)的時(shí)間和真空干燥的時(shí)間都可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照常規(guī)技術(shù)確定，比如攪拌反應(yīng)的時(shí)間可以是0. 5-3. 0小時(shí)，例如0. 5小時(shí)、1. 0小時(shí)、 1. 5小時(shí)或2. 0小時(shí)，真空干燥的時(shí)間可以是8小時(shí)-48小時(shí)，例如8小時(shí)、12小時(shí)、16小時(shí)
或M小時(shí)。所述抗氧化穩(wěn)定劑可以選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C、EDTA及其鹽、 維生素E及其衍生物中的至少一種，抗氧化穩(wěn)定劑的用量是本領(lǐng)域在制備脂質(zhì)復(fù)合物中通常采用的用量，一般不超過復(fù)合物總量的(重量)。在本發(fā)明中，所述的注射用油選自長鏈油和中鏈油中的一種或它們的混合物。所述的長鏈油選自長鏈脂肪酸、長鏈脂肪酸酯和長鏈脂肪醇中的一種，具體可以選自大豆油、 蓖麻油、亞油酸、玉米油、橄欖油、花生油、棉籽油、油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、 十六醇；所述的中鏈油選自中鏈脂肪酸和中鏈脂肪酸酯中的一種。優(yōu)選的長鏈油為長鏈脂肪酸酯，具體地為注射用大豆油；優(yōu)選的中鏈油為中鏈脂肪酸甘油酯。在本發(fā)明中，所述的乳化劑為非離子表面活性劑或天然表面活性劑。非離子表面活性劑選自脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、山梨醇及失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯類、維生素E衍生物類和聚氧烯烴共聚物中的至少一種；所述的天然表面活性劑選自蛋黃卵磷脂、豆磷脂、膽留醇和膽酸類、海藻酸鈉和殼聚糖中的至少一種。優(yōu)選的乳化劑為天然表面活性劑，最優(yōu)選的乳化劑為天然的蛋黃卵磷脂和大豆卵磷脂。乳化劑在本發(fā)明的亞微乳劑中的含量為亞微乳劑組合物總量的
0.5% -5% (g/ml)，優(yōu)選地為 1.0% -4.0% (g/ml)，最優(yōu)選地為 1.0% -2.0% (g/ml)。在本發(fā)明中，所述的助乳化劑選自聚乙二醇(PEG)類和泊洛沙姆類。助乳化劑的含量為本發(fā)明亞微乳劑總量的0%-5% (g/ml)，優(yōu)選地為0.5%-3% (g/ml)，最優(yōu)選地為
1.0% -2. 0% (g/ml)。在本發(fā)明中，多西紫杉烷亞微乳的滲透壓調(diào)節(jié)劑(等滲劑)選自甘油、木糖醇、山梨醇(糖)醇和甘露醇中的一種或多種，優(yōu)選甘油和葡萄糖，更優(yōu)選甘油。甘油含量為本發(fā)明的多西紫杉醇亞微乳劑總量的1. 0-3. 0% (g/ml)，優(yōu)選地為1. 5-2. 5% (g/ml)。在本發(fā)明中，所述的多西紫杉烷亞微乳劑還可加入穩(wěn)定劑，選自油酸、油酸鈉和 PEG類中的一種，優(yōu)選的穩(wěn)定劑為油酸和PEG，更優(yōu)選地為油酸。油酸的含量為本發(fā)明的多西紫杉醇亞微乳劑總量的0. 05-0. 5% (g/ml)，優(yōu)選地為0. 1-0. 2% (g/ml)。本發(fā)明的多西紫杉烷亞微乳劑，還可包含抗氧劑，可以選自維生素E或維生素E酯衍生物，優(yōu)選維生素E。在本發(fā)明中，所述的“一種或其混合物”或“至少一種”是指可以為所選物質(zhì)中的一種，或者兩種的混合物，或者更多種的混合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供本發(fā)明所述的多西紫杉烷亞微乳劑的一種制備方法，其包括如下步驟 取注射用水，加入乳化劑、助乳化劑和等滲劑，置組織搗碎機(jī)或剪切機(jī)中分散制成均勻水相，加熱至40-80°C，保溫； 另取多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物，任選地和穩(wěn)定劑一起溶于預(yù)熱至40-80°C的注射用油中，置組織搗碎機(jī)或剪切機(jī)中分散制成均勻油相； 在攪拌條件下，將水相緩緩加入至油相中，10000-20000轉(zhuǎn)/min剪切5-lOmin， 使形成均勻初乳，迅速轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)乳化至粒徑控制在400nm以下，優(yōu)選300nm 以下，收集全部乳液，用鹽酸節(jié)PH至3. 5-6. 0，優(yōu)選4. 0-5. 0，并加水適量(至全量)，即得。
