專利名稱：一種抑制血栓形成的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制血栓形成的藥物。
背景技術(shù)：
心肌梗塞和腦血栓等血栓性疾病的發(fā)病率、致殘率和死亡率在各種疾病中居前 列。冠狀動脈或腦血管動脈狹窄及血栓形成，是在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，血管反復損傷所 致。血管損傷時，血小板粘附于暴露的內(nèi)皮下組織，粘附的血小板釋放其顆粒中的內(nèi)容物， 二磷酸腺苷(ADP)及經(jīng)膜磷脂代謝形成的血栓素A2(TXA2), 二者激活循環(huán)中的血小板，在纖 維蛋白原的參與下，血小板聚集成團，形成血小板血栓。血管損傷亦激活凝血系統(tǒng)，生成的 凝血酶促使血小板進一步聚集，亦導致纖維蛋白的形成，經(jīng)交聯(lián)使動脈血栓穩(wěn)固?？寡“?藥可抑制血小板的粘附、聚集和釋放功能，阻抑血栓形成，因此在血栓性疾病的防治中具有 重要地位。三氟柳屬抗血小板凝聚劑，在預防和治療血栓栓塞性疾病及并發(fā)癥上比乙酰水楊 酸(阿司匹林)具有更特殊的效果。與阿司匹林相比，可同時拮抗環(huán)氧合酶和c-AMP磷酸 二酯酶的活性，抗血小板聚集能力強，但在治療劑量時對前列環(huán)素生物合成的影響很小，出 血危險性也很小。研究表明，三氟柳與阿司匹林在預防周圍動脈硬化閉塞性疾病(PAOD)患 者嚴重心血管事件方面無差別，但其嚴重出血并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于阿司匹林。氯吡格雷也是常用的抗血小板聚集的藥物，其機理是使ADP受體P2Y12發(fā)生不可 逆改變而選擇性抑制ADP所誘導的血小板聚集，還可抑制由膠原和凝血酶誘導的血小板聚 集。一般認為氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其它益處與阿司匹林相比無統(tǒng)計學差異，且 權(quán)威人士尚未提出它較阿司匹林更好的依據(jù)。對于對低劑量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷 (75mg/d)是高危冠脈腦血管或外周血管疾患者的適宜的替代藥物。發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供一種抑制血栓形成的藥物。本發(fā)明提供的抑制血栓形成的藥物，其特征在于它的活性成分為三氟柳和硫酸 氫氯吡格雷；三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量比為(100-650) (30-150)。所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量比可為 (100-600) (30-100)，優(yōu)選為(100-600) (50-100)。所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量比可為 (100-600) (92-104)，優(yōu)選為(300-600) (92-104)。所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量比可為 (250-650) (50-150)。所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量比優(yōu)選 為085-315) (95-105)。所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量比優(yōu) 選為(570-630) (95-105)。所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量比可為(1-20) 1，優(yōu) 選為(3-6) 1，最優(yōu)選3 1或6 1。
所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量比可為 (300-600) 98士5%，優(yōu)選 300 97. 875 或 600 97.875。以上任一所述藥物中，單位劑量的所述藥物可含有130_800mg所述活性成分，優(yōu) 選含有130-700mg所述活性成分。單位劑量的所述藥物中，可含有100_600mg三氟柳和30_100mg硫酸氫氯吡格雷。 單位劑量的所述藥物中，優(yōu)選含有100-600mg三氟柳和50-100mg硫酸氫氯吡格雷。單位劑量的所述藥物中，可含有100-600mg三氟柳和92_l(Mmg硫酸氫氯吡格雷， 優(yōu)選含有300-600mg三氟柳和92-l(Mmg硫酸氫氯吡格雷。單位劑量的所述藥物中，優(yōu)選含有285-315mg三氟柳和95_105mg硫酸氫氯吡格 雷，最優(yōu)選含有300mg三氟柳和IOOmg硫酸氫氯吡格雷。單位劑量的所述藥物中，優(yōu)選含有570-630mg三氟柳和95_105mg硫酸氫氯吡格 雷，最優(yōu)選含有600mg三氟柳和IOOmg硫酸氫氯吡格雷。所述藥物可為口服制劑的劑型。所述藥物可為片劑、膠囊劑、顆粒劑或干混懸劑。所述藥物還可包括輔料；所述輔料為如下成分中的至少一種微晶纖維素、羧甲 基淀粉鈉、糊精、乳糖、硬脂酸鎂。
