專利名稱：一種非洛地平緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療高血壓的非洛地平緩釋片及其 制備方法。
背景技術(shù)：
國(guó)內(nèi)外大型臨床試驗(yàn)(如HOT國(guó)際研究、HOT中國(guó)研究、中國(guó)FEVER研究)證明， 非洛地平能有效預(yù)防和降低高血壓引起的腦卒及其它并發(fā)癥的發(fā)生。非洛地平是第三代二 氫吡啶類鈣離子拮抗劑，在臨床使用過(guò)程中具有劑量小、血管選擇性高、能顯著降低血壓及 總外周血管阻力、增加冠狀動(dòng)脈血流量、不影響脂類和糖代謝、改善心功能和側(cè)枝循環(huán)、無(wú) 負(fù)性傳導(dǎo)及負(fù)性肌力作用、有明顯消退左心室肥大的作用，及降壓平穩(wěn)、維持時(shí)間長(zhǎng)、耐受 性好、毒副作用小等明顯優(yōu)點(diǎn)，已成為國(guó)內(nèi)治療高血壓的支柱藥物之一。由于非洛地平緩釋制劑藥物釋放不穩(wěn)定，生物利用度較低，因此保證其在人體內(nèi) 持續(xù)平穩(wěn)釋放，保持較高的生物利用度，以達(dá)到平穩(wěn)控制血壓的目的是該藥物制備中的瓶 頸。目前，提高非洛地平緩釋制劑溶解度和釋放度的方法主要有三種(1)在藥物組方中直 接加入陰離子表面活性劑類增溶劑，經(jīng)制粒、混合、壓片、包薄膜衣制得；(2)使用有效的非 離子增溶劑與非洛地平制成溶液、混懸液、微乳或熔融后，在適宜的釋放體系中?；瞥?緩釋制劑；(3)采用適宜的溶劑(如無(wú)水乙醇溶液或60%以上的乙醇水溶液)，將非洛地平 和黏合劑溶解，再與骨架緩釋材料和其他輔料潤(rùn)濕制粒，制成緩釋制劑。上述三種方法雖然 均可以達(dá)到提高和改善非洛地平在體內(nèi)溶解度和釋放度的目的，但方法一中陰離子表面活 性劑類增溶劑的直接加入，導(dǎo)致了非洛地平制劑的氧化產(chǎn)物增加，并隨時(shí)間變化氧化產(chǎn)物 持續(xù)增加，影響了制劑的質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)可能產(chǎn)生不良反應(yīng)；方法二制成的制劑釋放時(shí)出現(xiàn)前 期時(shí)間段釋放快、中后期時(shí)間段釋放慢、末期時(shí)間段釋放不完全的現(xiàn)象；方法三制成的制劑 解決了釋放度前快后慢的問(wèn)題，但目前的技術(shù)未從根本上解決非洛地平在水中溶解性低和 光穩(wěn)定性差的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)目前非洛地平緩釋片存在氧化物含量高，質(zhì)量不穩(wěn)定、藥量 釋放不平穩(wěn)的技術(shù)問(wèn)題，提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、藥物釋放平穩(wěn)的非洛地平緩釋片。本發(fā)明的另一目的是提供該非洛地平緩釋片的制備方法。本發(fā)明一種非洛地平緩釋片是以下述重量份數(shù)的組份混合制成片芯，以歐巴代包 衣粉包衣后制成非洛地平環(huán)糊精系包合物10 500、骨架緩釋材料10 100、阻滯劑50 200、填 充劑30 200、微晶纖維素1 50、潤(rùn)滑劑1 10、助流劑1 30 ；其中所述阻滯劑為聚丙烯酸樹(shù)脂II、硬脂酸中的一種或兩種的混合物；所述填充 劑為乳糖、檸檬酸中的一種或兩種的混合物；所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸中的一種或兩 種的混合物；所述助流劑為二氧化硅或微粉硅膠中的一種。
本發(fā)明非洛地平緩釋片的制備方法包括以下步驟1)取10 500份環(huán)糊精系物質(zhì)，在20 50°C下溶于1 50倍環(huán)糊精系物質(zhì)重量的水制成環(huán)糊精系溶液，再在不斷攪拌的情況下，將1 10份非洛地平粉末或1 15份 非洛地平溶液在2 3小時(shí)內(nèi)加入環(huán)糊精系溶液中，攪拌溶液至澄清透明，去掉溶劑，干燥 后得到非洛地平環(huán)糊精系包合物；2)將過(guò)60 80目篩后的10 500份非洛地平環(huán)糊精系包合物、10 100份骨 架緩釋材料、50 200份阻滯劑、30 200份填充劑、1 50份微晶纖維素和1 30份助 流劑依次投入混合機(jī)，混合攪拌20 30分鐘；3)再取1 10份的潤(rùn)滑劑投入混合機(jī)，混合攪拌20 30分鐘，制成混合干粉，按 常規(guī)方法將混合干粉壓片，制成片芯；4)取1.5 60份的歐巴代包衣粉溶于40 700份的80%乙醇中，并將歐巴代包 衣粉乙醇溶液噴入包衣機(jī)；5)按常規(guī)方法將片芯在包衣機(jī)內(nèi)包衣至片芯質(zhì)量增加1. 