專利名稱：：含有用于增強(qiáng)溶解性、吸收性和通透性的增溶劑的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有用于增加藥物溶解性、吸收性和通透性的增溶劑的藥物制劑。更具體地，本發(fā)明涉及藥物和增溶劑的混合物和復(fù)合物，其中所述增溶劑增加該藥物的水溶解性和該藥物經(jīng)過(guò)腸黏膜進(jìn)入血流的吸收性和通透性。
背景技術(shù)：
：口服制劑由于許多有關(guān)便利性和成本的原因，是非常理想的，因此開(kāi)發(fā)表現(xiàn)出增加的溶解性、吸收性和通透性的藥物制劑是有益的。然而，許多藥物由于其不良或不足的溶解性、經(jīng)過(guò)腸黏膜的吸收性和/或該藥物的通透性，不能以口服制劑的形式利用。所述藥物例證性的實(shí)例包括多糖、蛋白質(zhì)、多糖綴合物、蛋白質(zhì)綴合物，和蛋白質(zhì)復(fù)合物，及其混合物。多糖藥物的例證性實(shí)例包括肝素，蛋白質(zhì)藥物的例證性實(shí)例包括胰島素和降鈣素。例如，肝素是由硫酸化的D-葡糖胺和D-葡糖醛酸殘基組成的多糖。由于其大量的離子化硫酸鹽基團(tuán)，肝素帶有強(qiáng)負(fù)電荷。它還是容易形成水溶性鹽例如肝素鈉的相對(duì)強(qiáng)的酸。它發(fā)現(xiàn)于肥大細(xì)胞中，并可以從許多身體器官，特別是具有豐富肥大細(xì)胞的那些器官中提取。肝和肺特別富于肝素。循環(huán)血液除了在肥大細(xì)胞完全破裂后外，不含肝素。肝素具有許多生理作用，如血液抗凝作用、抑制平滑肌細(xì)胞增殖等。特別地，肝素是與抗凝血酶III強(qiáng)烈相互作用從而阻止形成血纖蛋白凝塊的有效的抗凝血?jiǎng)?。然而在體內(nèi)，肝素的應(yīng)用是非常有限的。因?yàn)槠溆H水性和高負(fù)電荷，肝素不能有效地從GI道、鼻腔或口腔黏膜層等處吸收。因此，臨床應(yīng)用的僅有的施用途徑是靜脈內(nèi)和皮下注射。美國(guó)專利號(hào)6,245,753和美國(guó)專利號(hào)6,656,922公開(kāi)了兩親性肝素衍生物，其為疏水化的肝素綴合物，其中膽汁酸、固醇、鏈烷酸等與肝素綴合，以增強(qiáng)所述非常親水的肝素分子的疏水性。通過(guò)疏水劑與之結(jié)合來(lái)增強(qiáng)肝素的疏水性導(dǎo)致形成可以稱為兩親性肝素衍生物或疏水性肝素衍生物的那些物質(zhì)。因?yàn)樗龈嗡匮苌锱c天然肝素及肝素衍生物相比具有增強(qiáng)的疏水性，所以任一術(shù)語(yǔ)均是適當(dāng)?shù)?。由于肝素因?yàn)樗诮M織中的低分配系數(shù)和擴(kuò)散系數(shù)不能穿透腸的雙分子層，，所以通過(guò)肝素和脫氧膽酸的綴合合成肝素-DOCA，以用于口服遞送。認(rèn)為肝素-DOCA易于與腸膜相互作用，并在組織中具有高分配系數(shù)。然而，肝素-DOCA由于其兩親性，沒(méi)有在腸內(nèi)表現(xiàn)出高吸收性。存在著這樣的問(wèn)題，即兩親性肝素-DOCA由于在水性條件下綴合的DOCA分子之間的疏水性相互作用而形成自組裝顆粒，從而降低了吸收性。因此，本發(fā)明的發(fā)明人實(shí)施的目的為增強(qiáng)藥物、諸如肝素的多糖、諸如胰島素和降鈣素的蛋白質(zhì)等經(jīng)腸黏膜吸收性的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)藥物含有水混溶性增溶劑時(shí)，由于該藥物的溶解性、吸收性和通透性可以得到增強(qiáng)，該藥物可以作為口服制劑應(yīng)用，而完成了本發(fā)明。發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供含有用于增強(qiáng)溶解性、吸收性和通透性的增溶劑的藥物制劑。技術(shù)方案本發(fā)明的特征是提供包括藥物和增溶劑的混合物、復(fù)合物或混合物與復(fù)合物組合的藥物制劑，其中藥物的溶解性、吸收性和通透性在口服施用時(shí)而增強(qiáng)。有利作用由于按照本發(fā)明的藥物制劑含有用于增強(qiáng)溶解性、吸收性和通透性的增溶劑，所以它們可以作為口服制劑使用。