專利名稱：一種含鹽酸羅格列酮藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含鹽酸羅格列酮藥物組合物及其制備方法，特別涉及到處方工藝 與質量標準的協(xié)調性及生產過程中細節(jié)問題的處理及改良。
背景技術：
中國目前的糖尿病患者人數約有9200萬，已經取代印度，成為世界上糖尿病人數 最多的國家。而其中非胰島素依賴型(II型)糖尿病占總發(fā)病人數的90%。這個數據是驚 人的。II型糖尿病的主要病理生理學特征為胰島素抵抗。因羅格列酮能有效緩解胰島素 抵抗，增加胰島素活性，具有優(yōu)良的降糖作用，與其他類抗糖尿病藥物均能產生協(xié)同作用， 并且克服了以往糖尿病治療藥物的胰腺毒性，在臨床上已被廣泛使用。羅格列酮的原研產品以馬來酸鹽的組合于上世紀九十年代由英國英格蘭的史密 絲克萊恩比徹姆(SmithKline Beecham)有限公司成功上市，該公司1993年9月在我國 申請了專利，專利名為“噻唑烷衍生物”(公開號CN 1101911A)，專利中對該產品的有效成 分一羅格列酮堿的生理活性及與有機、無機酸所成鹽的穩(wěn)定性進行了詳盡的描述，且該專 利提到口服藥物載體使用到了聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)。2000年6月，中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心與浙江萬馬藥業(yè)有限公司共同申請的專利 “鹽酸羅格列酮及其應用”(公開號CN 1277965A)對羅格列酮可供藥用的鹽進行了進一步 的描述羅格列酮的鹽酸鹽穩(wěn)定性優(yōu)于已上市的馬來酸鹽，且生物利用度與馬米酸鹽相當； 并對片芯處方描述如下片芯處方鹽酸羅格列酮(以堿計) 2. 0克乳糖50. 0 克淀粉40. 0 克羥丙纖維素4.0克10%聚維酮適量硬脂酸鎂0.5克制成1000 片以上兩個專利都涉及到了同一種藥用輔料一聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)，該藥用 輔料在口服固體制劑中通常用作粘合劑，在乙醇或水中溶解，常用量左右。由于羅格列 酮口服固體制劑使用劑量小，常用量以羅格列酮計有2mg/片、4mg/片及8mg/片三種規(guī)格， 聚乙烯吡咯烷酮的使用會對羅格列酮產品質量的檢測產生很大的干擾，尤其是對特征峰的 檢測。因此，我們認為在該產品上使用聚乙烯吡咯烷酮需權衡利弊。鹽酸羅格列酮為小劑量產品，用量以羅格列酮計有2mg/片、4mg/片及8mg/片三種 規(guī)格，產品中主藥含量低，若采用CN 1277965A處方，按傳統(tǒng)濕法制粒干藝制備，存在以下 兩個方面的問題
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1、處方中使用了聚維酮，此藥用輔料在紫外檢測時邊緣吸收(250nm波長以下)較 為嚴重，會產生一定干擾，由于該產品劑量小，分散度高，干擾較突出，尤其是對234nm特征 峰的鑒別。(檢測值偏低，見附圖一、二、三、四、五)2、傳統(tǒng)濕法制粒工藝中潤濕劑通常采用水，而該產品含量檢測時采用的溶劑為甲 醇，原處方中填充劑均為親水性輔料(乳糖和淀粉)，尤其是乳糖，乳糖可溶于水，但不溶于 甲醇，這樣就會對主藥形成“包飲”，含量檢測時主約不能完全溶出，使檢測值偏低，處方工 藝與質量標準不協(xié)調。采用CN 1277965A處方，按傳統(tǒng)濕法制粒工藝制備，我們分別用乙醇和水做溶劑 制成樣品，羅格列酮的檢出率見下表表1不同溶劑的制成品羅格列酮的檢出情況
項目投入量 (%)檢出量 (%)乙醇100.399.7水100.587.
