專利名稱：：含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體地說(shuō)是一種含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，其活性成分是替羅非班和阿司匹林。
背景技術(shù)：
：冠狀動(dòng)脈血栓及腦動(dòng)脈血栓形成為主的血管栓塞性疾病的發(fā)病率目前呈上升趨勢(shì)，并嚴(yán)重危害人的健康。冠狀動(dòng)脈內(nèi)富含血小板的血栓開(kāi)多成在急性冠脈綜合癥(acutecoronarysyndrome,ACS)和心臟介入(PCI)術(shù)后主要并發(fā)癥的病理中都占有重要的地位。以不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)和心肌梗死(MI)為代表的ACS是冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)病和死亡的主要原因。ACS有共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，即冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，形成血栓，使冠脈血管部分或完全閉塞，導(dǎo)致心肌缺血或心肌梗死的出現(xiàn)，而血小板的活化、粘附和聚集是動(dòng)脈血栓形成過(guò)程中的關(guān)鍵步驟。因此，使用有效的抗血栓形成藥物，尤其對(duì)血小板功能具有抑制作用的藥物是治療ACS患者的主要手段。阿司匹林(Aspirin,ASA，乙酰水楊酸)的使用已經(jīng)有IOO多年的歷史，它通過(guò)不可逆的抑制血小板環(huán)氧化酶，減少TXA2的合成和釋放達(dá)到抑制血小板聚集的作用，目前己廣泛用于心腦血管病的初級(jí)和二級(jí)預(yù)防。最新的研究表明，長(zhǎng)期使用小劑量阿司匹林(75-150mg/d)可有效地發(fā)揮抗血小板作用，劑量低于75mg/d療效不肯定，而急性期最初劑量至少需150mg/d。阿司匹林雖然可抑制血小板聚集，但它僅是阻斷血小板激活和表達(dá)的多種途徑中的一種(目前所知的血小板激活劑就達(dá)90余種)，故抗血小板作用強(qiáng)度相對(duì)較弱，且缺乏特異性。阿司匹林最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是引起胃黏膜損害，即使是小劑量也可能引起部分人群胃腸道不適。另外，阿司匹林難溶于水，一般用做片劑、膠囊劑等藥物劑型。賴氨酸阿司匹林(賴氨匹林、Aspirin-Lysine)、精氨酸阿司匹林(精氨匹林、Aspirin-Arginine)為阿司匹林分別和賴氨酸、精氨酸組成的復(fù)鹽，作用與作用機(jī)制與阿司匹林相同，其特點(diǎn)是易溶于水，故適用肌注或靜注，起效快，血濃度高，副作用小，既保留了阿司匹林的抗血栓活性又降低了對(duì)胃腸道的刺激作用。替羅非班(Tirofiban)，化學(xué)名(S)-N-(正丁基磺酰基)-0-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸鹽酸鹽一水合物，為一種強(qiáng)有力的非多肽類血小板糖蛋白(GP)1Ib/IIIa受體拮抗劑。其分子結(jié)構(gòu)式如下所示o替羅非班通過(guò)選擇性地與血小板膜上GPIIb/IIIa受體結(jié)合，占據(jù)了其上的結(jié)合位點(diǎn)，使GPIIb/IIIa受體不能與凝血因子I結(jié)合，從而抑制血小板聚集。替羅非班對(duì)各種刺激因素誘發(fā)的血小板聚集都有效，其抑制作用與劑量成正比。研究表明替羅非班使病人急性冠狀動(dòng)脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死)和行冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療的病人均有抑制血小板聚集的作用。國(guó)際上大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)(PRISM，PRISM-PLUS,RESTORE)證明替羅非班能明顯降低ACS的心血管不良事件發(fā)生率。替羅非班可使出血時(shí)間延長(zhǎng)。該藥0.l—O.2ug/kg/min靜滴4h后可使正常人出血時(shí)間延長(zhǎng)1.5-5.8倍。替羅非班0.075-0.15ug/kg/min靜滴48h可使不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波性心肌梗死病人出血時(shí)間延長(zhǎng)到105-19.7min(KerelakesDJ，KleimanNS，AmbroseJ，etal.JAmCellCardiol,1996，27:536-542.)