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示與肝素-DOCA綴合物結(jié)合的DMSO的FT-IR分析肝素(實(shí)線)；DMSO結(jié)合的肝素-DOCA(10%;點(diǎn)線)；DMSO結(jié)合的肝素-DOCA(30%;虛線)。圖2顯示DMSO結(jié)合的肝素-DOCA的TGA分布圖肝素(實(shí)線)；DMSO結(jié)合的肝素(長(zhǎng)虛線)；肝素-DOCA(短虛線)；DMSO結(jié)合的肝素-DOCA(點(diǎn)線)。圖3顯示DMSO結(jié)合的肝素-DOCA的DSC分布圖肝素(實(shí)線)；DMSO結(jié)合的肝素(長(zhǎng)虛線)；肝素-DOCA(短虛線)；DMSO結(jié)合的肝素-DOCA(點(diǎn)線)。圖4顯示DMSO結(jié)合的肝素-DOCA在小鼠中的口服吸收性10%DMSO制劑中的肝素-DOCA(";DMSO結(jié)合的肝素-DOCA(隠)；DMSO結(jié)合的肝素(A)。圖5顯示當(dāng)口服攝取時(shí)，DMSO結(jié)合的肝素-DOCA在猴子被膜中的吸收性緩沖液中的100mg/kg肝素O);被膜中的5mg/kgDMSO結(jié)合的肝素-DOCA—);被膜中的10mg/kgDMSO結(jié)合的肝素-DOCA(A)。圖6顯示當(dāng)口服攝取時(shí)，DMSO結(jié)合的肝素-DOCA在猴子中的吸收性分布圖緩沖液中的肝素(100mg/kg;);緩沖液中的肝素-DOCA(lOmg/kg;■);緩沖液中的DMSO結(jié)合的肝素(IOmg/kg;▲);緩沖液中的DMSO結(jié)合的肝素-DOCA(5mg/kg;T);在緩沖液中的DMSO結(jié)合的肝素(5mg/kg;)。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明例證性的實(shí)施方案包括一種組合物，其包括藥物和水混溶性有機(jī)溶劑的水性混合物、復(fù)合物或混合物與復(fù)合物的組合。所述藥物的例證性實(shí)例包括多糖、蛋白質(zhì)、多糖綴合物、蛋白質(zhì)綴合物，和蛋白質(zhì)復(fù)合物，及其混合物。多糖藥物的例證性實(shí)例包括肝素，蛋白質(zhì)藥物的例證性實(shí)例包括胰島素和降鈣素。相似地，肝素-膽汁酸綴合物和胰島素-或降鈣素-膽汁酸綴合物分別是多糖綴合物和蛋白質(zhì)綴合物的例證性實(shí)例。按照本發(fā)明的水混溶性有機(jī)溶劑的例證性實(shí)例包括二甲亞砜、N—甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二甘醇單乙醚、苯甲酸及其混合物。本發(fā)明的另一個(gè)例證性實(shí)施方案包括一種組合物，其是通過(guò)包括如下步驟的過(guò)程形成的(a)在水性溶液中混合藥物和水混溶性有機(jī)溶劑，以形成混合物；和(b)蒸發(fā)所述混合物至干燥。本發(fā)明的另一個(gè)例證性實(shí)施方案包括一種治療需要治療的溫血?jiǎng)游镏胁“Y的方法，所述方法包括口服施用一種組合物，其包括藥物和水混溶性有機(jī)溶劑的混合物、復(fù)合物或混合物與復(fù)合物的組合。所述組合物可以包括水性溶液或干燥形式。本發(fā)明的另一個(gè)例證性實(shí)施方案包括一種組合物，其包括肝素和二甲亞砜的混合物、復(fù)合物或混合物與復(fù)合物的組合。本發(fā)明的另一個(gè)例證性實(shí)例包括一種治療需要抗凝治療的患者的方法，所述方法包括口服施用安全并有效量的組合物，所述組合物包括肝素-膽汁酸綴合物和二甲亞砜的混合物、復(fù)合物或混合物與復(fù)合物的組合。肝素-脫氧膽酸綴合物是所述肝素-膽汁酸綴合物的例證性實(shí)例。此外，本發(fā)明的例證性實(shí)施方案包括一種制備用于抗凝治療的口服制劑的方法，所述方法包括(a)將肝素與膽汁酸綴合，從而形成肝素-膽汁酸綴合物；和(b)將肝素-膽汁酸綴合物與水混溶性有機(jī)溶劑的水性溶液混合，從而形成水性制劑。該方法可以任選地進(jìn)一步包括蒸發(fā)水性制劑至干燥和膠囊化或壓片干燥的水性制劑。備選地，該方法可以進(jìn)一步包括膠囊化所述水性制劑。在公開(kāi)和描述用于增加藥物溶解性、吸收性和通透性的本發(fā)明藥物制劑之前，應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于本文公開(kāi)的具體的構(gòu)型、方法步驟、和物質(zhì)，原因在于這樣的構(gòu)型、方法步驟、和物質(zhì)可以有所改變。還應(yīng)該理解，由于本發(fā)明的范圍應(yīng)該僅由后附的權(quán)利要求及其等價(jià)物所限定，所以本文所應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)是僅用于描述具體的實(shí)施方案的目的，并不意欲成為限制。本文涉及的出版物和其它參考材料描述了本發(fā)明的