所述藥物可應用于治療心腦血管疾病。所述心腦血管疾病具體可為因血小板凝集 而引起的心腦血管疾病。所述心腦血管疾病具體可為心絞痛、冠狀動脈栓塞、腦血管栓塞中 的至少一種。所述藥物可應用于抑制血小板凝集和/或抑制血栓形成。


圖1為藥物II的色譜圖。圖2為對照藥物II的色譜圖。實施發(fā)明的最佳方式以下的實施例便于更好地理解本發(fā)明，但并不限定本發(fā)明。下述實施例中的實驗 方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的試驗材料，如無特殊說明，均為自 常規(guī)生化試劑商店購買得到的。下述實施例中的％，如無特殊說明，均為質(zhì)量百分含量。三氟柳、氯吡格雷及硫酸氫氯吡格雷均購自由大連天宇海濱制藥有限公司新品研 發(fā)中心。實施例1、本發(fā)明藥物對血栓形成的和血小板凝集的抑制作用一、藥物對大白鼠血栓形成的抑制作用體重300-400克的SD大白鼠130只，雌雄各半。隨機分為13組，每組10只，給藥 情況如下第一組空白對照給予生理鹽水；第二組三氟柳和氯吡格雷復方藥物組合物 對照組給予藥物(三氟柳和氯吡格雷的重量比1 1)；第三組給予藥物(三氟柳和硫 酸氫氯吡格雷重量比為20 1)；第四組給予藥物三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的重量比為 12 1 ；第五組給予藥物(三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的重量比為6 1)；第六組給予藥 物(三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的重量比為3 1)；第七組給予藥物(三氟柳和硫酸氫氯 吡格雷的重量比為1 1)；第八組三氟柳組給予三氟柳組；第九組硫酸氫氯吡格雷組給予硫酸氫氯吡格雷；第十組給予藥物(三氟柳和氯吡格雷重量比為20 1)；第十一組 給予藥物三氟柳和氯吡格雷的重量比為12 1;第十二組給予藥物(三氟柳和氯吡格雷 的重量比為6 1)；第十三組給予藥物(三氟柳和氯吡格雷的重量比為3 1)。實驗方法各組灌胃給藥，空白對照給予等質(zhì)量生理鹽水，其它各組給藥；每天給 藥1次，每次按IOmg藥物/kg體重給藥(給予復方藥物的，IOmg為各組分相加的總質(zhì)量)， 共5天。大鼠給藥第5天，末次給藥1小時后，動物稱重，注射3%戊巴比妥納麻醉(lml/kg 體重)。仰臥位固定，取頸正中切口，分離氣管，分離雙側(cè)頸總動、靜脈，在聚乙烯管中穿6cm 絲線，以肝素生理鹽水溶液充滿聚乙烯管，當聚乙烯管的一端插入左側(cè)頸外靜脈后，由聚乙 烯管準確的注入肝素抗凝，再將聚乙烯管另一端插入右側(cè)頸動脈，打開動脈夾，造成A-V旁 路，開放血流15min，取出聚乙烯管，抽出絲線(含血栓)，按號置于已稱重的小培養(yǎng)皿中，分 析天平稱取血栓濕重，總重量減去絲線重量即得血栓重量。血栓形成抑制率(％)=(生理 鹽水對照組栓重-給藥組栓重)/生理鹽水對照組栓重X 100%。結(jié)果見表1。表1各給藥組的血栓重量比較(Xis)m3\ mi 動物數(shù)(只)血栓濕重(mg) 抑制率(mg/kg)第一組1044.22±0.52第二組101021.20±0.40"52. 06%**第三組101018.21±0.34** I ··58. 81%"第四組101016.20 土 0.41"63. 36%"第五組101013.35±0·50"69. 81%**第六組101013.44±0.2廣69. 61%**第七組101017.22±0.32"61. 05%"第八組101022.25 土 0.44**49. 68%**第九組101024.31±0.30**45. 02%"第十組101020.89±0.45**52. 76%"第十一組101020.01±0.36**54. 75%**第十二組101019.33±0.45**56. 29%**第十三組101020.50±0.51**53. 64%"注與生理鹽水對照組比較< 0. 01三氟柳和氯吡格雷及硫酸氫氯吡格雷復方配伍使用后在抗血栓形成方面有協(xié)同 作用；質(zhì)量比同為1 1的三氟柳和硫酸氫氯吡格雷組(第七組)抑制血栓形成的效果優(yōu) 于三氟柳和氯吡格雷組(第二組)；其它各個質(zhì)量比下，三氟柳和硫酸氫氯吡格雷組抑制 血栓形成的效果均優(yōu)于三氟柳和氯吡格雷組；三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的藥物組合物中以 6 1和3 1的重量比較好；三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的組合物優(yōu)于三氟柳單方組和硫 酸氫氯吡格雷單方組。二、藥物對大白鼠血小板聚集性的影響(比濁法)