。出血時(shí)間延長(zhǎng)可降低因出血風(fēng)險(xiǎn)而造成的死亡。替羅非班與噻氯匹啶合用時(shí)出血時(shí)間并不比單用替羅非班更加延長(zhǎng)，但替羅非班與阿司匹林合用時(shí)可使出血時(shí)間比單用替羅非班更加延長(zhǎng)。目前替羅非班推薦使用劑量為0.4ug/kg/min靜滴30min，隨后以0.1yg/kg/min速度持續(xù)靜滴。不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波性心肌梗死病人可使用2-3d。對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)介人治療病人，可在治療開(kāi)始前將本藥10iig/kg—次靜脈推注，并以0.15ug/kg/min速度持續(xù)靜滴，使用時(shí)間為36h。目前的臨床治療方案中，對(duì)于在手術(shù)過(guò)程中預(yù)防出血或急性心梗的產(chǎn)生，是在手術(shù)前后接受口服阿司匹林、靜脈注射肝素等維持治療。但在介入術(shù)中冠脈內(nèi)血栓并發(fā)癥尤其是對(duì)昏迷或無(wú)意識(shí)的高危ACS患者，口服用藥相對(duì)困難，這是個(gè)臨床上急待解決的問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是針對(duì)現(xiàn)有藥物的缺陷，提供一種含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物及其用途，該藥物組合物減少了急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療后冠心病事件的發(fā)生率，延長(zhǎng)了出血時(shí)間，減少出血和血栓發(fā)生率。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的它含有有效劑量為1-50mg的替羅非班和有效劑量為20-800mg的阿司匹林。本發(fā)明較好的技術(shù)方案是它含有有效劑量為2.5-25mg的替羅非班和有效劑量為50-500mg的阿司匹林。其中替羅非班和阿司匹林可以為其藥學(xué)上可接受的鹽或其可藥用的衍生物。所述的替羅非班優(yōu)選鹽酸替羅非班。所述的阿司匹林比較好的是阿司匹林氨基酸衍生物。優(yōu)選精氨酸阿司匹林或賴氨酸阿司匹林。本發(fā)明更好的技術(shù)方案是所述的藥物組合物中含有藥物可接受的載體。本發(fā)明可用于制備抗血小板聚集藥物的用途，其藥物劑型包括注射液、注射用凍干粉針或注射用無(wú)菌分裝粉針，它對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、心臟介入治療術(shù)及其并發(fā)癥的治療和預(yù)防具有明顯作用。我們?cè)谒幬镅芯恐幸馔獾匕l(fā)現(xiàn)，替羅非班和阿司匹林鹽在水溶液中有良好的物理、化學(xué)相容性。根據(jù)這個(gè)特性，我們將替羅非班和精氨酸阿司匹林制備成注射液。根據(jù)中華人民共和國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，我們對(duì)其進(jìn)行了過(guò)敏性、溶血性及血管刺激性試驗(yàn)。我們選用合格豚鼠與新西蘭家兔進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果替羅非班-精氨酸阿司匹林注射液對(duì)豚鼠無(wú)致敏作用，對(duì)家兔紅細(xì)胞無(wú)明顯體外溶血作用，對(duì)家兔血管無(wú)明顯刺激作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在試驗(yàn)范圍內(nèi)，替羅非班-精氨酸阿司匹林注射液是較為安全的藥物。令人非常驚奇和出人意料的是，通過(guò)進(jìn)一步的大鼠右頸動(dòng)-靜脈旁路血栓形成實(shí)驗(yàn)、大鼠體內(nèi)血栓形成時(shí)間測(cè)定實(shí)驗(yàn)，證實(shí)我們制備得到的含替羅非班與抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，通過(guò)靜脈途徑給藥，具有與單一的替羅非班獲得的效果完全相符的抗血小板聚集作用。而且組合物明顯的延長(zhǎng)了出血時(shí)間，減少了出血和血栓的發(fā)生率。