背景技術(shù)：
并提供了有關(guān)其實(shí)施的其它詳細(xì)內(nèi)容，將它們引入本文作為參考。本文所述的參考文獻(xiàn)僅用于提供本申請(qǐng)的申請(qǐng)日之前的公開(kāi)內(nèi)容。本文中沒(méi)有任何內(nèi)容可以被解釋為承認(rèn)本發(fā)明人可通過(guò)在前發(fā)明預(yù)期這些公開(kāi)內(nèi)容。必須注意，除非上下文中有清楚的說(shuō)明，如本說(shuō)明書和后附權(quán)利要求中所有的單數(shù)形式"一種(a)"、"一種(an)"和"所述的(the)"包括復(fù)數(shù)的指示物。因此，例如，涉及含有"藥物"的藥物制劑包括兩種或多種藥物的混合物，涉及"增溶劑"包括涉及一種或多種所述增溶劑，和涉及"膽汁酸"包括涉及兩種或多種膽汁酸的混合物。在描述和要求保護(hù)本發(fā)明中，按照下列定義使用如下術(shù)語(yǔ)。用于本文時(shí)，"包括(comprising),""包含(concluding),""含有(containing),""特征在于(characterizedby)，"及其語(yǔ)法上的等價(jià)物是包括性的或開(kāi)放性的術(shù)語(yǔ)，其并不排斥額外的、未提及的元件或方法步驟。"包括(Comprising)"解釋為包括更加限制性的術(shù)語(yǔ)"由……組成(consistingof)"和"基本上由......組成(consistingessentiallyof)"。用于本文時(shí)，"由……組成(consistingof)"及其語(yǔ)法等價(jià)物排斥未在權(quán)利要求中指明的任何元件、步驟或成分。用于本文時(shí)，"基本上由……組成(consistingessentiallyof)"及其語(yǔ)法等價(jià)物將權(quán)利要求的范圍限制到具體的物質(zhì)或步驟和本質(zhì)上不影響所要求的發(fā)明的基本和新穎的一種或多種特征的那些。用于本文時(shí)，"DMSO"意指二甲亞砜，且"NMP"意指N—甲基吡咯烷酮。用于本文時(shí)，"聚氧乙烯(35)蓖麻油"是非離子增溶劑和乳化劑，其通過(guò)引起環(huán)氧乙烷與藥品等級(jí)的蓖麻油以摩爾比35:1反應(yīng)制成。聚氧乙烯(35)蓖麻油的主要成分是甘油一聚乙二醇蓖麻醇酸酯，其與聚乙二醇的脂肪酸酯一起，代表該產(chǎn)物的疏水部分。較小的親水部分包括聚乙二醇和乙氧基化的甘油。聚氧乙烯(35)蓖麻油具有12到14間的親水-親脂平衡(HLB)。用于本文時(shí)，"DOCA"意指脫氧膽酸，且"肝素-DOCA"意指肝素和脫氧膽酸的綴合物。用于本文時(shí)，"蛋白質(zhì)"意指任意長(zhǎng)度的肽，并包括多肽和寡肽。換言之，"蛋白質(zhì)"用于本文時(shí)，除非另外指出特殊尺寸，否則沒(méi)有任何特殊設(shè)定的尺寸限制。可以用于本發(fā)明的典型的蛋白質(zhì)是選自由下列各項(xiàng)組成的組的那些蛋白質(zhì)催產(chǎn)素，血管升壓素，促腎上腺皮質(zhì)(adrenocorticotrophic)激素，表皮生長(zhǎng)因子，促乳素，促黃體素釋放素或促性腺激素釋放激素，生長(zhǎng)激素，生長(zhǎng)激素釋放因子，胰島素，促生長(zhǎng)素抑制素，胰高血糖素，干擾素，促胃液素，四肽胃泌素，五肽胃泌素，尿抑胃素(urogastroine)，促胰液素，降鈣素，腦啡肽，內(nèi)啡肽，血管緊張素，腎素，緩激肽，桿菌肽，多粘菌素(polymixin)，黏菌素，短桿菌酪肽，短桿菌肽，及其合成類似物，修飾物和藥理活性片段，單克隆抗體和可溶性疫苗?？稍诒景l(fā)明中使用的蛋白質(zhì)或肽藥物的唯一限制是功能性。