專利名稱：鹽酸二甲雙胍腸溶片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸二甲雙胍腸溶片及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸二甲雙胍(Metformin Hydrochloride)，其化學(xué)名為1，1_ 二甲基雙胍鹽酸 鹽，為雙胍類降糖藥，用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰島 素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲 類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類降血糖藥、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖 藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素的用量。鹽酸二甲雙胍主要在小腸吸收，腸溶片口服后，在上消化道不釋放而是在小腸部 位定位釋放，避免在胃內(nèi)酶解，從而躲過(guò)酶屏障，提高局部藥物濃度和生物利用度，同時(shí)避 免了對(duì)胃腸道的不良刺激，更安全可靠目前的腸溶片一般選擇在片芯外直接包腸溶衣，但 制劑的穩(wěn)定性還存在需要進(jìn)一步提高的空間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，成功地研制出一種穩(wěn)定且生物利用度高的 鹽酸二甲雙胍腸溶片。申請(qǐng)人:經(jīng)過(guò)大量研究，意外發(fā)現(xiàn)本申請(qǐng)的腸溶片能顯著提高制劑穩(wěn)定性，而現(xiàn)有 技術(shù)對(duì)此沒(méi)有任何啟示。具體地說(shuō)，在一種本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的鹽酸二甲雙胍 腸溶片，包括片芯、隔離衣層和腸溶衣層，其中，所述的片芯是由鹽酸二甲雙胍、糊精、羥丙 纖維素、硬脂酸鎂和滑石粉采用4%羥丙甲纖維素15%乙醇水溶液為粘合劑制備成；所述 隔離衣層是由胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑(歐巴代)、純化水制成；和所述腸溶衣層是由腸溶 型薄膜包衣預(yù)混懸劑歐巴代和純化水制成。在本發(fā)明一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的鹽酸二甲雙胍腸溶 片，包括片芯、隔離衣層和腸溶衣層，以制成10000片計(jì)，其中，片芯由鹽酸二甲雙胍2500g、 糊精400-600g、羥丙纖維素40-80g( —半內(nèi)加，一半外加)、硬脂酸鎂10_20g和滑石粉 20-40g加粘合劑羥丙甲纖維素配制成的4%羥丙甲纖維素15%乙醇水溶液制成；所述隔離 衣層是由胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑歐巴代80-100g、純化水400-600g制成；和所述腸溶衣 層是由腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑歐巴代250-350g和純化水1000-1500g制成。在本發(fā)明一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的鹽酸二甲雙胍腸溶 片，包括片芯、隔離衣層和腸溶衣層，以制成10000片計(jì)，其中，片芯由鹽酸二甲雙胍2500g、 糊精450-650g、羥丙纖維素50-70g(—半內(nèi)加，一半外加)、硬脂酸鎂12_17g和滑石粉 25-35g加粘合劑羥丙甲纖維素配制成的4%羥丙甲纖維素15%乙醇水溶液制成；所述隔離 衣層是由胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑歐巴代85-95g、純化水450-550g制成；和所述腸溶衣層 是由腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑歐巴代270-320g和純化水1100-1400g制成。
在本發(fā)明一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的鹽酸二甲雙胍腸溶 片，包括片芯、隔離衣層和腸溶衣層，以制成10000片計(jì)，其中，所述的鹽酸二甲雙胍2500g、 糊精500g、羥丙纖維素60g (30g內(nèi)加，30g外加)、硬脂酸鎂15g和滑石粉30g加粘合劑羥丙 甲纖維素配制成的4%羥丙甲纖維素15%乙醇水溶液制成；所述隔離衣層是由胃溶型薄膜 包衣預(yù)混懸劑歐巴代90g、純化水500g制成；和所述腸溶衣層是由腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸 劑歐巴代300g和純化水1200g制成。在另一種本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述鹽酸二甲雙胍腸溶片的制備方 法，包括下列步驟1.原料粉碎過(guò)80目篩，糊精、羥丙纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉過(guò)80目篩，備用。