本發(fā)明還提供多西紫杉烷亞微乳劑的另一種制備方法，其包括如下步驟 取注射用水，加入助乳化劑和等滲劑，攪拌制成水相，加熱至40-80°C，保溫； 另取多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物、乳化劑和/或穩(wěn)定劑，溶于預(yù)熱至40-80°C的注射用油中，置組織搗碎機(jī)或剪切機(jī)中分散制成均勻油相； 在攪拌條件下，將水相緩緩加入至油相中，10000-20000轉(zhuǎn)/min剪切5-lOmin， 使形成均勻初乳，迅速轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中乳化，粒徑控制在400nm以下，優(yōu)選100-300nm， 收集全部乳液，用鹽酸調(diào)節(jié)PH至3. 5-6. 0，優(yōu)選4. 0-5. 0，并加水適量(至全量)，即得。在本發(fā)明的制備方法中，在高壓均質(zhì)機(jī)中乳化也可以采用其它乳化方法來實(shí)現(xiàn)， 只要能夠乳化均勻，并且達(dá)到所述的粒徑即可；溫度40-80°C可以為比如40°C、50°C、6(TC、 70°C或 80°C等。在本發(fā)明的制備方法中，調(diào)節(jié)pH的鹽酸的濃度可以本領(lǐng)域常規(guī)采用調(diào)節(jié)pH的鹽酸濃度，比如可以為0. lmol/L，或0. 01mol/L ；其中注射用水、注射用油的用量，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所給出的油相的比例完全可以確定；“加水適量(至全量)”是指除了在制備水相時(shí)所采用的水的用量之外，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)技術(shù)加入水以達(dá)到符合本發(fā)明所給出的載藥量的水的用量。本發(fā)明還提供一種制劑，其包含本發(fā)明所述的多西紫杉烷亞微乳劑，該制劑可以為臨床上任何可以使用的劑型，包括輸液劑或干乳劑的形式。其中的輸液劑是通過如下方法制備的將本發(fā)明所述的多西紫杉醇亞微乳劑灌裝后，經(jīng)流通蒸汽滅菌或熱壓滅菌無菌工藝處理，即得；其中的干乳劑是通過如下方法制備的向本發(fā)明所述的多西紫杉烷亞微乳劑中加入適量支撐劑，經(jīng)無菌過濾處理后，采用冷凍干燥工藝制成干乳劑。優(yōu)選的支撐劑為甘露醇，比如5% (w/v)的甘露醇。本發(fā)明還提供本發(fā)明的多西紫杉烷亞微乳劑在制備抗癌藥物中的應(yīng)用，所述的癌為實(shí)體瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭癌或頸癌、食道癌、腎癌、肝癌和胃癌。在本發(fā)明中，如果沒有特別地指出，本文所用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語以及名稱都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員常規(guī)理解相同的意思；并且，如果沒有特別地指出，其中所采用的物質(zhì)及其含量或比例、裝置、儀器、制備條件等都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的或者其根據(jù)本發(fā)明的描述可得知的。下面將參照


和實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行對(duì)其進(jìn)行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

附圖1 (1-A，1-B)試驗(yàn)例1項(xiàng)下的參比多西紫杉醇亞微乳穩(wěn)定性考察的HPLC圖譜(1-A 初始，I-B :4°C貯存3個(gè)月；其中，2. 5分鐘以前為空白亞微乳溶劑峰，8. 3 8. 4分鐘的峰為多西紫杉醇，2. 9,3. 3,6. 4,7. 3,9. 8、11. 6、15. 8和17. 3分鐘的色譜峰均為雜質(zhì))附圖2 (2-A, 2-B)試驗(yàn)例1項(xiàng)下的多西紫杉醇/膽固醇復(fù)合物亞微乳穩(wěn)定性考察的HPLC圖譜Q-A:初始，2-B:4°C貯存3個(gè)月；其中，2. 5分鐘以前為空白亞微乳溶劑峰，8. 3 8. 4分鐘的峰為多西紫杉醇，2. 9,3. 3,6. 4,7. 3,9. 8、11. 6、15. 8和17. 3分鐘的色譜峰均為雜質(zhì))
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物根據(jù)本專利技術(shù)要求范圍，按下表復(fù)合物投料比例制備2組多西紫杉醇/膽固醇復(fù)合物(摩爾比為1 2和1 5)，2組多西紫杉醇/7-氫化膽固醇復(fù)合物(摩爾比為 1 2和1 5)，2組多西紫杉醇/膽固醇油酸酯復(fù)合物(摩爾比為1 2和1 5)，為后續(xù)亞微乳的制備提供中間載體。表1 多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物的組成及制備結(jié)果 [004權(quán)利要求