用于本文時(shí)，"多糖"意指每個(gè)分子中含有多于三個(gè)單糖單位的碳水化合物，所述單位通過(guò)糖苷鍵相互連接在一起。例證性的多糖包括肝素、肝素鈉、磺化多糖、纖維素、羥甲基纖維素和羥丙基纖維素。用于本文時(shí)，"膽汁酸"意指類固醇、膽垸酸的天然及合成衍生物，其包括但不限于，膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸，石膽酸，熊膽酸，熊去氧膽酸，異熊去氧膽酸，兔去氧膽酸，甘氨膽酸，互變膽酸(taurocholicacid)，甘氨去氧膽酸(glycodeoxycholicacid)，甘氨鵝脫氧膽酸，脫氫膽酸，豬膽酸，豬脫氧膽酸及其混合物，等。用于本文時(shí)，"固醇"意指結(jié)構(gòu)上與類固醇相關(guān)的醇類，其包括，但不限于，膽甾烷醇，糞甾醇，膽固醇，表膽固醇，麥角固醇，維生素D2及其混合物，等。用于本文時(shí)，"鏈烷酸"意指約4一20碳原子的飽和脂肪酸。例證性的鏈烷酸包括，但不限于，丁酸，戊酸，己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸及其混合物，等。用于本文時(shí)，"有效量"指的是藥理活性劑的用量，它無(wú)毒性，而在用于任何醫(yī)療中時(shí)，足以以合理的有益性/危險(xiǎn)比，提供所需的局部或全身作用和性能。因此，例如，肝素-DOCA綴合物的有效量是足以提供選定水平的抗凝活性的用量。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"安全并有效量"指一種成分的量，當(dāng)其以本發(fā)明的方式使用時(shí)，足以產(chǎn)生與合理的有益性/危險(xiǎn)比相匹配的無(wú)過(guò)度副作用(如毒性、刺激性或過(guò)敏反應(yīng))的所需反應(yīng)。顯然，具體的"安全并有效量"將隨著這些因素而變化如受治療的具體病癥，病癥的嚴(yán)重性，治療的持續(xù)時(shí)間，患者的身體條件，共同作用的治療(如果存在任何)的性質(zhì)和用于本發(fā)明的具體制劑。本發(fā)明的技術(shù)涉及將水混溶性增溶劑與藥物結(jié)合，從而控制所述藥物在水性環(huán)境中的溶解性，所述結(jié)合是通過(guò)二級(jí)相互作用，如分子間或分子內(nèi)的氫鍵、疏水性相互作用等實(shí)現(xiàn)的。例如，開(kāi)發(fā)了肝素和脫氧膽酸(肝素-DOCA)的化學(xué)綴合物，以用于經(jīng)口遞送肝素。美國(guó)專利號(hào)6,245,753;美國(guó)專利號(hào)6,656,922。然而，肝素-DOCA在腸中不能被有效地吸收，原因在于它不能溶解于胃腸(GI)道中。另一方面，例如，當(dāng)二甲亞砜(DMSO)分子與肝素-DOCA結(jié)合時(shí)，肝素-DOCA在水性溶液中的溶解性極大地增加，由此顯著地增強(qiáng)其在GI道中的吸收。因此，本發(fā)明由于結(jié)合的增溶劑分子的作用，顯著地增加了藥物在腸內(nèi)的溶解性和吸收性。特別地，由于本技術(shù)使用非常少量的增溶劑，所以其最終產(chǎn)物可以制備為粉末形式，可以將所述粉末形式配制為片劑或膠囊類型。另外，所述增溶劑的毒性是可以忽略的，其原因在于獲得該作用僅需少量增溶劑。由于其在組織中的低分配系數(shù)和擴(kuò)散系數(shù)，肝素不能穿透腸雙分子層，所以通過(guò)肝素和脫氧膽酸的綴合合成肝素-DOCA，從而用于口服遞送。認(rèn)為肝素-DOCA易于與腸膜相互作用，并在組織中具有高分配系數(shù)。然而，肝素-DOCA由于其兩親性，在腸內(nèi)不表現(xiàn)出高吸收性。兩親性肝素-DOCA在水性條件下制備自組裝顆粒，其原因在于綴合的DOCA分子之間的疏水性相互作用。通過(guò)有機(jī)分子(例如，二甲亞砜或N-甲基吡咯垸酮)與蛋白質(zhì)或多糖的結(jié)合，有可能改變這些分子的分子構(gòu)象，事實(shí)上所述分子構(gòu)象在水性條件下是相當(dāng)自由地改變的。插入蛋白質(zhì)或多糖中的有機(jī)分子影響通過(guò)疏水性或離子性相互作用形成的聚集體的形成。因此，隨機(jī)插入蛋白質(zhì)或多糖中的有機(jī)分子可以阻止分子聚集的形成或分子間的相互作用，由此在水性溶液中增溶所述分子。