發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種含鹽酸羅格列酮的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明的含鹽酸羅格列酮的藥物組合物，其特征在于組合物由鹽酸羅格列酮、乳 糖、淀粉、低取代羥丙纖維素、粘合劑及硬脂酸鎂組成，其配比為(重量份)鹽酸羅格列酮 0. 5-5份、乳糖10-90份、淀粉20-80份、低取代羥丙纖維素2_8份、粘合劑10_90份及硬脂 酸鎂0. 2-5份。其中，粘合劑是高取代羥丙纖維素的乙醇溶液，其濃度為0. 5-5%，優(yōu)選-3%0 在組合物中的用量優(yōu)選20-40份；其中乙醇在制備過程中通過加熱等手段消除。羥丙纖維素是一種已被廣泛使用的藥用輔料，根據取代度的不同，可分為低取代 羥丙纖維素和高取代羥丙纖維素兩種，低取代羥丙纖維素在口服固體制劑中是常用的崩解 劑，高取代羥丙纖維素通常用作粘合劑和緩釋制劑的載體。高取代羥丙纖維素呈化學惰性， 難與其他物質發(fā)生化學反應；且本身無約理作用，無毒，對生理無害；用量少，對本品的各 項檢查指標無明顯影響。本發(fā)明通過用高取代羥丙纖維素替代聚維酮作粘合劑，不僅解決了特征峰漂移及 主藥不能檢出的問題，而且所制得的顆粒流動性和可壓性均得到了很大的改善、對產品的 其它指標均無明顯影響。


圖1為鹽酸羅格列酮紫外掃描圖。圖2為鹽酸羅格列酮片紫外掃描圖。圖3為0. 01% (g/ml)聚維酮K90紫外掃描圖。
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圖4為0. (g/ml)低取代羥丙纖維素紫外掃描圖。圖5為0. (g/ml)高取代羥丙纖維素紫外掃描圖(溶劑為0. IM鹽酸)。
具體實施例方式一、鹽酸羅格列酮片的處方工藝鹽酸羅格列酮片處方工藝如下1、處方物料名稱重量比鹽酸羅格列酮0. 5-5份乳糖10-90 份淀粉20-80 份低取代羥丙纖維素2-8份高取代羥丙纖維素(乙醇溶液) 10-90份硬脂酸鎂0. 2-5份胃溶性薄膜包衣液適量2、制備工藝(1)鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、低取代羥丙纖維素及硬脂酸鎂分別粉碎，過100目 篩后備用。(2)稱取處方量乳糖、淀粉、低取代羥丙纖維素，混合均勻，得混合物I。(3)稱取處方量鹽酸羅格列酮，與混合物I按等量遞加法混合均勻，得混合物II。(4)取混合物II加高取代羥丙纖維素的乙醇溶液適量制軟材，過20目尼龍篩 制粒，60°C以下干燥，過20目篩整粒，備用。(5)稱取處方量硬酯酸鎂，加入整粒后的顆粒，混合均勻，用合適的淺凹沖壓片，即 得素片。(6)取素片，用薄膜包衣液包薄膜衣，即得。實施例1 2mg/片鹽酸羅格列酮片的制備2mg/片素片處方鹽酸羅格列酮(以羅格列酮計)乳糖淀粉低取代羥丙纖維素高取代羥丙纖維素(乙醇溶液)硬脂酸鎂制成包衣液處方歐巴代(Opadry)03B6491980% 乙醇制成制備工藝
(1)鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、低取代羥丙纖維素及硬脂酸鎂分別粉碎，過100目 篩后備用。(2)稱取處方量乳糖、淀粉、低取代羥丙纖維素，混合均勻，得混合物I。(3)稱取處方量鹽酸羅格列酮，與混合物I按等量遞加法混合均勻，得混合物II。(4)取混合物II加高取代羥丙纖維素的乙醇溶液適量制軟材，過20目尼龍篩 制粒，60°C以下干燥，過20目篩整粒，備用。(5)稱取處方量硬酯酸鎂，加入整粒后的顆粒，混合均勻，用直徑6mm的淺凹沖壓 片，即得素片。(6)取素片，用薄膜包衣液包薄膜衣，即得。實施例24mg/片鹽酸羅格列酮片的制備4mg/片素片處方鹽酸羅格列酮(以羅格列酮計)40g乳糖480g淀粉400g低取代羥丙纖維素40g高取代羥丙纖維素(乙醇溶液)適量 硬脂酸鎂5g制成 10000 片包衣液處方
