專利名稱：提高難溶性藥物溶解性能以提高生物利用度的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及通過(guò)提高難溶性藥物溶解度和溶解速度以改善其生物利用度的方法。
背景技術(shù)：
很多藥物活性成分在生物體內(nèi)溶解度很小，從而生物利用度不高或不確定。藥劑工業(yè)面臨的主要挑戰(zhàn)就是找出方法來(lái)提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度。在美國(guó)藥典中有三分之一以上的藥物被列為難溶性藥物；最近的研究也表明在新藥開(kāi)發(fā)中，有41%的工作量是為了提高生物利用度和水溶性。因此，如何提高難溶性藥物的溶解度，進(jìn)而提高藥物的生物利用度，就成了藥劑學(xué)的一個(gè)熱點(diǎn)和難點(diǎn)。藥物的溶解度與物料的比表面積有關(guān)，藥物的粒徑降低，藥物與介質(zhì)的有效接觸面積增加，將提高藥物的溶解度和溶出速度。藥物粉末的比表面積、溶解速度會(huì)直接影響到藥物的療效，而藥物微粉化后的比表面積又受到粒徑、粒子形態(tài)等因素的影響，粒徑大小不同，藥物的療效就存在差異。藥物一旦成為超微粒子，其表面積便會(huì)成倍增加，表面電子結(jié)構(gòu)及晶體結(jié)構(gòu)也均發(fā)生明顯變化，產(chǎn)生了塊狀物料所不具有的表面效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)，從而使超微粒子活性提高，吸附性能、表面電荷、表面黏著力發(fā)生顯著變化。與常規(guī)顆粒物料相比，粒子越細(xì)、比表面積越大，與外界環(huán)境接觸的面積越大，粉子就越易溶解。因此，采用微粉技術(shù)降低粒徑是提高難溶性藥物溶解度行之有效的一種方法。運(yùn)用微粉技術(shù)制成微粉藥物(或微粉載體)，進(jìn)一步制成各種劑型后服用，對(duì)療效時(shí)間內(nèi)加速人體生物利用度的提高非常有益。工業(yè)微粉技術(shù)已能將物料粉碎成為ΙΟμπι甚至Ιμπι以下的超細(xì)粉末。微粉化醋酸炔諾酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在臨床上微粉化的醋酸炔諾酮包衣片比未微粉化的包衣片活性幾乎大5倍?；尹S霉素是一種溶解度很小的藥物，超微粉化與一般微粉的灰黃霉素制劑相比治療真菌感染，其溶解度高且用藥劑量小，國(guó)內(nèi)藥廠生產(chǎn)的微粉化灰黃霉素制劑比未微粉化的制劑劑量可減少50 %。張健翔等人采用干球磨法制備了那格列奈的微粉化物，進(jìn)而制備了微粉化片，與進(jìn)口片劑相比，初始體外溶出度較大，最大溶出量基本一致，說(shuō)明自制微粉化片溶出速度比進(jìn)口制劑要快，推測(cè)體內(nèi)具有較快、較高的吸收。非諾貝特是氯貝特類降血脂藥物，適用于原發(fā)性高膽固醇血癥、內(nèi)源性高甘油三酯血癥及混合型高脂血癥。非諾貝特在水中溶解度極低，為提高其生物利用度，陳佳等人以乳糖和微晶纖維素作為主要輔料制備非諾貝特的微粉化物，并以此制備片劑。溶出度試驗(yàn)結(jié)果表明微粉化片溶出度達(dá)到中國(guó)藥典普通片質(zhì)量要求，比進(jìn)口膠囊劑溶出速度快。二氫吡啶類藥物如尼莫地平，其極小溶解度和較強(qiáng)的首過(guò)作用使口服生物利用度較低，健康受試者及蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的生物利用度分別為5 13%和3 觀％。張輝在制備尼莫地平緩釋片中將尼莫地平原料微粉化。如上所述，難溶性藥物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多優(yōu)點(diǎn)。但是，直接微粉化藥物具有一個(gè)共知的缺點(diǎn)，即微粉化物非常容易團(tuán)聚，常常使其不能充分顯示微粉化的優(yōu)越性，而仍表現(xiàn)為團(tuán)聚之后團(tuán)塊的性質(zhì)。固體分散技術(shù)是另一種常用的可提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度以提高其吸收和生物利用度的技術(shù)。不同的載體材料對(duì)于藥物的溶解度有不同的效果。水溶性載體材料能大大增強(qiáng)難溶性藥物的溶解度。如尼莫地平與聚乙二醇類(PEG)形成簡(jiǎn)單低共熔混合物，使溶出度大大增加。