專利名稱：一種尼索地平控釋片劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑學領域，具體涉及尼索地平的控釋片劑及其制備方法。
背景技術：
鈣通道阻滯劑是一類異源藥物，其通過調節(jié)細胞鈣通道而防止或減緩鈣進入細胞。對鈣進入心血管系統(tǒng)細胞的調節(jié)及對該系統(tǒng)的正常運轉具有極其重要的意義。心臟和血管平滑肌細胞具有位于細胞膜內的鈣通道。鈣通過這些通道流入細胞，啟動機電偶聯(lián)過程，最終引起肌肉收縮。調節(jié)鈣進入心臟和血管平滑肌的能力是治療心絞痛和高血壓的有力措施。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑尼索地平(Nisoldipine)是黃色晶體物質，其在水中幾乎不溶，在乙醇中可溶。尼索地平的血管選擇性高，其血管擴張作用較硝苯地平強而持久， 用高于產生擴張血管效應藥量100 1000倍的劑量，才出現(xiàn)對心臟的負性肌力作用。在長期用藥情況下，尼索地平有排鈉作用，對抗腎缺血所引起的損傷，可降低死亡率，減輕心肌肥厚，對心肌缺血再灌注損傷有明顯的保護作用。對脂質代謝和腎功能均無明顯影響。尼索地平顯示出與其它鈣拮抗劑相似的功效和耐受性，及與其它類別藥物(包括 β -阻滯劑、噻嗪類利尿劑和ACE抑制劑)等效的抗高血壓作用。與β -阻滯劑和噻嗪類利尿劑不同，鈣拮抗劑不與血清脂肪譜或血糖控制的臨床顯著性代謝負作用相關聯(lián)。此外，尼索地平的高度血管選擇性使其對心臟的負性肌力作用最小化，而選擇性較低的藥物例如硝苯地平(nifedipine)則觀測到對心臟的負性肌力作用(Plosker, DL and Faulds，K.Drugs，52(2)，232-53(1996))。目前為止市售的尼索地平控釋片有兩種，一種是包心片，另一種是三層片。包心片和三層片的處方和制備工藝都比較復雜，包心片具有片心層和外包層兩種不同的處方，三層片具有三種不同的處方，都需要特殊的昂貴的壓片設備。US5422123、US5626874公開了一種尼索地平包心片。雖然已經表明包心技術對于輸送鈣通道阻滯劑來說是安全的，但是研究表明包心系統(tǒng)比其他的藥物輸送系統(tǒng)具有稍高的副作用，特別是與硝苯地平的副作用相關(Defina等人，Ann PHarmacother. 31 (7-8) 819-822(1997))。包心技術也需要使用特定的儀器，這些儀器可能很貴。US20080063711, US20080057123，US20080221174，CN200780034924. 1， W02008025532公開了另一種尼索地平控釋制劑。這種尼索地平控釋制劑就是目前市場上銷售的SULAR，該尼索地平控釋片為三層片，僅中間一層含有尼索地平，為水凝膠層；外面兩層可溶蝕，含有聚合物、PH依賴材料等，通過控制尼索地平的釋放面積來達到控制尼索地平釋放的目的。三層片的工藝比較復雜，需要特殊的壓片設備壓制，生產效率也較低。同時， 質量差異較大也是一些三層片制劑普遍存在的問題。本發(fā)明的目的是提供一種尼索地平控釋制劑及其制備方法，其處方和工藝均簡單，以克服現(xiàn)有技術的上述缺陷。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種尼索地平控釋片劑，包含經微粉化處理的尼索地平和藥用輔料。
所述藥用輔料包含尼索地平、表面活性劑、PH依賴型輔料，水溶性凝膠材料和/或水不溶性凝膠材料、填充劑和潤滑劑。本發(fā)明的尼索地平控釋片劑中，尼索地平經過微粉化處理。優(yōu)選尼索地平與十二烷基硫酸鈉混合之后進行微粉化處理。微粉化處理后的粒度分布為D90小于20微米；優(yōu)選 D90小于10微米同時D50小于5微米；更優(yōu)選D90小于5微米同時D50小于2微米。本發(fā)明的尼索地平控釋片劑中，表面活性劑起增加尼索地平溶出的作用。它們選自包括選自十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉的陰離子表面活性劑；選自卵磷脂的兩性離子表面活性劑；及選自Spans、 Tweens、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類及泊洛沙姆的非離子表面活性劑。