配 制4%羥丙甲纖維素15%乙醇溶液，備用。2.取處方量的鹽酸二甲雙胍、糊精、羥丙纖維素放入濕法混合顆粒機(jī)中干混 5min,再加入適量的粘合劑制成濕顆粒。將濕顆粒置干燥機(jī)中沸騰干燥，使顆粒水分達(dá)到規(guī) 定要求。干顆粒用3號(hào)篩于整粒機(jī)中整粒。3.加入處方量比例的硬脂酸鎂、羥丙纖維素、滑石粉，置總混機(jī)中混合均勻。4.測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，采用IOmm淺凹沖。5.配制隔離衣液取處方量胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑在攪拌下緩慢加入到純化 水中，攪拌1小時(shí)后過(guò)80目篩，備用。6.包隔離衣，增重1 3%。7.配制腸溶衣液取處方量歐巴代(腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑)在攪拌下緩慢加 入到純化水中，攪拌20分鐘后過(guò)80目篩，備用。8.包腸溶衣，增重6 10%。9.包裝、成品檢驗(yàn)。人體生物利用度和生物等效試驗(yàn)的結(jié)果、影響因素實(shí)驗(yàn)以及穩(wěn)定性對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表明，本發(fā)明所提供的鹽酸二甲雙胍腸溶片生物利用度高，與無(wú)隔離層的腸溶片比較長(zhǎng)期 放置過(guò)程中顯著地減少了有關(guān)物質(zhì)的增加。制備實(shí)施例
實(shí)施例1.鹽酸二甲雙胍腸溶片
片芯處方(10000片)
原輔料名稱用量(g)
鹽酸二甲雙胍2500
糊精500
羥丙纖維素30 (內(nèi)加)
羥丙纖維素30 (外加)
硬脂酸鎂15
滑石粉30
4%羥丙甲纖維素15%乙醇水溶液適量
隔離衣包衣液處方
原輔料名稱用量
歐巴代(胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑)90g
純化水500g腸溶衣包衣液處方原輔料名稱用量歐巴代(腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑)300g純化水1200g制備方法1.原料粉碎過(guò)80目篩，糊精、羥丙纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉過(guò)80目篩，備用。配 制4%羥丙甲纖維素15%乙醇溶液，備用。2.取處方量的鹽酸二甲雙胍、糊精、羥丙纖維素放入濕法混合顆粒機(jī)中干混 5min,再加入適量的粘合劑制成濕顆粒。將濕顆粒置干燥機(jī)中沸騰干燥，使顆粒水分達(dá)到規(guī) 定要求。干顆粒用3號(hào)篩于整粒機(jī)中整粒。3.加入處方量比例的硬脂酸鎂、羥丙纖維素、滑石粉，置總混機(jī)中混合均勻。4.測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，采用IOmm淺凹沖。5.配制隔離衣液取處方量胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑在攪拌下緩慢加入到500g 純化水中，攪拌1小時(shí)后過(guò)80目篩，備用。6.包隔離衣，增重1 3%。7.配制腸溶衣液取處方量歐巴代(腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑)在攪拌下緩慢加 入到1200g純化水中，攪拌20分鐘后過(guò)80目篩，備用。8.包腸溶衣，增重6 10%。
9.包裝、成品檢驗(yàn)。
實(shí)施例2.鹽酸二甲雙胍腸溶片
片芯處方(10000片)
原輔料名稱用量(g)
鹽酸二甲雙胍2500
糊精450
羥丙纖維素25 (內(nèi)加)
羥丙纖維素25 (外加)
硬脂酸鎂12
滑石粉25
4%羥丙甲纖維素15%乙醇水溶液適量
隔離衣包衣液處方
原輔料名稱用量
歐巴代(胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑)85g
純化水450g
腸溶衣包衣液處方
原輔料名稱用量
歐巴代(腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑)250g
純化水IlOOg
參照實(shí)施例1方法制備
實(shí)施例3.鹽酸二甲雙胍腸溶片片芯處方(10000片)原輔料名稱鹽酸二甲雙胍糊精羥丙纖維素羥丙纖維素硬脂酸鎂滑石粉4%羥丙甲纖維素15%乙醇水溶液隔離衣包衣液處方原輔料名稱歐巴代(胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑)純化水腸溶衣包衣液處方原輔料名稱歐巴代(腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑)純化水參照實(shí)施例1方法制備影響因素試驗(yàn)分別考察了本發(fā)明實(shí)施例1樣品的影響因素結(jié)果。1.影響因素試驗(yàn)考察條件、取樣時(shí)間、考察項(xiàng)目及方法考察條件高溫(60°C)、高濕(RH 90% 士5% )、光照試驗(yàn)(45001x士5001x)。取樣時(shí)間5、10天考察項(xiàng)目及方法性狀采用目測(cè)法；有關(guān)物質(zhì)采用高效液相色譜法；含量和釋放 度用紫外分光光度法。其中釋放度1是指在模擬胃液(0. lmol/L鹽酸)中的釋放度，釋放 度2是指模擬腸液(pH6. 8磷酸鹽緩沖液)中的釋放度。2.考察結(jié)果結(jié)果見(jiàn)表1、表2、表3。表1高溫(60°C )試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