但當(dāng)前用固體分散體技術(shù)提高難溶性藥物的溶解度還存在著載體用量大、制備成本高、制備設(shè)備和工藝的要求都比較高等問(wèn)題，如熔融法需要加熱到一定溫度，對(duì)藥物的穩(wěn)定性很可能產(chǎn)生影響，工業(yè)化也比較困難；一些載體如聚乙二醇存在易老化使其中藥物晶體隨時(shí)間推移而增大的現(xiàn)象。本發(fā)明的目的是提供一種優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的提高難溶性藥物溶解性能以提高其生物利用度的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種提高難溶性藥物溶解度、溶解速度和生物利用度的方法，該方法將難溶性藥物與表面活性劑均勻分散，終產(chǎn)物以微粉化狀態(tài)存在。本發(fā)明方法中，難溶性藥物與表面活性劑可同時(shí)進(jìn)行微粉化處理。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將難溶性藥物與表面活性劑一起均勻分散后進(jìn)行微粉化處理。本發(fā)明方法中，也可將難溶性藥物先進(jìn)行微粉化處理，然后用含有所述表面活性劑的溶液進(jìn)行處理。可用本發(fā)明方法處理的難溶性藥物包括選自硝苯地平、非洛地平、尼索地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平、伊拉地平的二氫吡啶類藥物，及吲噠帕胺，布洛芬，格列美脲，那格列奈，和非諾貝特。本發(fā)明的方法中采用藥學(xué)領(lǐng)域常用的表面活性劑，包括選自十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c的陰離子表面活性劑；選自卵磷脂等的兩性離子表面活性劑；及選自脂肪酸山梨坦類(Spans)、聚山梨酯類(Tweens)如吐溫80、聚氧乙烯脂肪酸酯類(Myrij)如聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類如聚氧乙烯氫化蓖麻油40、及泊洛沙姆的非離子表面活性劑。但不限于以上所列。微粉化處理中使用的設(shè)備可以是氣流粉碎機(jī)、球磨機(jī)或流能磨，也可使用本領(lǐng)域常規(guī)使用的其他設(shè)備。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，難溶性藥物與所述表面活性劑先均勻混合后再進(jìn)行微粉化處理。難溶性藥物與表面活性劑的混合物經(jīng)微粉化處理后的粒度分布為D90小于20微米，較佳為D90小于10微米、D50小于5微米，更佳為D90小于5微米、D50小于2微米。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，難溶性藥物先進(jìn)行微粉化處理，然后用含有所述表面活性劑的溶液處理微粉化藥物。經(jīng)微粉化處理后的粒度分布為D90小于20微米，較佳為 D90小于10微米、D50小于5微米，更佳為D90小于5微米、D50小于2微米。在一個(gè)具體實(shí)施例中，采用十二烷基硫酸鈉作為處理難溶性藥物的表面活性劑。 在另外一些具體實(shí)施例中，采用泊洛沙姆、卵磷脂或吐溫80作為處理難溶性藥物的表面活性劑。也可采用藥物制劑領(lǐng)域常規(guī)使用的其他表面活性劑。在一個(gè)具體實(shí)施例中，難溶性藥物是尼索地平。在另一個(gè)具體實(shí)施例中，難溶性藥物是非洛地平。在再一個(gè)具體實(shí)施例中，難溶性藥物是硝苯地平。在還有一個(gè)具體實(shí)施例中，難溶性藥物是吲噠帕胺。在其他具體實(shí)施例中，難溶性藥物是尼索地平、布洛芬或非諾貝特。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，難溶性藥物與表面活性劑先均勻混合后再進(jìn)行微粉化處理，其中難溶性藥物與表面活性劑的重量比較佳為1 0.2 0.2 1，難溶性藥物與所述表面活性劑的重量比更佳為1 0.5 1 1.5。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，難溶性藥物先進(jìn)行微粉化處理，然后用含有所述表面活性劑的溶液處理微粉化藥物。具體是，將所述微粉化的難溶性藥物加入溶解有所述表面活性劑的溶劑中，使藥物在該溶液中分散均勻形成均勻分散的混懸液，將所得混懸液除去溶劑或直接用作制劑的中間產(chǎn)品。為了將微粉化的難溶性藥物在表面活性劑的溶液中分散均勻，可采用高速攪拌和 /或高速勻化等方法，也可采用藥物制劑領(lǐng)域一切可使用的方法。微粉化的難溶性藥物在表面活性劑的溶液中分散均勻形成均勻分散的混懸液后， 可以采用減壓干燥和/或常壓干燥除去溶劑，也可采用藥物制劑領(lǐng)域一切可使用的方法除去溶劑。