體重300-400克的SD大白鼠130只，雌雄各半。隨機分為13組，每組10只，給藥 情況如下第一組空白對照給予生理鹽水；第二組三氟柳和氯吡格雷復方藥物組合物 對照組給予藥物(三氟柳和氯吡格雷的重量比1 1)；第三組給予藥物(三氟柳和硫 酸氫氯吡格雷重量比為20 1)；第四組給予藥物三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的重量比為 12 1 ；第五組給予藥物(三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的重量比為6 1)；第六組給予藥 物(三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的重量比為3 1)；第七組給予藥物(三氟柳和硫酸氫氯 吡格雷的重量比為1 1)；第八組三氟柳組給予三氟柳組；第九組硫酸氫氯吡格雷組 給予硫酸氫氯吡格雷；第十組給予藥物(三氟柳和氯吡格雷重量比為20 1)；第十一組 給予藥物三氟柳和氯吡格雷的重量比為12 1 ；第十二組給予藥物(三氟柳和氯吡格雷 的重量比為6 1)；第十三組給予藥物(三氟柳和氯吡格雷的重量比為3 1)。實驗方法各組灌胃給藥，空白對照給予等質(zhì)量生理鹽水，其它各組給藥；每天給 藥1次，每次按IOmg藥物/kg體重給藥(給予復方藥物的，IOmg為各組分相加的總質(zhì)量)， 共7天。大鼠給藥第7天，末次給藥半小時后，從大鼠眼后動脈取血，0. 13%構(gòu)緣酸鈉抗凝 (血液與抗凝劑容積比為9 1)，將血液注入硅化試管內(nèi)，用塑料薄膜覆蓋離心管口，將離 心管倒轉(zhuǎn)3-4次使血液與抗凝劑充分混勻，用清潔的濾紙吸去附著在管壁殘留的血液，并 加緊蓋蓋緊離心管。以lOOOr/min離心10分鐘，小心取出上層血漿(PRP)，將剩余血漿以 3000r/min離心20分鐘，下層透明液體為PPP。計數(shù)PRP中的血小板數(shù)，用PPP將PRP中的 血小板調(diào)至200X 109/L。硅化處理的移液管取PPP和PRP各450ul分別置入比濁管內(nèi)，測 定時先以PPP標本將記錄儀的透光度調(diào)節(jié)到100，然后將PRP標本放入測定孔，調(diào)節(jié)透光度 為10，并加攪拌磁棒，在37°C預熱3分鐘，打開記錄儀，在PRP中加入ADP (二磷酸腺苷)誘 導血小板聚集劑，用CHROND-Log血小板聚集儀(美國)，通過聚集曲線算出血小板最大聚 集率(％ )，Amax = hl/h0X100% ；血小板聚集抑制率，抑制率=[(生理鹽水Amax-用藥 Amax) / 生理鹽水 Amax] X 100 %。結(jié)果見表2。表2各給藥組的對大鼠血小板聚集性影響土 S)7組別 劑量動物數(shù)(只)Amax (%)抑制率(%)(mg/kg)第一組101067.32±3.52第二組101035.20 + 3.40**47. 71第三組101033.21 + 3.34**50. 67'
權(quán)利要求
1.一種抑制血栓形成的藥物，其特征在于它的活性成分為三氟柳和硫酸氫氯吡格 雷；三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量比為(100-650) (30-150)。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯 吡格雷的質(zhì)量比為(100-600) (30-100)；所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡 格雷的質(zhì)量比優(yōu)選為(100-600) (50-100)。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯 吡格雷的質(zhì)量比為(100-600) (92-104)；所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡 格雷的質(zhì)量比優(yōu)選為(300-600) (92-104)。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯 吡格雷的質(zhì)量比為O5O-65O) (50-150) ο