歐巴代(Opadry)03B64919 70g 80% 乙醇 適量 制成 1000ml制備工藝(1)鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、低取代羥丙纖維素及硬脂酸鎂分別粉碎，過100目 篩后備用。(2)稱取處方量乳糖、淀粉、低取代羥丙纖維素，混合均勻，得混合物I。(3)稱取處方量鹽酸羅格列酮，與混合物I按等量遞加法混合均勻，得混合物II。(4)取混合物II加高取代羥丙纖維素的乙醇溶液適量制軟材，過20目尼龍篩 制粒，60°C以下干燥，過20目篩整粒，備用。(5)稱取處方量硬酯酸鎂，加入整粒后的顆粒，混合均勻，用直徑6mm的淺凹沖壓 片，即得素片。(6)取素片，用薄膜包衣液包薄膜衣，即得。
權利要求
一種含鹽酸羅格列酮的藥物組合物，其特征在于組合物由鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、低取代羥丙纖維素、粘合劑及硬脂酸鎂組成，其配比為(重量份)鹽酸羅格列酮0.5 5份、乳糖10 90份、淀粉20 80份、低取代羥丙纖維素2 8份、粘合劑10 90份及硬脂酸鎂0.2 5份。
2.根據權利要求1所述的鹽酸羅格列酮的藥物組合物，其特征是粘合劑是高取代羥 丙纖維素的乙醇溶液。
3.根據權利要求1所述的鹽酸羅格列酮的藥物組合物，其特征是粘合劑在組合物中 的用量優(yōu)選20-40份；其中乙醇在制備過程中通過加熱等手段消除。
4.根據權利要求2所述的鹽酸羅格列酮的藥物組合物，其特征是粘合劑的濃度為 0. 5-5%，優(yōu)選 1% -3%。
5.鹽酸羅格列酮的藥物組合物制備方法，其特征是包括以下步驟(I)鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、低取代羥丙纖維素及硬脂酸鎂分別粉碎，過100目篩后(2)稱取處方量乳糖、淀粉、羥丙纖維素，混合均勻，得混合物I。(3)稱取處方量鹽酸羅格列酮，與混合物I按等量遞加法混合均勻，得混合物II。(4)取混合物II加高取代羥丙纖維素的乙醇溶液適量制軟材，過20目尼龍篩制 粒，60°C以下干燥，過20目篩整粒，備用。(5)稱取處方量硬酯酸鎂，加入整粒后的顆粒，混合均勻，用合適的淺凹沖壓片，即得素片。(6)取素片，用薄膜包衣液包薄膜衣，即得。
6.根據權利要求4所述的鹽酸羅格列酮的藥物組合物制備方法，其特征是薄膜包衣 液由胃溶性薄膜包衣材料配制而成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含鹽酸羅格列酮的藥物組合物，其特征在于組合物由鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、低取代羥丙纖維素、粘合劑及硬脂酸鎂組成，其配比為(重量份)鹽酸羅格列酮0.5-5份、乳糖10-90份、淀粉20-80份、低取代羥丙纖維素2-8份、粘合劑10-90份及硬脂酸鎂0.2-5份。本發(fā)明通過用高取代羥丙纖維素替代聚維酮作粘合劑，不僅解決了特征峰漂移及主藥不能檢出的問題，而且所制得的顆粒流動性和可壓性均得到了很大的改善、對產品的其它指標均無明顯影響。
文檔編號A61P3/10GK101972255SQ201010520450
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月26日 優(yōu)先權日2010年10月26日
發(fā)明者俞文麗, 徐潁, 梁鍵, 黃法 申請人:浙江萬馬藥業(yè)有限公司