微粉化難溶性藥物在表面活性劑的溶液中形成的均勻分散混懸液也可不除去溶劑，作為藥物制劑的中間產(chǎn)品直接用于制劑的下一步驟。本發(fā)明的具體實(shí)施方案中表面活性劑的溶液采用水溶液，但也不排除其他溶液， 如醇溶液。本發(fā)明提供了一種提高難溶性藥物溶解度和溶解速度以提高其生物利用度的方法，該方法的關(guān)鍵在于最終藥物是以微粉化狀態(tài)存在，并且藥物微粒與表面活性劑均勻分散。在本發(fā)明方法中可通過(guò)將難溶性藥物與表面活性劑同時(shí)進(jìn)行微粉化處理，大大增加難溶性藥物的溶解度和溶解速度，效果優(yōu)于將難溶性藥物單獨(dú)進(jìn)行微粉化處理和難溶性藥物與表面活性分別微粉化后混合及其他已公開(kāi)的技術(shù)。在本發(fā)明方法中也可通過(guò)含有表面活性劑的溶液處理已微粉化的藥物，效果優(yōu)于已公開(kāi)的技術(shù)。在具體實(shí)施例中將難溶性藥物微粉化處理，之后將其加入溶有表面活性劑的水中，使微粉化的難溶性藥物完全分散，將此混懸液通過(guò)減壓干燥、直接加熱干燥等方法干燥，或按制劑制備方法直接將此混懸液進(jìn)行下一步的制劑操作。用此方法最終得到的用表面活性劑處理過(guò)的微粉化藥物粒度分布與用表面活性劑處理之前的微粉化藥物粒度分布處于同樣的數(shù)量級(jí)，如處理之前D50小于2微米，則處理之后D50不應(yīng)大于10微米。較固體分散等已有的方法，本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，放大生產(chǎn)容易，不需要將藥物加熱熔融或加大量有機(jī)溶劑溶解，尤其適合對(duì)熱敏感的藥物；不存在較長(zhǎng)時(shí)間放置后固體分散體存在的老化導(dǎo)致藥物溶解變差的問(wèn)題；也不存在使用大量有機(jī)溶劑引起的污染環(huán)境、勞動(dòng)保護(hù)等問(wèn)題。
具體實(shí)施例方式以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。這些實(shí)施例僅僅用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。實(shí)施例中主要采用常規(guī)的藥物制劑方法，這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員按照以下實(shí)施例，不難根據(jù)具體情況略作修改和變換而成功實(shí)施本發(fā)明，這些修改和變換均落在本發(fā)明的權(quán)利要求保護(hù)范圍內(nèi)。
本發(fā)明中粒度分布均由激光衍射方法測(cè)定。實(shí)施例1尼索地平尼索地平幾乎不溶于水，經(jīng)測(cè)定在水中的溶解度僅為0. 000036mg/ml。1.對(duì)尼索地平進(jìn)行如下處理(1)非微粉化的常規(guī)制備粉劑；(2)用常規(guī)的方法將尼索地平進(jìn)行微粉化處理；(3)按照前面描述的本發(fā)明方法，將尼索地平與十二烷基硫酸鈉一起均勻分散后進(jìn)行微粉化處理；(4)按照前面描述的本發(fā)明方法，將尼索地平先進(jìn)行微粉化處理，然后用十二烷基硫酸鈉溶液進(jìn)行處理；(5)用常規(guī)的方法將尼索地平和十二烷基硫酸鈉分別進(jìn)行微粉化處理。2.將未微粉化的尼索地平、單獨(dú)微粉化處理的尼索地平、與用本發(fā)明方法將十二烷基硫酸鈉混合一起微粉化處理得到的微粉化尼索地平、尼索地平與十二烷基硫酸鈉分別微粉化后的簡(jiǎn)單物理混合物分別用激光衍射方法測(cè)定粒度分布，并測(cè)定經(jīng)時(shí)性溶出數(shù)據(jù)， 結(jié)果見(jiàn)表1。表1各種處理方法得到的尼索地平的粒度分布及溶出數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一種提高難溶性藥物溶解性能以提高生物利用度的方法，其特征在于將難溶性藥物與表面活性劑均勻分散，終產(chǎn)物以微粉化狀態(tài)存在。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述難溶性藥物與所述表面活性劑同時(shí)進(jìn)行微粉化處理。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述難溶性藥物先進(jìn)行微粉化處理，然后用含有所述表面活性劑的溶液處理微粉化藥物。