專利名稱：氮雜雙環(huán)辛烷類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的氮雜雙環(huán)辛烷類衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為多巴胺、去甲腎上腺素和五羥色胺重?cái)z取抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
抑郁癥是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一種心境障礙或情感性障礙，是一組以抑郁心境自我體驗(yàn)為中心的臨床癥狀群或狀態(tài)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀，某些病例的焦慮與運(yùn)動(dòng)性激越癥狀表現(xiàn)很顯著。抑郁癥主要以抑郁心境、思維遲緩和意志活動(dòng)減退為主，多數(shù)病例還存在各種軀體癥狀。目前臨床上使用的抗抑郁癥藥物主要為以下幾類第一代經(jīng)典抗抑郁藥包括單胺氧化酶抑制劑(ΜΑ0Ι)，如異丙胼、嗎氯貝胺等，和三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)如丙咪嗪、阿米替林、多慮平、氯丙咪嗪和馬普替林等。第二代新型抗抑郁藥這類藥物包括選擇性五羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)，如氟西汀(Fluoxetine)，帕羅西汀(Paroxetine)，西酞普蘭(Citalopram)，依他普倫(Escitalopram)等，選擇性五羥色胺和去甲腎上腺素雙重重?cái)z取抑制劑(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine)，度洛西汀(Duloxetine)和去甲文法拉辛(Desvenlafaxine)等，以及五羥色胺和去甲腎上腺素受體阻斷劑(NaSSA)，如米氮平 (Mirtazepine)等。雖然新藥發(fā)展迅速，層出不窮，但目前的抗抑郁藥仍以選擇性五羥色胺 (5-HT)重?cái)z取抑劑為主，臨床應(yīng)用這類藥物也最多最廣。三環(huán)類抗抑郁藥臨床應(yīng)用時(shí)間最長，藥理作用研究得也最多最充分。雖然目前臨床上使用的抗抑郁藥選擇頗多，但真正具有滿意療效的理想藥物幾乎沒有，一般臨床抗抑郁藥的有效率在40% 50%左右，而且許多抗抑郁癥藥物均具有嚴(yán)重或比較嚴(yán)重的副作用，比如性功能障礙，體重增加，情感障礙以及心血管副作用。另外，這些抗抑郁癥藥物，尤其是SSRIs，發(fā)揮抗抑郁作用的時(shí)間較慢，一般在4 8周左右。這些嚴(yán)重的副作用大大影響了抑郁癥患者對藥物使用的信心。本發(fā)明設(shè)計(jì)的化合物為多巴胺，去甲腎上腺素和五羥色胺重?cái)z取抑制劑，在五羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑的基礎(chǔ)上，加入多巴胺重?cái)z取系統(tǒng)的抑制功能。其目標(biāo)為，在確?；蝻@著提高新化合物抗抑郁作用的基礎(chǔ)上，減少其副作用，加快發(fā)揮作用的時(shí)間，使其更易為患者所接受。本發(fā)明設(shè)計(jì)的化合物的最重要的概念就是在新型藥物中引入多巴胺重?cái)z取抑制功能。選擇性多巴胺重?cái)z取抑制劑在抗抑郁方面的作用目前已經(jīng)被研究確定。譬如，抗抑郁癥藥物諾米芬辛(Nomifensine)和安非他酮(Bupropion)均具有一定程度的多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)作用。在臨床使用的抗抑郁癥藥物中，文拉法新(Venlafaxine)，去甲文拉法辛 (Desvenlafaxine)和米那普倫(Milnacipran)均具有對去甲腎上腺素重?cái)z取和五羥色胺重?cái)z取系統(tǒng)的雙重抑制作用(SNRIs)，而近期上市的新型藥物度洛西汀(Duloxetine)則對這兩個(gè)重?cái)z取系統(tǒng)具有更強(qiáng)的活性。在這些對去甲腎上腺素重?cái)z取和五羥色胺重?cái)z取系統(tǒng)具有雙重抑制作用的藥物中，文拉法新(Venlafaxine)和去甲文拉法辛(Desvenlafaxine) 的抗抑郁作用較好，無論在作用強(qiáng)度和發(fā)生作用的時(shí)間方面較其他藥物都具有明顯的特
點(diǎn)ο臨床研究表明，在抑郁癥中，多巴胺，五羥色胺和去甲腎上腺素均有不同程度的功能缺失。在人體大腦中，五羥色胺與人的情緒，睡眠，胃口，性功能，疼痛以及學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)，去甲腎上腺素與睡眠調(diào)節(jié)，人體動(dòng)力和警覺有關(guān)，多巴胺則與識(shí)別功能，運(yùn)動(dòng)功能，能量以及成癮性有關(guān)。在臨床上，多巴胺類藥物在治療抑郁癥方面已經(jīng)顯示明顯的作用，譬如， 新一代的抗精神分裂癥藥物阿米舒必利(Amisulpride)在臨床治療抑郁癥方面具有比較理想的療效，而且其發(fā)揮藥效的時(shí)間比SSRIs和SNRIs還要快。阿米舒必利(Amisulpride) 是一種多巴胺受體D2和D3受體的阻斷劑，臨床上阿米舒必利(Amisulpride)對抑郁癥的治療作用與其對D3受體的阻斷作用，從而增加多巴胺的釋放，增加神經(jīng)突觸多巴胺濃度有著密切關(guān)系。其他多巴胺類抗精神分裂癥藥物對抑郁癥亦具有不同程度的作用。臨床上使用新一代抗精神分裂癥藥物(一般為D2受體和5-HT2受體抑制劑)結(jié)合選擇性五羥色胺重?cái)z取抑制劑類抗抑郁藥，比如Symbyax [奧氮平(Olanzapine) /氟西汀(fluoxetine)， Eli Lilly]，治療雙極性抑郁癥顯示非常成功的療效。這種聯(lián)合用藥不但使藥物療效增加， 顯示療效速度加快，而且由于使用劑量相對較小，藥物副作用，比如性功能減退，惡心，嘔吐等，明顯減少。臨床試驗(yàn)結(jié)果充分證實(shí)，多巴胺在抑郁癥中扮演重要角色，在抗抑郁癥藥物分子中加入多巴胺成份將對抑郁癥治療作用大大改善。SMUBS(Super mixed uptake blockers)對單胺重?cái)z取系統(tǒng)的綜合抑制，既能夠保證選擇性五羥色胺重?cái)z取抑制劑的抗抑郁療效，同時(shí)能夠加入去甲腎上腺素和多巴胺的作用。將三個(gè)單胺重?cái)z取抑制作用結(jié)合在一個(gè)化合物中的主要目標(biāo)就是提高藥物對抑郁癥治療作用的速度，改善抑郁癥多個(gè)癥狀的治療作用，同時(shí)大幅度改善其副作用。將多巴胺的作用成分添加在藥物分子之中亦可改善病人的情感障礙，從而減少與抑郁癥有關(guān)的快感缺乏 (Anhedonia)。快感缺乏主要與大腦邊緣區(qū)(Limbic system)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，增強(qiáng)這一大腦區(qū)域多巴神經(jīng)傳遞，將增強(qiáng)病人快感。同時(shí)，增強(qiáng)大腦額葉皮層多巴胺神經(jīng)傳遞可治療病人記憶缺失的病癥。目前已公開了一系列多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)攝取抑制劑、去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑和 /或五羥色胺攝取抑制劑的專利申請，如W02008013856、W02008074716、W02008153937和 W02009141412。盡管目前已公開了一系列治療抑郁癥的多巴胺重?cái)z取抑制劑，但仍需要開發(fā)新的能夠更好抑制多巴胺重?cái)z取并且可以用于抑郁癥或類似疾病的治療或緩解性的藥物。