1.一種多西紫杉烷亞微乳劑，其特征在于，其包含多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物、注射用油、注射用水、乳化劑、助乳化劑和等滲劑，在所述多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物中多西紫杉烷與類固醇的摩爾比為1 0. 25 40，優(yōu)選1 0. 5 20，更優(yōu)選1 1 10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物，其特征在于，所述的多西紫杉烷為多西紫杉醇或多西紫杉醇衍生物中的任何一種，優(yōu)選多西紫杉醇；所述的類固醇脂質(zhì)材料為游離類固醇、類固醇衍生物或類固醇酯中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物，其特征在于，所述的游離類固醇選自膽固醇、7-氫化膽固醇、羊毛固醇、谷留醇、菜籽固醇、真菌固醇、牡蠣固醇、豆留醇、麥固醇和麥角固醇，優(yōu)選膽固醇、7-氫化膽固醇和麥角固醇，更優(yōu)選膽固醇；所述的類固醇衍生物選自膽酸、脫氧膽酸和鵝脫氧膽酸；所述的類固醇酯選自類固醇的中鏈飽和或不飽和脂肪酸酯或類固醇的長鏈飽和或不飽和脂肪酯，其中所述的中鏈脂肪酸中碳鏈中的碳原子為6-12個(gè)，所述的長鏈脂肪酸中碳鏈中的碳原子為12個(gè)以上，優(yōu)選中鏈不飽和脂肪酸酯和長鏈不飽和脂肪酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物，其特征在于，所述的類固醇酯為膽固醇亞油酸脂、膽固醇亞麻酸脂、膽固醇棕櫚酸酯、膽固醇硬脂酸酯、膽固醇肉豆蔻酸酯和膽固醇油酸酯，優(yōu)選膽固醇油酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的亞微乳劑，其特征在于，所述亞微乳劑的乳滴平均粒徑在400nm以下，所述油相的用量比例為所述亞微乳劑總量的5% 35% (ml/ml)，以多西紫杉醇計(jì)，載藥量為0. 25mg/ml 5mg/ml ；優(yōu)選地，乳滴平均粒徑在300nm以下，油相的用量比例為10% 30% (ml/ml)，以多西紫杉醇計(jì)，載藥量為0. 25mg/ml ang/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的亞微乳劑，其特征在于，所述的注射用油選自長鏈油和中鏈油中的一種或其混合物；所述的長鏈油選自長鏈脂肪酸、長鏈脂肪酸酯和長鏈脂肪醇；所述的中鏈油選自中鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸酯和中鏈脂肪醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的亞微乳劑，其特征在于，所述的注射用油為長鏈脂肪酸酯，所述的中鏈油為中鏈脂肪酸甘油酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5的亞微乳劑，其特征在于，所述的乳化劑為非離子表面活性劑或天然表面活性劑；所述的非離子表面活性劑選自脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、山梨醇及失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯類、維生素E 衍生物類和聚氧烯烴共聚物中的至少一種；所述的天然表面活性劑選自蛋黃卵磷脂、豆磷月旨、膽留醇和膽酸類、海藻酸鈉和殼聚糖中的至少一種，優(yōu)選蛋黃卵磷脂和大豆磷脂。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的亞微乳劑，其特征在于，所述的乳化劑的含量為所述亞微乳劑總量的 0.5%-5% (g/ml)，優(yōu)選 1.0%-4.0% (g/ml)，更優(yōu)選 1. 0%-2. 0% (g/ml)
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5的亞微乳劑，其特征在于，所述的助乳化劑選自聚乙二醇 (PEG)類和泊洛沙姆188中的至少一種，優(yōu)選泊洛沙姆188。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的亞微乳劑，其特征在于，所述的助乳化劑的含量為所述亞微乳劑總量的 0% -5% (g/ml)，優(yōu)選 0. 5% -3% (g/ml)，更優(yōu)選 1. 0% -2. 0% (g/ml)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至5的亞微乳劑，其特征在于，所述的等滲劑為甘油、木糖醇、山梨醇(糖)醇和甘露醇中的一種或多種，優(yōu)選甘油。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的亞微乳劑，其特征在于，其還可包含穩(wěn)定劑，選自油酸、油酸鈉和PEG中的一種，優(yōu)選油酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的亞微乳劑，其特征在于，其還可包含抗氧劑，選自維生素E或維生素E酯衍生物，優(yōu)選維生素E。