本發(fā)明的組合物在延長(zhǎng)出血時(shí)間上比單用替羅非班和單用阿司匹林時(shí)的出血時(shí)間更加延長(zhǎng)，也不會(huì)由于出血時(shí)間延長(zhǎng)而增大出血的可能性，其用途與其作為治療這些疾病和治療上述疾病的藥物的用途相適應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在試驗(yàn)范圍內(nèi)，替羅非班-精氨酸阿司匹林注射液是較為有效的藥物。我們將替羅非班和精氨酸阿司匹林分別制備成注射用凍干粉針和注射用無(wú)菌分裝粉針。藥理實(shí)驗(yàn)也得到了上述相同的結(jié)論。我們進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)替羅非班和另一種抗血栓形成藥活性成分一賴氨酸阿司匹林在水溶液中也有良好的物理、化學(xué)相容性和穩(wěn)定性。為此，我們將替羅非班和賴氨酸阿司匹林分別制備成注射液、注射用凍干粉針和注射用無(wú)菌分裝粉針。藥理實(shí)驗(yàn)證明了替羅非班和賴氨酸阿司匹林組合物的制劑也是安全有效的。試驗(yàn)證明含替羅非班與抗血栓形成藥活性成分組成的藥物組合物的安全范圍要大于單一的替羅非班，且副作用降低，這將非常有利于患者在行PCI手術(shù)患者的用藥安全，降低因出血死亡的風(fēng)險(xiǎn)。而且對(duì)于某些不能口服或依從性差的高危ACS患者，則是解決了患者口服用藥困難的問(wèn)題，改善了患者用藥的依從性。這也不是普通技術(shù)人員不通過(guò)創(chuàng)造性的勞動(dòng)就能發(fā)現(xiàn)的。本發(fā)明所述的藥物組合物，可以制備成注射液、注射用凍干粉針或注射用無(wú)菌分裝粉針的形式，通過(guò)靜脈途徑給藥。當(dāng)制成注射液時(shí)，藥物可接受的載體為水、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸等。當(dāng)制成注射用凍干粉針時(shí)，藥物可接受的載體為水、乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明膠或氯化鈉等。當(dāng)制成注射用無(wú)菌分裝粉針時(shí)，藥物可接受的載體為水、乙醇、乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明膠或氯化鈉等。根據(jù)本發(fā)明，含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，其中的活性成分為替羅非班和阿司匹林，這兩種成分以其藥學(xué)上可接受的鹽或其可藥用的衍生物的形式存在。其中的活性成分為替羅非班的藥物為鹽酸替羅非班?；钚猿煞譃榘⑺酒チ值乃幬餅榫彼岚⑺酒チ帧①嚢彼岚⑺酒チ值?。有益的是，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效量，按人體折算，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的藥物組合物單位劑量含有效劑量為1-50mg的替羅非班和有效劑量為20-800mg的乙酰水楊酸。優(yōu)選單位劑量含有效劑量為2.5-25mg的替羅非班和有效劑量為50-500mg的乙酰水楊酸時(shí)，具有很明顯的效果。因此，可以根據(jù)要治療的對(duì)象的年齡和治療的類型預(yù)防或治療，各組分的每次劑量可以在每天上述范圍內(nèi)變化。本發(fā)明的還提供該藥物組合物用于制備抗血小板聚集藥物的用途，用于對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、心臟介入治療術(shù)及其并發(fā)癥的治療和預(yù)防，具體用于行冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療，急性冠狀動(dòng)脈綜合癥，不穩(wěn)定性心絞痛或非P波心肌梗死，包括用藥可控制的患者和需做經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(percutaneoustransluminalangioplasty,PTCA)、血管成形術(shù)或動(dòng)脈粥樣硬化血管切除術(shù)的患者的治療。本發(fā)明的含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，使出血時(shí)間比單用替羅非班和單用阿司匹林時(shí)的出血時(shí)間更加延長(zhǎng)，減少了出血和血栓的發(fā)生率。而且克服了某些不能口服或依從性差的高危ACS患者，解決了患者口服用藥困難的問(wèn)題。這些對(duì)改善患者依從性、提高用藥安全等方面，是非常有意義的。