經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明設(shè)計(jì)具有通式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物，同現(xiàn)有技術(shù)中具體公開的化合物具有較大的結(jié)構(gòu)差異，并表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示氮雜雙環(huán)辛烷類衍生物，以及它們的互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中Ar選自芳基，其中所述的芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素或-OR5的基團(tuán)所取代；且R5選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中Ar選自苯基，其中所述的苯基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素或-OR5的基團(tuán)所取代；且R5選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中R1選自氫原子、烷基或鹵素；R2選自氫原子、烷基、鹵素、-OR5或-O-C(O)R5,其中烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；且R5選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基或鹵素的基團(tuán)所取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中R3和R4各自分別為氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中該化合物為(3&1 ，51 ，6&5/3&5，55，6&10-3&-苯基-2，3，4，5，6，6&-六氫-1!1-環(huán)戊[c] 口比咯 _5_ 醇； (3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) ~5~ 甲氧基-3a-苯基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) ~5~ 乙氧基-3a-苯基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯-5-醇；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR, 5S, 6aS/3aS, 5R, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯-5-醇；(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 乙氧基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 乙氧基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR) _5_ (環(huán)丙基甲氧基)_3a_ (3，4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6， 6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR，5S，6aS or 3aS，5R，6aR) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-2，3，3a，4，5，6-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aS，5R，6aR or 3aR，5S，6aS) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-2，3，3a，4，5，6-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR，5S，6aS or 3aS，5R，6aR) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-2，3，3a，4，5，6-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aS，5R，6aR or 3aR，5S，6aS) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-2，3，3a，4，5，6-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；[(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯-5-基]苯甲酸酯；[(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯-5-基]噻吩-2-甲酸酯；(3aR, 5S, 6aS/3aS, 5R, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-5-氟-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-乙基 _2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯； (3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-亞甲基-1，2，3，4，6，6a-六氫環(huán)戊[c]]吡咯； (3aR，6aS) -3a- (3,4- 二氯苯基)~5~ (2~ 氟乙基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c](3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯； (3&1 ，6&5)-3&-(3，4-二氯苯基)-5，5-二氟-1，2，3，4，6，6&-六氫環(huán)戊[c]吡咯； (3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-5-氟-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)■ 1 nl·卜口夂.吡咯；戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯；或(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氯苯基)-5 氯苯基)-5 氯苯基)-5-氯苯基)-5-氯苯基)-5-氯苯基)-5-氯苯基)-5-甲氧基-2，3，4，5，6，6a-六-甲氧基-2，3甲甲 甲甲 甲氧基_2， 氧基_2， 氧基_2， 氧基_2， 氧基_2，,4,5,6,6a-六 3,4,5,6,6a~ 六 3,4,5,6,6a~ 六 3,4,5,6,6a~ 六 3,4,5,6,6a~ 六 3,4,5,6,6a~ 六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中通式(I)化合物以游離態(tài)或者可藥用的酸加成鹽的形式存在，所述酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中該化合物為(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a-苯基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯 ~5~ 醇三氟乙酸鹽；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) ~5~ 甲氧基-3a-苯基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯三氟乙酸鹽；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) ~5~ 乙氧基-3a-苯基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯三氟乙酸鹽；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯鹽酸鹽；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯-5-醇三氟乙酸鹽；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯三氟乙酸鹽；(3aR, 5S, 6aS/3aS, 5R, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯-5-醇三氟乙酸鹽；(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯鹽酸鹽；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)-5-乙氧基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯鹽酸鹽；(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)-5-乙氧基-2,3,4,5,6,6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯鹽酸鹽；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR) _5_ (環(huán)丙基甲氧基)_3a_ (3，4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6， 6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯鹽酸鹽；(3aR，5S，6aS or 3aS，5R，6aR) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-2，3，3a，4，5，6-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯鹽酸鹽；(3aS，5R，6aR or 3aR，5S，6aS) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-2，3，3a，4，5，6-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯鹽酸鹽；(3aR，5S，6aS or 3aS，5R，6aR) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-2，3，3a，4，5，6-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯鹽酸鹽；(3aS，5R，6aR or 3aR，5S，6aS) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-2，3，3a，4，5，6-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯鹽酸鹽；[(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯-5-基]苯甲酸酯鹽酸鹽；[(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯-5-基]噻吩-2-甲酸酯鹽酸鹽；(3aR, 5S, 6aS/3aS, 5R, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-5-氟-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯富馬酸鹽；(3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-乙基 _2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯富馬酸鹽；(3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-亞甲基-1，2，3，4，6，6a-六氫環(huán)戊[c]]吡咯富馬酸鹽；(3aR，6aS) -3a- (3,4- 二氯苯基)~5~ (2~ 氟乙基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán)戊[c] 吡咯富馬酸鹽；(3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-2，3，4，5，6，6a-六氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯富馬酸鹽；(3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5，5-二氟-l，2，3，4，6，6a-六氫環(huán)戊[c]吡咯富馬酸^rt.；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-5-氟-2，3，4，5，6，6a_ 六氫-IH-環(huán) 戊[c]吡咯富馬酸鹽；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯富馬酸鹽；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯對甲苯磺酸鹽；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯磷酸鹽；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯馬來酸鹽；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯L-⑴-酒石酸鹽；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯D-(-)_酒石酸鹽；或(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氫-IH-環(huán)戊[c]吡咯甲磺酸鹽。
9.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其 可藥用的鹽的制備方法，該方法包括
10.一種通式(IA)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的通式(IA)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中R3和R4各自分別為氫原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的通式(IA)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中Ar選自芳基，其中所述的芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素或-OR5的基團(tuán)所取代；且R5選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的通式(IA)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中Ar選自苯基，其中所述的苯基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素或-OR5的基團(tuán)所取代；R5選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
14.一種制備根據(jù)權(quán)利要求10所述的通式(IA)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽的方法，該方法包括
15.一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1 8任何一項(xiàng)所述的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽及可藥用的載體或賦形劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1 8任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備多巴胺、去甲腎上腺素和五羥色胺三重?cái)z取抑制劑的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求1 8任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備治療抑郁癥或焦慮障礙疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及氮雜雙環(huán)辛烷類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，特別是一種通式(I)所示的新的氮雜雙環(huán)辛烷類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為多巴胺、去甲腎上腺素和五羥色胺重?cái)z取抑制劑的用途。
文檔編號A61P25/24GK102417475SQ201010505288
公開日2012年4月18日 申請日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月28日
發(fā)明者屠汪洋, 徐國際, 楊方龍, 葛建, 鄧炳初 申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司