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的亞微乳劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 取注射用水，加入乳化劑、助乳化劑和等滲劑，置組織搗碎機(jī)或剪切機(jī)中分散制成均勻水相，加熱至40-80°C，保溫； 另將多西紫杉烷與類固醇，按所述比例混合，加入適量有機(jī)溶劑溶解，在合適的溫度條件下攪拌，去除有機(jī)溶劑，真空干燥制得復(fù)合物。取多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物，任選地和穩(wěn)定劑一起溶于預(yù)熱至40-80°C的注射用油中，置組織搗碎機(jī)或剪切機(jī)中分散制成均勻油相； 在攪拌條件下，將水相緩緩加入至油相中，以10000-20000轉(zhuǎn)/分剪切5-lOmin，使形成均勻初乳，迅速轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中乳化，粒徑控制在400nm以下，優(yōu)選300nm以下，收集全部乳液，用鹽酸調(diào)節(jié)PH至3. 5-6. 0，并加水適量，即得。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的亞微乳劑的制備方法，其特征在于，可采用如下步驟 取注射用水，加入助乳化劑和等滲劑，攪拌制成水相，加熱至40-80°C，保溫； 另將多西紫杉烷與類固醇，按所述比例混合，加入適量有機(jī)溶劑溶解，在合適的溫度條件下攪拌，去除有機(jī)溶劑，真空干燥制得復(fù)合物。取多西紫杉醇膽固醇復(fù)合物和乳化劑， 溶于預(yù)熱至40-80°C的注射用油中，置組織搗碎機(jī)或剪切機(jī)中分散制成均勻油相； 在攪拌條件下，將水相緩緩加入至油相中，高速攪拌剪切使形成均勻初乳，迅速轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中乳化，粒徑控制在400nm以下，優(yōu)選100-300nm，收集全部乳液，用鹽酸調(diào)節(jié) pH至3. 5-6. 0，并加水至適量，即得。
17.一種制劑，其包含權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的多西紫杉烷亞微乳劑，該制劑為輸液劑或干乳劑的形式。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制劑的制備方法，其特征在于，其中的輸液劑是通過如下方法制備的將權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的多西紫杉烷亞微乳劑經(jīng)通蒸汽滅菌或熱壓滅菌無菌工藝處理，灌裝，即得；其中的干乳劑是通過如下方法制備的向權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的多西紫杉烷亞微乳劑中加入適量支撐劑，經(jīng)無菌過濾處理后，采用冷凍干燥工藝制成干乳劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的多西紫杉烷亞微乳劑或權(quán)利要求17的制劑在用于制備治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭癌癥或頸癌、肝癌和胃癌的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多西紫杉烷亞微乳劑。本發(fā)明的亞微乳劑包含多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物、注射用油、注射用水、乳化劑、助乳化劑和等滲劑，所述多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物中多西紫杉烷與類固醇摩爾比為1∶0.25～40。本發(fā)明還公開了多西紫杉烷亞微乳劑的制備方法和用途。利用復(fù)合物對(duì)藥物油溶性及滅菌穩(wěn)定性的改善，將多西紫杉烷/類固醇復(fù)合物溶于油相，制備平均粒徑400nm以下、pH為3.5-6的水包油亞微乳，穩(wěn)定性提高，用于惡性腫瘤治療更加安全。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102451157SQ20101052934
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月28日
發(fā)明者劉玉玲, 周翠萍, 夏學(xué)軍, 張鵬霄, 汪仁蕓, 郭瑞芳, 金篤嘉 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所