具體實(shí)施例方式下面我們通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是用來(lái)對(duì)其進(jìn)行限定。實(shí)施例1替羅非班和精氨酸阿司匹林注射液的藥物相容性及穩(wěn)定性我們將替羅非班和精氨酸阿司匹林組合，制備成替羅非班-精氨酸阿司匹林注射液，規(guī)格100ml/瓶，每瓶含鹽酸替羅非班5.618mg(以無(wú)水替羅非班計(jì)5mg)，精氨酸阿司匹林393.3mg(相當(dāng)乙酰水楊酸200mg)與氯化鈉0.9g。處方鹽酸替羅非班56.18mg賴氨酸阿司匹林3.933g氯化鈉9g注射用水至1000ml共制成注射液10瓶制備工藝按處方量稱取氯化鈉，加入注射用水100ml中，攪拌至完全溶解；稱取0.3%溶液量的活性炭，攪勻，加熱煮沸15分鐘，冷卻后，濾除活性炭；按處方量分別準(zhǔn)確稱取鹽酸替羅非班和賴氨酸阿司匹林，分別用注射用水完全溶解，一起加入至上述氯化鈉溶液中，并加注射用水至近全量；用O.1X的鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.56.5，加注射用水到規(guī)定量，用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，濾液灌裝(灌裝用的輸液瓶用注射水洗凈，烘干；同時(shí)鍍膜丁基膠塞用注射水漂洗干凈)。將上述配制好的藥液灌裝于輸液瓶中，蓋塞后，壓制復(fù)合鋁蓋，得本發(fā)明組方的注射液試驗(yàn)樣品。將試驗(yàn)樣品組與對(duì)照藥物鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(商品名欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn))貯存于3種不同的溫度環(huán)境下，即25°C;3CTC;40°C。樣品及對(duì)照在第1天、第2天、第7天、第14天、第30天進(jìn)行顏色、物理性狀、化學(xué)穩(wěn)定性(通過(guò)色析法)的評(píng)價(jià)，觀察試驗(yàn)樣品組和對(duì)照組在物理形狀和化學(xué)色系法分析上無(wú)明顯差別。另外，我們將試驗(yàn)樣品放入滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度為115°C，滅菌時(shí)間35min。將滅菌前后的試驗(yàn)樣品進(jìn)行檢測(cè)，然后按照下述方法操作將樣品放入恒溫留樣觀察箱，6(TC存放，分別于第5，IO天取出樣品，全檢。表l:6(TC加熱條件下，本發(fā)明試驗(yàn)樣品組和鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(欣維寧)的穩(wěn)定性比較(注A組分為替羅非班，B組分為精氨酸阿司匹林)<table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>將試驗(yàn)樣品滅菌前及滅菌后進(jìn)行檢測(cè)，然后按照下述方法操作將樣品室溫留樣觀察，于24個(gè)月取出樣品，檢査pH和澄明度。表2:12個(gè)月條件下，本發(fā)明組方和鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(欣維寧)的穩(wěn)定性比較<table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結(jié)論本發(fā)明組方的注射液中的兩種組分替羅非班和精氨酸阿司匹林在物理、化學(xué)上具有良好的相容性以及注射液具有良好的穩(wěn)定性。在6(TC加熱IO天的試驗(yàn)中，外觀、含量、pH、有關(guān)物質(zhì)和澄明度均合格。在對(duì)不溶性微粒進(jìn)行的考察中，12個(gè)月結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組方的微粒數(shù)與本公司生產(chǎn)的鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(欣維寧)相當(dāng)。我們用相同的方法驗(yàn)證了替羅非班和賴氨酸阿司匹林同樣具有良好的藥物相容性和穩(wěn)定性。實(shí)施例2本發(fā)明組方的注射液對(duì)大鼠右頸動(dòng)-靜脈旁路血栓形成實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥品生理鹽水賴氨酸阿司匹林替羅非班替羅非班-賴氨酸阿司匹林注射液(分大、中、小劑量組)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠60只，雌雄各半，體重250土10g。將大鼠隨機(jī)分為6組，每組10只。