例如，由于插入DMSO分子，DMSO-結(jié)合的肝素-DOCA綴合物不在水溶液中自聚集，從而完全地溶于水性介質(zhì)中。二甲亞砜(CASNo.67-68-5，DMSO,(CH3)2SO)是重要的工業(yè)溶劑，并在生物學(xué)領(lǐng)域中廣泛用作蛋白質(zhì)變性中的低溫防護(hù)劑和藥物穿越細(xì)胞膜的載體。MerckIndex,MonographNo.3285，573(第13版.2001);D.Martin&H.G.Hauthal,DimethylSuphoxide(二甲亞砜)(Wiley,紐約1975)。它的廣泛范圍的特性與其在水溶液中的特性緊密相關(guān)。DMSO以所有的比例與水混合。DMSO分子上的氧原子上的部分負(fù)電荷有利于與水分子形成氫鍵，從而引起該混合物非常不理想的表現(xiàn)。分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示DMSO典型地與水分子形成2種氫鍵，盡管還可以形成其他構(gòu)型。DMSO和水分子間的氫鍵比水一水氫鍵存在更長(zhǎng)的時(shí)間。A.Luzar&D.Chandler,Structureandhydrogenbonddynamicsofwater-dimethylsulfoxidemixturesbycomputersimulations(通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬的水-二甲亞砜混合物的結(jié)構(gòu)和氫鍵動(dòng)力學(xué))，98j.Chem.Phys.8160-8173(1993)。DMSO和水分子間的相互作用比水和磷脂膜的極性頭部基團(tuán)間的相互作用更強(qiáng)。S.N.Shashkov等，ThestudyofDMSO/waterandDPPC/DMSO/watersystembymeansofX-ray,neutronsmallanglescattering,calorimetry，andIRspectroscopy(通過(guò)X-射線，中子小角度散射，量熱學(xué)和IR光譜學(xué)的方式研究DMSO/水和DPPC/DMSO/水系統(tǒng))，271Physical(物理)B184-191(1999)。NMP(CASNo.872-50-4)是偶極非質(zhì)子溶劑，其在商業(yè)上可以通過(guò)butryolactone與甲胺的縮合配制而成。它是主要在從潤(rùn)滑油中提取芳香劑(aromatic)中使用的工業(yè)溶劑，但它還具有在其他應(yīng)用中的用途，如回收和純化乙炔、烯烴和二烯屬烴，氣體凈化，從原料中提取芳香劑，和聚合物溶劑。NMP可與水，以及醇、醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和苯混溶。MerckIndex,Monographno.6140,1090(第13版.2001)。二甘醇單乙醚(CASNo.111-90-0)，也稱為1-(2-乙氧乙氧基)乙醇和卡必醇(carbitolf，是水混溶性溶劑，其在S02存在下由環(huán)氧乙烷和2-乙氧基-乙醇制備而來(lái)。它還與丙酮、苯、氯仿、乙醇、醚、吡啶等混溶。它作為溶劑用于纖維素酯類和硝基纖維素和稀釋劑制劑中，快干漆和釉質(zhì)中，和用于染料和木材著色料。MerckIndex,MonographNo.1809,302(第13版.2001)。苯甲酸(CASNo.65-85-0)易溶于水和多種其他溶齊U，如醇、四氯化碳、氯仿、醚、丙酮、苯、二硫化碳等。苯甲酸用于保存食物、脂肪、果汁和生物堿溶液；用于苯甲酸鹽(或酯)、苯甲?；衔锖腿玖系闹苽渲?；用作印花中的媒染劑；用于加工煙草；和用作抗真菌劑。MerckIndex,Monograph1092,187(第13版.2001)。實(shí)施本發(fā)明的方式實(shí)施例1按照美國(guó)專利號(hào)6,656,922中描述的方法制備肝素-脫氧膽酸綴合物(肝素-DOCA)。簡(jiǎn)要地，通過(guò)與N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的反應(yīng)活化DOCA。活化的DOCA再與肝素綴合，并且通過(guò)反相和苯基-瓊脂糖層析純化由此產(chǎn)生的肝素-DOCA綴合物。