5.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯 吡格雷的質(zhì)量比為085-315) (95-105)。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯 吡格雷的質(zhì)量比為(570-630) (95-105)。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫 氯吡格雷的質(zhì)量比為(1-20) 1 ；所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì) 量比優(yōu)選為(3-6) 1 ；所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量比最優(yōu)選 3 1 或6 1。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯 吡格雷的質(zhì)量比為(300-600) 98士5%;所述藥物的活性成分中，三氟柳和硫酸氫氯吡格 雷的質(zhì)量比優(yōu)選300 97. 875或600 97.875。
9.如權(quán)利要求1至8中任一所述的藥物，其特征在于單位劑量的所述藥物中，含有 130-800mg所述活性成分；單位劑量的所述藥物中，優(yōu)選含有130-700mg所述活性成分。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于單位劑量的所述藥物中，含有100-600mg 三氟柳和30-100mg硫酸氫氯吡格雷；單位劑量的所述藥物中，優(yōu)選含有100-600mg三氟柳 和50-100mg硫酸氫氯吡格雷。
11.如權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于單位劑量的所述藥物中，含有100-600mg 三氟柳和92-l(Mmg硫酸氫氯吡格雷；單位劑量的所述藥物中，優(yōu)選含有300-600mg三氟柳 和92-l(Mmg硫酸氫氯吡格雷。
12.如權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于單位劑量的所述藥物中，含有觀5-315!^ 三氟柳和95-105mg硫酸氫氯吡格雷；單位劑量的所述藥物中，優(yōu)選含有300mg三氟柳和 IOOmg硫酸氫氯吡格雷。
13.如權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于單位劑量的所述藥物中，含有570-630mg 三氟柳和95-105mg硫酸氫氯吡格雷；單位劑量的所述藥物中，優(yōu)選含有600mg三氟柳和 IOOmg硫酸氫氯吡格雷。
14.如權(quán)利要求1至13中任一所述的藥物，其特征在于所述藥物為口服制劑的劑型。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物，其特征在于所述藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑或干混 懸劑。
16.如權(quán)利要求1至15中任一所述的藥物，其特征在于所述藥物還包括輔料；所述輔料為如下成分中的至少一種微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、糊精、乳糖、硬脂酸鎂。
17.權(quán)利要求1至16中任一所述藥物在治療心腦血管疾病中的應用。
18.如權(quán)力要求17所述的應用，其特征在于所述心腦血管疾病為因血小板凝集而引 起的心腦血管疾病。
19.如權(quán)利要求18所述的應用，其特征在于所述心腦血管疾病為心絞痛、冠狀動脈栓 塞、腦血管栓塞中的至少一種。
20.權(quán)利要求1至16中任一所述藥物在抑制血小板凝集和/或抑制血栓形成中的應
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抑制血栓形成的藥物。本發(fā)明提供的藥物，它的活性成分為三氟柳和硫酸氫氯吡格雷；三氟柳和硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量比為(100-650)∶(30-150)，優(yōu)選為(1-20)∶1，更優(yōu)選為(3-6)∶1，最優(yōu)選3∶1或6∶1。實驗結(jié)果表明三氟柳-硫酸氫氯吡格雷組合物與三氟柳-氯吡格雷組合物(對照)相比，抑制血栓形成和抗血小板聚集的效果要好的多，更大大優(yōu)于單獨三氟柳和單獨硫酸氫氯吡格雷；經(jīng)過6個月的穩(wěn)定性試驗觀察，表明三氟柳-硫酸氫氯吡格雷組合物的穩(wěn)定性要優(yōu)于三氟柳-氯吡格雷組合物(對照)。
文檔編號A61P9/00GK102038693SQ201010291389
公開日2011年5月4日 申請日期2010年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月15日
發(fā)明者蘇春華 申請人:蘇春華