本發(fā)明的尼索地平控釋片劑中，PH依賴型輔料起控制尼索地平在不同PH條件下的釋放速率的作用，PH依賴型輔料為選自丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種。PH依賴型輔料在處方中的重量比為 2% 12%，優(yōu)選2% 10%。本發(fā)明的尼索地平控釋片劑中，水溶性凝膠材料為選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚維酮、泊洛沙姆、阿拉伯膠、瓜爾豆膠、黃原膠、海藻酸鈉；所述水不溶性凝膠材料選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)聚丙烯酸鈉和卡波姆中的一種或幾種。本發(fā)明的尼索地平控釋片劑中，填充劑可以是乳糖，微晶纖維素，也可以是其他常用的填充劑；潤滑劑為硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉等。本發(fā)明的尼索地平控釋片劑中還可包含粘合劑，選自羥丙基纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素等常用粘合劑中的一種或幾種，粘合劑可以配制成水溶液，也可以配制成有機溶劑溶液。本發(fā)明的尼索地平控釋片劑中還可包含助流劑，助流劑可為微粉硅膠或其他常用助流劑如滑石粉。本發(fā)明的尼索地平控釋片劑中還可包含選自如下物質中的一種或幾種聚維酮/ 醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸樹脂、聚乳酸、殼多糖、西黃蓍膠、山俞酸甘油脂、硬脂酸甘油脂、 硬脂酸棕櫚酸甘油酯。在一些具體實施方案中，表面活性劑采用十二烷基硫酸鈉，尼索地平與十二烷基硫酸鈉的重量比為1 0.2 0.2 1，較佳為1 0. 5 1 1.5。在一個實施方案中，本發(fā)明的尼索地平控釋片劑包含尼索地平2. 2% 16. 6%， 十二烷基硫酸鈉2. 2% 16.6%，pH依賴型輔料2% 12%，羥丙甲纖維素30% 45%， 粘合劑0% 5%，微粉硅膠0% 1.5%，硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉0% 1.0%，用填充劑乳糖和/或微晶纖維素補足100%，均以重量百分比計。本發(fā)明的尼索地平控釋片劑中包含尼索地平的量為5 50mg/片，較佳為尼索地平8. 5 34mg/片。本發(fā)明的控釋片劑，還可包防護性包衣，包衣增重為片芯重量的2% 5%。本發(fā)明提供的尼索地平控釋片劑的一種制備方法包括如下步驟
(1)將尼索地平與表面活性劑的混合物微粉化處理；(2)將步驟(1)所得微粉化的混合物與PH依賴型輔料、凝膠材料、填充劑、助流劑在混合機中混合均勻，再加入部分潤滑劑，所得混合物干法制粒；(3)在所得顆粒中加剩余的潤滑劑混合，壓片，包衣。本發(fā)明提供的尼索地平控釋片劑的另一種制備方法包括如下步驟(1)將尼索地平與表面活性劑的混合物微粉化處理；(2)將步驟(1)所得微粉化的混合物與一部分輔料混合，濕法制粒；(3)將所得顆粒烘干，整粒，與其余輔料混合，壓片，包衣。在一些具體實施方案中，尼索地平與十二烷基硫酸鈉以1 1.25的比例混合后微粉化；PH依賴型輔料為丙烯酸樹脂，占重量的4% ；羥丙甲纖維素在制劑中占重量的38% ； 填充劑為乳糖和(或)微晶纖維素；助流劑為微粉硅膠；潤滑劑為硬脂酸鎂。該制劑的制備方法為尼索地平與十二烷基硫酸鈉混合，混合物微粉化處理。微粉化的混合物與PH依賴型輔料、羥丙甲纖維素、填充劑、助流劑在混合機中混合均勻，然后將部分潤滑劑加入混合機中混合，得到的混合物干法制粒。將上述制得的顆粒加剩余的潤滑劑混合得最終混合物，最終混合物用旋轉式壓片機壓片。壓制的片包防護性包衣。在一些具體的實施方案中，尼索地平與十二烷基硫酸鈉混合均勻，用氣流粉碎機將該混合物進行微粉化處理，將該微粉化處理的混合物與丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、微粉硅膠及部分硬脂酸鎂混合均勻，干法制粒。制得的顆粒加剩余量的硬脂酸鎂混合，壓片。壓出的素片包防護性衣膜達到防潮避光效果。在另一些具體的實施方案中，尼索地平與十二烷基硫酸鈉混合，混合物用氣流粉碎機進行微粉化處理。