最后，純化的肝素-DOCA在-8(TC冷凍干燥，以形成白色粉末。下一步，將肝素-DOCA綴合物的等分試樣分別溶解于10%，30%,50%,70%和90。/。的水性DMSO溶液中。簡(jiǎn)要地，將肝素-DOCA(100mg)溶解于5個(gè)等分試樣中，每個(gè)等分試樣為500^的蒸餾水。向每個(gè)等分試樣中加入1,3,5，7或9ml的DMSO。通過(guò)利用探針型超聲波儀的超聲處理分散由此產(chǎn)生的溶液。最后，將蒸餾水加入到每個(gè)溶液中，以形成最終體積為10ml，充分混合這些溶液，之后在-8(TC冷凍干燥3天以獲得白色粉末。由此獲得的制劑含有與肝素-DOCA綴合物的羥基基團(tuán)結(jié)合的DMSO分子和DMSO/水復(fù)合物，以及DMSO，DMSO/水復(fù)合物和肝素的簡(jiǎn)單混合物。實(shí)施例2除了用W-甲基吡咯垸酮(NMP)替代DMSO外，重復(fù)實(shí)施例1的過(guò)程。實(shí)施例3除了用聚氧乙烯(35)蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油(CREMOPHO！^EL);BASF)替代DMSO外，重復(fù)實(shí)施例l的過(guò)程。實(shí)施例4除了用二甘醇單乙醚替代DMSO外，重復(fù)實(shí)施例l的過(guò)程。實(shí)施例5除了用苯甲酸替代DMSO外，重復(fù)實(shí)施例l的過(guò)程。實(shí)施例6化學(xué)合成蛋白質(zhì)-膽汁酸綴合物。即，按照本領(lǐng)域中眾所周知的方法合成胰島素-脫氧膽酸，胰島素-石膽酸，胰島素-膽酸，降鈣素-脫氧膽酸，降鈣素-雙脫氧膽酸和降鈣素-三脫氧膽酸。這些蛋白質(zhì)-膽汁酸綴合物分別以10%,30%,50%,70%，和90%的有機(jī)溶劑濃度與DMSO,聚氧乙烯(35)蓖麻油，N—甲基吡咯烷酮，二甘醇單乙醚和苯甲酸混合，并且再在-8(TC冷凍干燥3天。實(shí)驗(yàn)例1為了確定按照實(shí)施例1的過(guò)程制備的肝素-DOCA樣品中含有多少DMSO分子，在冷凍干燥之前和之后稱重含有30mg肝素-DOCA的樣品。用不同量的DMSO分子制備DMSO-結(jié)合的肝素和DMSO-結(jié)合的肝素-DOCA綴合物。如表1中所示，增加DMSO的濃度導(dǎo)致與肝素-DOCA結(jié)合的DMSO分子的量的增加。當(dāng)使用50X或更高DMSO溶液時(shí)，與肝素-DOCA結(jié)合的DMSO的量是飽和的。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例2除了用N-甲基吡咯烷亂聚氧乙烯(35)蓖麻油，二甘醇單乙醚和苯甲酸替代DMSO外，重復(fù)實(shí)驗(yàn)例l的過(guò)程。肝素-DOCA綴合物的重量在這些溶劑中增加了，然而，冷凍干燥顯示這些組合物在水中不形成自組裝聚集體。實(shí)驗(yàn)例3按照本領(lǐng)域眾所周知的方法對(duì)與DMSO混合的肝素-DOCA樣品進(jìn)行傅立葉變換紅外線光譜(FT-IR)分析。FT-IR數(shù)據(jù)證實(shí)引入肝素-DOCA的DMSO分子僅與肝素-DOCA綴合物混合或緊密結(jié)合。從FT-IR結(jié)果觀察到由DMSO的結(jié)合所顯示的拉伸或偏移的波帶，如圖l中所示。DMSO結(jié)合的肝素-DOCA中OH-鍵的偏移顯示在1650cm'1處。肝素-DOCA的拉伸的C-H振動(dòng)位于1317和1420cm"的區(qū)域中。還有，在950cm"處觀察到搖擺的C-H鍵。在1012-1014cm"處觀察到強(qiáng)S-0拉伸波帶O(S-O)，DMSO)。這些結(jié)果顯示DMSO分子與肝素-DOCA綴合物結(jié)合，也可以僅與所述綴合物混合。實(shí)驗(yàn)例4為了分析DMSO結(jié)合的肝素-DOCA的特征，在肝素、DMSO結(jié)合的肝素、肝素-DOCA和DMSO結(jié)合的肝素-DOCA上進(jìn)行了熱重分析(TGA)和示差掃描量熱法(DSC)。TGA以溫度或時(shí)間的函數(shù)確定樣品的質(zhì)量改變。圖2顯示TGA實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，其中DMSO結(jié)合的肝素-DOCA的總重量在通過(guò)DMSO的蒸發(fā)而增加溫度時(shí)改變。