藥物劑量為(A)空白對(duì)照(0.9%氯化鈉溶液)，(B)賴氨酸阿司匹林組(240.0mgkg—0，(C)替羅非班組(8.Omgkg》，(D)替羅非班-賴氨酸阿司匹林組(2.0/160.0mgkg')，(E)替羅非班-賴氨酸阿司匹林組(4.0/240.0mgkg—0，(F)替羅非班-賴氨酸阿司匹林組(8.0/320.Omgkg')。實(shí)驗(yàn)方法各組動(dòng)物按上述劑量腹腔給藥，空白組給等量生理鹽水，每曰l次，連續(xù)3d，于末次給藥后30min以水合氯醛(350mgkg—1)麻醉，仰臥位固定，分離氣管，插入一塑料套管，并分離出右頸動(dòng)脈及左頸外靜脈。在聚乙烯管中段放人一根長(zhǎng)6cm已稱重絲線。以肝素(5oumr)充滿聚乙烯管。管的一端插入左頸靜脈，另一端注入肝素(50U/kg)抗凝，插入右頸動(dòng)脈。打開(kāi)動(dòng)脈夾，血液由右頸動(dòng)脈流經(jīng)聚乙烯管返回左頸靜脈。開(kāi)放血流15min,中斷血流，迅速取出絲線稱重，總重減線重即得血栓濕重。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3:表3對(duì)大鼠動(dòng)-靜脈旁路血栓形成的影響(X±S，n=10)<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>l^ij劑量(mgkg—1)血栓濕重(mg)與生理鹽水組比較，*P<0.05，**P<0.01結(jié)果顯示替羅非班-賴氨酸阿司匹林E組和F組均可顯著降低血栓濕重，呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系，與生理鹽水對(duì)照組比較差異有顯著性(P<0.05、P<0.01)，說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物注射液作為抗血小板聚集藥物有明顯減少血栓形成的作用，以含替羅非班-賴氨酸阿司匹林在8.0/320.Omgkgl且活性更優(yōu)。實(shí)施例3替羅非班-精氨酸阿司匹林注射液對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成時(shí)間測(cè)定實(shí)驗(yàn)方法取大鼠，給藥同前，每日1次，連續(xù)3d，于末次給藥后30min，以水合氯醛(350mg'kg，麻醉，仰臥位固定，分離右頸總動(dòng)脈約15mm，將體內(nèi)血栓形成測(cè)定儀的刺激電極及溫度傳感器探頭置于動(dòng)脈上，用2mA電流刺激血管以損傷動(dòng)脈內(nèi)皮，記錄因動(dòng)脈管腔內(nèi)血栓形成阻斷血流的時(shí)間，即血栓形成時(shí)間。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表4:表4對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成時(shí)間的影響(X±S，n=10)組另U_劑量(mg'kg1)_體內(nèi)血栓形成時(shí)間(s)A組一505.45±139.56B組240.0603.66±158.42C組8.0731.57±122.39*D組2.0/160.0717.39±188.51E組4.0/240.0749.21±125.16*F組8.0/320.0844.04±158.63林與生理鹽水組比較，*P<0.05，**P<0.01結(jié)果顯示含替羅非班-精氨酸阿司匹林注射液組E組和F組均可顯著延長(zhǎng)血栓形成時(shí)間，呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系，與生理鹽水對(duì)照組比較差異有顯著性(P〈0.05、P〈0.01)，說(shuō)明本發(fā)明組方的藥物組合物作為抗血小板聚集藥物，可顯著延緩體內(nèi)血栓形成，使用組合物可明顯延長(zhǎng)出血時(shí)間，比單一的用替羅非班和單一的用精氨酸阿司匹林在出血時(shí)間上更加延長(zhǎng)。實(shí)施例4含替羅非班和精氨酸阿司匹林的大容量注射液(規(guī)格100ml/瓶含鹽酸替羅非班(以無(wú)水替羅非班計(jì))5mg，精氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸200mg))處方鹽酸替羅非班5.618g精氨酸阿司匹林393.3g氯化鈉900g注射用水至100000ml共制成注射液1000瓶制備工藝藥液的配制按處方量稱取氯化鈉，加入注射用水5000ml中，攪拌至完全溶解；稱取0.3%溶液量的活性炭，攪勻，加熱煮沸15分鐘，冷卻后，濾除活性炭；按處方量分別準(zhǔn)確稱取鹽酸替羅非班和賴氨酸阿司匹林，分別用注射用水完全溶解，一起加入至上述氯化鈉溶液中，并加注射用水至近全量；用0.1%的鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.56.5，加注射用水到規(guī)定量，測(cè)定中間體含量，鹽酸替羅非班應(yīng)為93.0%107.0°%，賴氨酸阿司匹林應(yīng)為93.0%107.0%。