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述難溶性藥物包括選自硝苯地平、非洛地平、尼索地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平、伊拉地平的二氫吡啶類藥物，及吲噠帕胺，布洛芬，格列美脲，那格列奈，和非諾貝特；所述表面活性劑包括選自十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉的陰離子表面活性劑；選自卵磷脂的兩性離子表面活性劑；及選自如脂肪酸山梨坦類(Spans)，聚山梨酯類 (Tweens)如聚山梨酯80，聚氧乙烯脂肪酸酯類(Myrij)如聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚類如聚氧乙烯氫化蓖麻油40，泊洛沙姆的非離子表面活性劑。
5.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中所述微粉化處理使用的設(shè)備選自氣流粉碎機(jī)、球磨機(jī)、流能磨。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述難溶性藥物與所述表面活性劑先均勻混合后再進(jìn)行微粉化處理。
7.如權(quán)利要求3或6所述的方法，其中所述難溶性藥物與所述表面活性劑的混合物經(jīng)微粉化處理后的粒度分布為D90小于20微米。
8.如權(quán)利要求3或6所述的方法，其中所述難溶性藥物與所述表面活性劑的混合物經(jīng)微粉化處理后的粒度分布為D90小于10微米、D50小于5微米。
9.如權(quán)利要求3或6所述的方法，其中所述難溶性藥物與所述表面活性劑的混合物經(jīng)微粉化處理后的粒度分布為D90小于5微米、D50小于2微米。
10.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、卵磷脂或吐溫80。
11.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述難溶性藥物是尼索地平、硝苯地平、非洛地平、 吲噠帕胺、布洛芬、非諾貝特或吲噠帕胺。
12.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述難溶性藥物與所述表面活性劑的重量比為 1 0. 2 0. 2 1。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述難溶性藥物與所述表面活性劑的重量比為 1 0. 5 1 1. 5。
14.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述用含有所述表面活性劑的溶液處理微粉化藥物是指將所述微粉化的難溶性藥物加入溶解有所述表面活性劑的溶劑中，使藥物在該溶液中分散均勻形成均勻分散的混懸液，將所得混懸液除去溶劑或直接用作制劑的中間產(chǎn)品。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述分散均勻的方式為高速攪拌和/或高速勻化。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述除去溶劑的方式為減壓干燥和/或常壓干燥。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述溶劑為水。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種提高難溶性藥物溶解性能以提高其生物利用度的方法，即將難溶性藥物與表面活性劑均勻分散，終產(chǎn)物以微粉化狀態(tài)存在。可將難溶性藥物與表面活性劑同時(shí)進(jìn)行微粉化處理，或用含有表面活性劑的溶液處理已微粉化的難溶性藥物。本發(fā)明的效果優(yōu)于將難溶性藥物單獨(dú)進(jìn)行微粉化處理和難溶性藥物與表面活性劑分別微粉化后混合的現(xiàn)有技術(shù)，操作簡(jiǎn)單，放大生產(chǎn)容易，不需要將藥物加熱熔融或加大量有機(jī)溶劑溶解，尤其適合對(duì)熱敏感的藥物。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102406939SQ20101029174
公開(kāi)日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2010年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月26日
發(fā)明者何平, 王曉飛 申請(qǐng)人:上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司, 上海復(fù)星普適醫(yī)藥科技有限公司