DSC是用于測(cè)量在一種物質(zhì)與惰性參考物質(zhì)間建立近于零溫差所需要的能量的技術(shù)，如對(duì)這兩種物質(zhì)在以受控速率加熱或冷卻的環(huán)境中進(jìn)行了相同的溫度方案。圖3顯示DSC實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中當(dāng)存在DMSO時(shí)，呈現(xiàn)肝素-DOCA的峰消失。這些結(jié)果顯示DMSO分子可以與大分子結(jié)合或簡(jiǎn)單混合。DMSO分子與大分子的結(jié)合可以引起該大分子的構(gòu)象從更有序的形式到無(wú)定形形式的改變。引入肝素-DOCA綴合物的DMSO分子看似影響兩親性肝素-DOCA的聚集體的形成，并可降低肝素-DOCA的結(jié)晶度。按照溫度的增加，DMSO結(jié)合的肝素-DOCA的總重量可以通過(guò)DMSO分子的蒸發(fā)而改變。另外，DSC分布圖將隨著插入DMSO分子的肝素-DOCA結(jié)構(gòu)的改變而不同。從DSC和TGA結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)DMSO分子與大分子結(jié)合或混合。因此，通過(guò)結(jié)合DMSO分子，肝素-DOCA的結(jié)構(gòu)可能改變?yōu)闊o(wú)定形形式。從下圖，我們觀察到肝素-DOCA的特異性峰隨著DMSO分子的引入而逐漸消失。實(shí)驗(yàn)例5將DMSO結(jié)合的肝素-DOCA溶解于蒸餾水中，并且確定在這些條件下不形成DMSO結(jié)合的肝素-DOCA顆粒。因此，對(duì)小鼠口服施用DMSO結(jié)合的肝素-DOCA水溶液(5mg/kg)。圖4顯示DMSO結(jié)合的肝素-DOCA的吸收性與DMSO結(jié)合的肝素的吸收性相比顯著增加。此外，DMSO結(jié)合的肝素-DOCA的生物利用率與10X水性DMSO中的肝素-DOCA相比，沒(méi)有降低。實(shí)驗(yàn)例6將按照實(shí)施例1的方法制備的DMSO結(jié)合的肝素-DOCA進(jìn)行膠囊化，接著將其以5mg/kg或10mg/kg的劑量口服施用于猴子。作為對(duì)照，以100mg/kg口服施用緩沖液中的肝素。圖5顯示肝素的吸收是可以忽略的，然而DMSO結(jié)合的肝素-DOCA的吸收是大量的，并且根據(jù)劑量增加。實(shí)驗(yàn)例7確定了當(dāng)溶解或分散于水中時(shí)，DMSO結(jié)合的肝素-DOCA不形成顆粒，而肝素-DOCA確實(shí)形成顆粒。在這個(gè)實(shí)施例中，對(duì)猴子口服施用肝素，肝素-DOCA，DMSO結(jié)合的肝素和DMSO結(jié)合的肝素-DOCA的水性制劑。圖6顯示劑量為5mg/kg和10mg/kg的DMSO結(jié)合的肝素-DOCA引起比任何對(duì)照，即肝素(100mg/kg),肝素-DOCA(10mg/kg),和DMSO結(jié)合的肝素(10mg/kg)，更好的吸收性。因此，DMSO結(jié)合的肝素-DOCA的水性制劑在口服施用后被吸收，正如膠囊化的粉末在口服施用后被吸收一樣(例如實(shí)施例11)。工業(yè)適用性如上文所述，由于按照本發(fā)明的藥物制劑含有用于增強(qiáng)溶解性、吸收性和通透性的增溶劑，它們可以作為口服制劑使用。權(quán)利要求1.一種組合物，其包括藥物和水混溶性有機(jī)溶劑的水性混合物，復(fù)合物或混合物與復(fù)合物的組合。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是選自由下列各項(xiàng)組成的組的成員多糖，蛋白質(zhì)，多糖綴合物，蛋白質(zhì)綴合物，和蛋白質(zhì)復(fù)合物，及其混合物。3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物包括多糖。4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物包括肝素。5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物包括蛋白質(zhì)。