合格后，用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，檢査澄明度合格后，濾液交灌裝組灌裝。實(shí)施例5含替羅非班和賴氨酸阿司匹林的大容量注射液(規(guī)格100ml/瓶含鹽酸替羅非班(以無(wú)水替羅非班計(jì))5mg，賴氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸200mg))處方鹽酸替羅非班5.618g賴氨酸阿司匹林362.3g氯化鈉900g檸檬酸鈉54g檸檬酸3.2g注射用水至100000ml共制成注射液1000瓶制備工藝藥液配制按處方量稱取氯化鈉、檸檬酸和檸檬酸鈉，加入新制的注射用水5000ml中，攪拌至完全溶解；稱取0.3%溶液量的活性炭，攪勻，加熱煮沸15分鐘，冷卻后，濾除活性炭；按處方量分別準(zhǔn)確稱取鹽酸替羅非班和賴氨酸阿司匹林，分別用注射用水完全溶解，一起加入至上述氯化鈉溶液中，并加注射用水至近全量；測(cè)定pH在5.56.5，加注射用水到規(guī)定量，測(cè)定中間體含量，鹽酸替羅非班應(yīng)為93.0%107.0%，賴氨酸阿司匹林應(yīng)為93.0%107.0%。合格后，用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，檢査澄明度合格后，濾液交灌裝組灌裝。實(shí)施例6含替羅非班和賴氨酸阿司匹林的大容量注射液(規(guī)格100ml/瓶含鹽酸替羅非班(以無(wú)水替羅非班計(jì))5mg，賴氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸300mg))處方鹽酸替羅非班5.618g賴氨酸阿司匹林543.45g氯化鈉900g注射用水至100000ml共制成注射液1000瓶制備工藝同實(shí)施例4。實(shí)施例7含替羅非班和賴氨酸阿司匹林的大容量注射液(規(guī)格100ml/瓶含鹽酸替羅非班(以無(wú)水替羅非班計(jì))2.5mg，賴氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸400mg))處方鹽酸替羅非班2.809g賴氨酸阿司匹林724.6g氯化鈉900g注射用水至100000ml共制成注射液1000瓶制備工藝同實(shí)施例4。實(shí)施例8含替羅非班和精氨酸阿司匹林的大容量注射液(規(guī)格100ml/瓶含鹽酸替羅非班(以無(wú)水替羅非班計(jì))12.5mg，精氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸300mg))處方鹽酸替羅非班14.045g精氨酸阿司匹林589.95g氯化鈉900g注射用水至100000ml共制成注射液1000瓶制備工藝同實(shí)施例4。實(shí)施例9含替羅非班和精氨酸阿司匹林的大容量注射液(規(guī)格100ml/瓶含鹽酸替羅非班(以無(wú)水替羅非班計(jì))10mg，精氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸200mg))處方鹽酸替羅非班U.236g精氨酸阿司匹林393.3g氯化鈉900g注射用水至100000ml共制成注射液1000瓶制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例10含替羅非班和賴氨酸阿司匹林的大容量注射液(規(guī)格250ml/瓶含鹽酸替羅非班(以無(wú)水替羅非班計(jì))25mg，賴氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸300mg)處方鹽酸替羅非班28.09g賴氨酸阿司匹林543.45g氯化鈉2250g注射用水至25G000ml共制成注射液1000瓶制備工藝同實(shí)施例4。實(shí)施例ll含替羅非班和精氨酸阿司匹林的注射用凍干粉針(規(guī)格5mg/支(以無(wú)水替羅非班計(jì))，含精氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸200mg))鹽酸替羅非班5.618g精氨酸阿司匹林393.3g甘露醇lOOg注射用水至2000ml共制成粉針1000支制備工藝藥液的配制按處方量分別稱取鹽酸替羅非班、精氨酸阿司匹林以及選定的藥物可接受載體，加入1950ml注射用水中，并加水至近全量；加注射用水到規(guī)定量后，測(cè)定中間體含量，，鹽酸替羅非班應(yīng)為93.0%107.0%，賴氨酸阿司匹林應(yīng)為93.0%107.0%。