一種鹽酸二甲雙胍腸溶片，包括片芯、隔離衣層和腸溶衣層，以制成10000片計(jì)，其中，片芯由鹽酸二甲雙胍2500g、糊精400 600g、羥丙纖維素40 80g、硬脂酸鎂10 20g和滑石粉20 40g加粘合劑4％羥丙甲纖維素15％乙醇水溶液制成；所述隔離衣層是由胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑80 100g、純化水400 600g制成；和所述腸溶衣層是由腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑歐巴代250 350g和純化水1000 1500g制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽酸二甲雙胍腸溶片，其中片芯由鹽酸二甲雙胍2500g、糊精 450-650g、羥丙纖維素50-70g、硬脂酸鎂12_17g和滑石粉25_35g加粘合劑4%羥丙甲纖維 素15%乙醇水溶液制成；所述隔離衣層是由胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑歐巴代85-95g、純化 水450-550g制成；和所述腸溶衣層是由腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑歐巴代270-320g和純化 水 1100-1400g 制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的鹽酸二甲雙胍腸溶片，其中片芯由鹽酸二甲雙胍 2500g、糊精500g、羥丙纖維素60g、硬脂酸鎂15g和滑石粉30g加加粘合劑4%羥丙甲纖維 素15%乙醇水溶液制成；所述隔離衣層是由胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑歐巴代90g、純化水 500g制成；和所述腸溶衣層是由腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑歐巴代300g和純化水1200g制 成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的鹽酸二甲雙胍腸溶片的制備方法，其包括下列步驟1).原料粉碎過(guò)80目篩，糊精、羥丙纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉過(guò)80目篩，備用。配制 4%羥丙甲纖維素15%乙醇溶液，備用；2).取處方量的鹽酸二甲雙胍、糊精、羥丙纖維素放入濕法混合顆粒機(jī)中干混5min，再 加入適量的粘合劑制成濕顆粒。將濕顆粒置干燥機(jī)中沸騰干燥，使顆粒水分達(dá)到規(guī)定要求。 干顆粒用3號(hào)篩于整粒機(jī)中整粒；3).加入處方量比例的硬脂酸鎂、羥丙纖維素、滑石粉，置總混機(jī)中混合均勻；4).測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，采用IOmm淺凹沖；5).配制隔離衣液取處方量胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑在攪拌下緩慢加入到純化水 中，攪拌1小時(shí)后過(guò)80目篩，備用；6).包隔離衣，增重1 3%；7).配制腸溶衣液取處方量腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑歐巴代在攪拌下緩慢加入到純 化水中，攪拌20分鐘后過(guò)80目篩，備用；8).包腸溶衣，增重6 10%；9).包裝、成品檢驗(yàn)。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸二甲雙胍腸溶片及其制備方法，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的鹽酸二甲雙胍腸溶片，包括片芯、隔離衣層和腸溶衣層，其中，所述的片芯是由鹽酸二甲雙胍、糊精、羥丙纖維素、硬脂酸鎂和滑石粉采用羥丙甲纖維素的乙醇水溶液為粘合劑制備成；所述隔離衣層是由胃溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑、純化水制成；和所述腸溶衣層是由腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑和純化水制成。
文檔編號(hào)A61K9/36GK101978956SQ201010505280
公開(kāi)日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2010年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月13日
發(fā)明者張信中, 張洪, 范輝, 陳成龍 申請(qǐng)人:北京京豐制藥有限公司