微粉化的混合物與部分處方中其他輔料混合，濕法制粒，將制得的顆粒烘干，整粒，與其余輔料混合。最終混合物用旋轉式壓片機壓片。壓制的片包防護性包衣。在一些具體的實施方案中尼索地平與十二烷基硫酸鈉混合，混合物用氣流粉碎機進行微粉化處理。微粉化的混合物與羥丙甲纖維素、微晶纖維素在高速制粒機中混合均勻，然后加丙烯酸樹脂水分散體制粒，將制得的顆粒烘干，整粒。將微粉硅膠與顆粒加入混合機中混合一定時間，再加硬脂酸鎂混合，最終混合物用旋轉式壓片機壓片。壓制的片用歐巴代包衣粉包衣，包衣增重為片芯重量的2% 5%。微粉化處理可以使用氣流粉碎機，也可使用球磨機或流能磨，或本領域常規(guī)使用的其他儀器。本發(fā)明的尼索地平控釋片劑是非常簡單的單層片，其處方、制備方法較現(xiàn)有尼索地平控釋制劑如包心片和三層片簡單。除包衣外，其余物質是一個混合的整體，可以用制備普通片劑的設備制備，不需特殊設備，生產效率大大提高，生產成本大大降低。本發(fā)明的尼索地平控釋制劑可控制在不同的pH環(huán)境下的釋放速度，制劑穩(wěn)定，不存在如膜控釋制劑可能發(fā)生的膜破裂導致藥物突釋的風險。較固體分散等已有的方法，本發(fā)明操作簡單，放大生產容易，不需要將藥物加熱熔融或加大量有機溶劑溶解，尤其適合對熱敏感的藥物；不存在較長時間放置后固體分散體存在的老化導致藥物溶解變差的問題；也不存在使用大量有機溶劑引起的污染環(huán)境、勞動保護等問題。附圖的簡單說明


圖1是處方B的制劑在pH6. 8的0. 5% SLS緩沖鹽溶液中的釋放曲線1小時釋放 8%，4小時釋放46%，6小時釋放73%，12小時釋放97%。圖2是處方A和處方C的制劑在pH6. 8的0. 5% SLS緩沖鹽溶液中的釋放曲線 處方A在1小時釋放6 %，4小時釋放觀％，6小時釋放57 %，12小時釋放100 %。圖3是處方A和處方C在pHl. 2的0.5% SLS鹽酸溶液中的釋放曲線。
具體實施例方式以下用實施例對本發(fā)明作進一步闡述。這些實施例僅僅用于舉例說明本發(fā)明，而不對本發(fā)明的范圍構成任何限制。實施例中主要采用常規(guī)的藥物制劑方法，這些方法是本領域技術人員所熟知的。本領域技術人員按照以下實施例，不難根據(jù)具體情況略作修改和變換而成功實施本發(fā)明，這些修改和變換均落在本發(fā)明的權利要求保護范圍內。本發(fā)明中粒度分布均由激光衍射方法測定。實施例1各種處理方法所得尼索地平的溶出試驗尼索地平幾乎不溶于水，經測定在水中的溶解度僅為0. 000036mg/ml。1.對尼索地平進行如下處理(1)非微粉化的常規(guī)制備粉劑；(2)用常規(guī)的方法將尼索地平進行微粉化處理；(3)按照前面描述的本發(fā)明方法，將尼索地平與十二烷基硫酸鈉一起均勻分散后進行微粉化處理；(4)按照前面描述的本發(fā)明方法，將尼索地平先進行微粉化處理，然后用十二烷基硫酸鈉溶液進行處理；(5)用常規(guī)的方法將尼索地平和十二烷基硫酸鈉分別進行微粉化處理。2.將未微粉化的尼索地平、單獨微粉化處理的尼索地平、與用本發(fā)明方法將十二烷基硫酸鈉混合一起微粉化處理得到的微粉化尼索地平、尼索地平與十二烷基硫酸鈉分別微粉化后的簡單物理混合物分別用激光衍射方法測定的粒度分布，并測定經時性溶出數(shù)據(jù)，結果見表1。表1各種處理方法得到的尼索地平的粒度分布及溶出數(shù)據(jù)
權利要求
1.一種尼索地平控釋片劑，包含經微粉化處理的尼索地平和藥用輔料。
2.如權利要求1所述的控釋片劑，其中所述藥用輔料包括表面活性劑、PH依賴型輔料， 水溶性凝膠材料和/或水不溶性凝膠材料、填充劑和潤滑劑。
3.如權利要求1所述的控釋片劑，其中所述微粉化處理是將尼索地平與表面活性劑的混合物進行微粉化處理，微粉化處理后的粒度分布為D90小于20微米。
4.如權利要求3所述的控釋片劑，其中所述微粉化處理后的粒度分布為D90小于10微米，D50小于5微米。
5.如權利要求4所述的控釋片劑，其中所述微粉化處理后的粒度分布為D90小于5微米，D50小于2微米。
6.如權利要求1所述的控釋片劑，其中所述表面活性劑選自包括選自十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c的陰離子表面活性劑；選自卵磷脂的兩性離子表面活性劑；及選自Spans、Tweens、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類及泊洛沙姆的非離子表面活性劑。