合格后，用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，檢査澄明度合格后，分裝于管制抗生素瓶?jī)?nèi)，交凍干組。凍干首先降溫l小時(shí)，溫度降至-4(TC，維持此溫度約5小時(shí)；開(kāi)始逐步升溫至25°C，此過(guò)程中要求真空狀態(tài)，保持真空30_35Pa左右，需耗時(shí)約24小時(shí)；結(jié)束凍干，壓蓋，包裝得成品。實(shí)施例12含替羅非班和賴氨酸阿司匹林的注射用凍干粉針(規(guī)格5mg/支(以無(wú)水替羅非班計(jì))，含賴氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸300mg))處方鹽酸替羅非班5.618g賴氨酸阿司匹林543.45g葡萄糖100g注射用水至2000ml共制成粉針1000支制備工藝同實(shí)施例ll。實(shí)施例13含替羅非班和賴氨酸阿司匹林的注射用凍干粉針(規(guī)格10mg/支(以無(wú)水替羅非班計(jì))，含賴氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸100mg))鹽酸替羅非班11.236g賴氨酸阿司匹林181.15g乳糖100g注射用水至2000ml共制成粉針1000支制備工藝同實(shí)施例11。實(shí)施例14含替羅非班和精氨酸阿司匹林的注射用凍干粉針(規(guī)格5mg/支(以無(wú)水替羅非班計(jì))，含精氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸200mg))鹽酸替羅非班5.618g精氨酸阿司匹林393.3g蔗糖100g注射用水至2000ml共制成粉針iooo支制備工藝精制蔗糖稱取蔗糖250g，加89%乙醇1000ml，置2500ml燒瓶?jī)?nèi)，上接冷凝器，水浴加入回流1一2小時(shí)，使全部溶解；稍冷，加活性炭20g再回流15分鐘，用滅菌后的布氏漏斗趁熱過(guò)濾除炭，立即用3號(hào)垂熔玻璃漏斗過(guò)濾，濾液密塞外包綢布及皮紙，放置冰箱，時(shí)常振搖，防止析出的結(jié)晶在底部結(jié)塊；2天后，結(jié)晶完全析出，無(wú)菌條件下濾取結(jié)晶，用濾清的無(wú)水乙醇洗滌2次；置電熱恒溫真空干燥箱內(nèi)，5(TC以下干燥2小時(shí)后，在8(TC以下干燥至水分檢測(cè)合格，備用。其粉針制備工藝同實(shí)施例ll。實(shí)施例15含替羅非班和精氨酸阿司匹林的注射用凍干粉針(規(guī)格2.5mg/支(以無(wú)水替羅非班計(jì))，含精氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸100mg))處方鹽酸替羅非班2.809g精氨酸阿司匹林196.65g低分子右旋糖苷100g注射用水至2000ml共制成粉針1000支制備工藝同實(shí)施例11。實(shí)施例16含替羅非班和精氨酸阿司匹林的注射用凍干粉針(規(guī)格5mg/支(以無(wú)水替羅非班計(jì))，含精氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸300mg))處方鹽酸替羅非班精氨酸阿司匹林水解明膠注射用水至5.618g589.95g50g50g2000ml共制成粉針1000支制備工藝同實(shí)施例11。實(shí)施例17含替羅非班和賴氮酸阿司匹林的注射用凍干粉針(規(guī)格12.5mg/支(以無(wú)水替羅非班計(jì))，含賴氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸300mg))處方:鹽酸替羅非班賴氨酸阿司匹林氯化鈉注射用水至16.854g543.45g100g10g2000ml共制成粉針1000支制備工藝同實(shí)施例11。實(shí)施例18含替羅非班和精氨酸阿司匹林的注射用凍干粉針(規(guī)格:25mg/支(以無(wú)水替羅非班計(jì))，含精氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸300mg))處方鹽酸替羅非班28.09g精氨酸阿司匹林589.95g甘露醇100g注射用水至3000ml共制成粉針1000支制備工藝藥液的配制按處方量稱取鹽酸替羅非班、精氨酸阿司匹林以及選定的藥物可接受載體，加入2900ml注射用水中，并加水至近全量；加注射用水到規(guī)定量后，測(cè)定中間體含量，鹽酸替羅非班應(yīng)為93.0%107.0%，賴氨酸阿司匹林應(yīng)為93.0%107.0%。