6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物包括胰島素。7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物包括降鈣素。8.權(quán)利要求i的組合物，其中所述藥物包括多糖和膽汁酸、固醇或鏈垸酸的綴合物。9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物包括肝素和膽汁酸的綴合物。10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述膽汁酸包括脫氧膽酸。11.權(quán)利要求l的組合物，其中所述藥物包括蛋白質(zhì)和膽汁酸的綴合物。12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述藥物包括胰島素-膽汁酸綴合物。13.權(quán)利要求11的組合物，其中所述藥物包括降鈣素-膽汁酸綴合物。14.權(quán)利要求l的組合物，其中所述水混溶性有機(jī)溶劑是選自由下列各項(xiàng)組成的組的成員二甲亞砜，N-甲基吡咯垸酮，聚氧乙烯(35)蓖麻油,二甘醇單乙醚，苯甲酸，及其混合物。15.權(quán)利要求1的組合物，其中所述水混溶性有機(jī)溶劑包括二甲亞砜。16.—種組合物，其是通過(guò)包括下列步驟的方法形成的(a)在水性溶液中混合藥物和水混溶性有機(jī)溶劑，以形成混合物；和(b)蒸發(fā)所述混合物至干燥。17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述藥物包括肝素，且所述有機(jī)溶劑包括二甲亞砜。18.—種治療需要治療的溫血?jiǎng)游镏胁“Y的方法，所述方法包括口服施用一種組合物，所述組合物包括藥物和水混溶性有機(jī)溶劑的混合物、復(fù)合物或混合物與復(fù)合物的組合。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述組合物包括水性溶液。20.權(quán)利要求18的方法，其中所述組合物包括干燥形式。21.—種組合物，其包括肝素和二甲亞砜的混合物、復(fù)合物或混合物與復(fù)合物的組合。22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述組合物包括水性溶液。23.權(quán)利要求21的組合物，其中所述組合物包括干燥形式。24.—種治療需要抗凝治療的患者的方法，所述方法包括口服施用安全并有效量的組合物，其包括肝素-膽汁酸綴合物和二甲亞砜的混合物、復(fù)合物或混合物與復(fù)合物的組合。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述肝素-膽汁酸綴合物包括肝素-脫氧膽寒復(fù)合物。26.—種制備用于抗凝治療的口服制劑的方法，所述方法包括(a)將肝素與膽汁酸綴合，從而形成肝素-膽汁酸綴合物；和(b)將肝素-膽汁酸綴合物與水混溶性有機(jī)溶劑的水性溶液混合，從而形成水性制劑。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述肝素-膽汁酸綴合物包括肝素-脫氧膽酸綴合物。28.權(quán)利要求26的方法，其中所述水混溶性有機(jī)溶劑包括二甲亞砜。29.權(quán)利要求26的方法，其進(jìn)一步包括蒸發(fā)所述水性制劑至干燥。30.權(quán)利要求29的方法，其進(jìn)一步包括膠囊化或壓片所述干燥的水性制劑。31.權(quán)利要求26的方法，其進(jìn)一步包括膠囊化所述水性制劑。全文摘要當(dāng)藥物與水混溶性有機(jī)溶劑混合和/或復(fù)合時(shí)，提高所述藥物在口服施用時(shí)的溶解性、吸收性和通透性。例證地，肝素-脫氧膽酸綴合物在口服施用時(shí)的吸收性通過(guò)將該綴合物與二甲亞砜混合和/或復(fù)合得到增加。其他例證性的水混溶性有機(jī)溶劑包括N-甲基吡咯烷酮，聚氧乙烯(35)蓖麻油，二甘醇單乙醚和苯甲酸。文檔編號(hào)A61K9/08GK101208074SQ200680023401公開(kāi)日2008年6月25日申請(qǐng)日期2006年7月19日優(yōu)先權(quán)日2005年7月21日發(fā)明者邊榮魯,金相均申請(qǐng)人:(株)美大富歷壽