7.如權利要求1所述的控釋片劑，其中所述PH依賴型輔料為選自丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種。
8.如權利要求1所述的控釋片劑，其中所述水溶性凝膠材料為選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚維酮、泊洛沙姆、阿拉伯膠、瓜爾豆膠、黃原膠、海藻酸鈉；所述水不溶性凝膠材料選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)聚丙烯酸鈉和卡波姆中的一種或幾種。
9.如權利要求1所述的控釋片劑，其中所述填充劑選自乳糖，微晶纖維素；所述潤滑劑包括硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉。
10.如權利要求1所述的控釋片劑，其中還包含選自羥丙基纖維素、聚維酮和羥丙甲纖維素的一種或幾種粘合劑。
11.如權利要求1所述的控釋片劑，其中還包含選自微粉硅膠和滑石粉的助流劑。
12.如權利要求1所述的控釋片劑，其中還包含選自如下物質中的一種或幾種聚維酮 /醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸樹脂、聚乳酸、殼多糖、西黃蓍膠、山俞酸甘油脂、硬脂酸甘油脂、硬脂酸棕櫚酸甘油酯。
13.如權利要求1所述的控釋片劑，其中所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，所述尼索地平與所述十二烷基硫酸鈉的重量比為1 0.2 0.2 1。
14.如權利要求1所述的控釋片劑，其中所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，所述尼索地平與所述十二烷基硫酸鈉的重量比為1 0.5 1 1.5。
15.如權利要求1所述的控釋片劑，其中包含尼索地平2.2% 16. 6%，十二烷基硫酸鈉2. 2 % 20. 4 %，pH依賴型輔料2 % 12 %，羥丙甲纖維素30 % 45 %，粘合劑0 % 5%，微粉硅膠0% 1. 5%，硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉0% 1. 0%，用填充劑乳糖和/ 或微晶纖維素補足100%，均以重量百分比計。
16.如權利要求1所述的控釋片劑，其中包含尼索地平5 50mg/片。
17.如權利要求15所述的控釋片劑，其中包含尼索地平8.5 3%ig/片。
18.如權利要求1所述的控釋片劑，還包防護性包衣，包衣增重為片芯重量的2% 5%。
19.權利要求1所述制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將尼索地平與表面活性劑的混合物微粉化處理；(2)將步驟(1)所得微粉化的混合物與PH依賴型輔料、凝膠材料、填充劑、助流劑在混合機中混合均勻，再加入部分潤滑劑，所得混合物干法制粒；(3)在所得顆粒中加剩余的潤滑劑混合，壓片，包衣。
20.權利要求1所述制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將尼索地平與表面活性劑的混合物微粉化處理；(2)將步驟(1)所得微粉化的混合物與一部分輔料混合，濕法制粒；(3)將所得顆粒烘干，整粒，與其余輔料混合，壓片，包衣。全文摘要
本發(fā)明提供一種尼索地平控釋片劑，包含經微粉化處理的尼索地平和藥用輔料。藥用輔料包括表面活性劑、pH依賴型輔料，水溶性凝膠材料和/或水不溶性凝膠材料、填充劑和潤滑劑。本發(fā)明的尼索地平控釋片劑是簡單的單層片，其處方、制備方法較現(xiàn)有尼索地平控釋制劑如包心片和三層片簡單?？捎弥苽淦胀ㄆ瑒┑脑O備制備，不需特殊設備，提高了生產效率，降低了生產成本。本發(fā)明的制劑可控制在不同的pH環(huán)境下的釋放速度，制劑穩(wěn)定。
文檔編號A61K31/4422GK102406623SQ20101029182
公開日2012年4月11日 申請日期2010年9月26日 優(yōu)先權日2010年9月26日
發(fā)明者何平, 王曉飛 申請人:上海復星醫(yī)藥(集團)股份有限公司, 上海復星普適醫(yī)藥科技有限公司