合格后，用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，檢查澄明度合格后，分裝于管制抗生素瓶?jī)?nèi)，交凍干組。凍干方法同實(shí)施例11。實(shí)施例19含替羅非班和賴氨酸阿司匹林的注射用無(wú)菌分裝粉針(規(guī)格5mg/支(以無(wú)水替羅非班計(jì))，含賴氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸300mg))處方鹽酸替羅非班5.618g賴氨酸阿司匹林543.45g甘露醇100g共制成粉針1000支制備工藝按處方量稱取鹽酸替羅非班、精氨酸阿司匹林以及選定的藥物可接受載體，加入300ml乙醇溶液中溶解，乙醇水為95:5，無(wú)菌條件下，用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，檢査澄明度合格后，烘干；檢驗(yàn)中間體含量，鹽酸替羅非班應(yīng)為93.0%107.0%，賴氨酸阿司匹林應(yīng)為93.0%107.0%，乙醇?xì)埩艉细窈?，分裝于管制抗生素瓶?jī)?nèi)，壓制復(fù)合鋁蓋，即可。實(shí)施例20含替羅非班和精氨酸阿司匹林的注射用無(wú)菌分裝粉針(規(guī)格2.5mg/支(以無(wú)水替羅非班計(jì))，含精氨酸阿司匹林(相當(dāng)乙酰水楊酸100mg))處方鹽酸替羅非班2.809g精氨酸阿司匹林196.65g甘露醇100g共制成粉針1000支制備工藝同實(shí)施例19。權(quán)利要求1.一種含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，它含有有效劑量為1-50mg的替羅非班和有效劑量為20-800mg的阿司匹林。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，其中替羅非班和阿司匹林為其藥學(xué)上可接受的鹽或其可藥用的衍生物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，其中它含有有效劑量為2.5-25mg的替羅非班和有效劑量為50-500mg的阿司匹林。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，其中所述的替羅非班為鹽酸替羅非班。5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，其中所述的阿司匹林為阿司匹林氨基酸衍生6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，其中所述的阿司匹林為精氨酸阿司匹林或賴氨酸阿司匹林。7.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，其中所述的藥物組合物中含有藥物可接受的載體。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，藥物可接受的載體為水、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明膠中的一種或多種。9、一種含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，它用于制備抗血小板聚集藥物的用途，其藥物劑型包括注射液、注射用凍干粉針或注射用無(wú)菌分裝粉針，它對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心臟介入治療術(shù)及其并發(fā)癥的治療和預(yù)防具有明顯作用。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體地說(shuō)是一種含有替羅非班和抗血栓形成藥活性成分的藥物組合物，其活性成分是替羅非班和阿司匹林。它含有有效劑量為1-50mg的替羅非班和有效劑量為20-800mg的阿司匹林。本發(fā)明使出血時(shí)間比單用替羅非班和單用阿司匹林時(shí)的出血時(shí)間更加延長(zhǎng)，減少了出血和血栓的發(fā)生率。而且克服了某些不能口服或依從性差的高危ACS患者，解決了患者口服用藥困難的問(wèn)題。這對(duì)改善患者依從性、提高用藥安全等方面是非常有益的。文檔編號(hào)A61K31/60GK101342181SQ200810048928公開(kāi)日2009年1月14日申請(qǐng)日期2008年8月21日優(yōu)先權(quán)日2008年8月21日發(fā)明者周建明,毅朱,謝國(guó)范,蓉趙,璐黃申請(qǐng)人:武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司