0 5. 0%制成。其中所述的骨架緩釋材料為羥丙基甲基纖維素K100M、羥丙基甲基纖維素 90SH-100000和羥丙基甲基纖維素E50中的一種或幾種的混合物。所述的干燥采用烘干、減壓干燥或噴霧干燥中的任意一種。所述的非洛地平溶液是將1份非洛地平粉末加入1 15份溶劑中混合均勻制成， 其中的溶劑為甲醇、乙醇或丙酮。所述的環(huán)糊精系物質(zhì)為為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊 精、二羥丙基_ β _環(huán)糊精、羥乙基_ β _環(huán)糊精、甲基_ β _環(huán)糊精、磺酸基_ β _環(huán)糊精、葡 萄糖基_ β _環(huán)糊精、乙酰_ Y _環(huán)糊精中的一種或幾種的混合物。所述的噴霧干燥條件為，進(jìn)口溫度100°C 160°C、出口溫度60°C 100°C、流速 5 15毫升/分鐘、噴頭壓力0. 2 0. 6Mpa/cm2。將本發(fā)明制備所得非洛地平緩釋片任意抽樣檢測(cè)，按中國(guó)藥典2005版二部附錄 釋放度測(cè)定法(第一法)，采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置。以0.4%十六烷基三甲基溴化 銨磷酸鹽緩沖液(PH6. 5) 500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速200轉(zhuǎn)/分鐘，設(shè)定溫度為37士0. 5°C，在lh、 4h、7h分別取樣，用紫外-可見(jiàn)分光光度法在362nm和450nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸取度，A = A362-A45tl，與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)比，分別計(jì)算出本發(fā)明非洛地平緩釋片所抽樣品在不同時(shí)間的釋放 量，相關(guān)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。表1本發(fā)明非洛地平緩釋片在1、4和7小時(shí)的釋放量
權(quán)利要求
一種非洛地平緩釋片，其特征是以下述重量份數(shù)的組份混合制成片芯，以歐巴代包衣粉包衣后制成非洛地平環(huán)糊精系包合物10～500、骨架緩釋材料10～100、阻滯劑50～200、填充劑30～200、微晶纖維素1～50、潤(rùn)滑劑1～10、助流劑1～30；其中所述阻滯劑為聚丙烯酸樹(shù)脂II、硬脂酸中的一種或兩種的混合物；所述填充劑為乳糖、檸檬酸中的一種或兩種的混合物；所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸中的一種或兩種的混合物；所述助流劑為二氧化硅或微粉硅膠中的一種。
2.一種非洛地平緩釋片的制備方法，其特征是包括以下步驟1)取10 500份環(huán)糊精系物質(zhì)，在20 50°C下溶于1 50倍環(huán)糊精系物質(zhì)重量的 水制成環(huán)糊精系溶液，再在不斷攪拌的情況下，將1 10份非洛地平粉末或1 15份非洛 地平溶液在2 3小時(shí)內(nèi)加入環(huán)糊精系溶液中，攪拌溶液至澄清透明，去掉溶劑，干燥后得 到非洛地平環(huán)糊精系包合物；2)將過(guò)60 80目篩后的10 500份非洛地平環(huán)糊精系包合物、10 100份骨架緩 釋材料、50 200份阻滯劑、30 200份填充劑、1 50份微晶纖維素和1 30份助流劑 依次投入混合機(jī)，混合攪拌20 30分鐘；3)再取1 10份的潤(rùn)滑劑投入混合機(jī)，混合攪拌20 30分鐘，制成混合干粉，按常規(guī) 方法將混合干粉壓片，制成片芯；4)取1.5 60份的歐巴代包衣粉溶于40 700份的80%乙醇中，并將歐巴代包衣粉 乙醇溶液噴入包衣機(jī)；5)按常規(guī)方法將片芯在包衣機(jī)內(nèi)包衣至片芯質(zhì)量增加1.0 5. 0%制成。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的非洛地平緩釋片，其特征是所述的骨架緩釋材料為羥丙基甲基 纖維素K100M、羥丙基甲基纖維素90SH-100000和羥丙基甲基纖維素E50中的一種或幾種的 混合物。
4.據(jù)權(quán)利要求2所述的非洛地平緩釋片的制備方法，其特征是所述的干燥采用烘干、 減壓干燥或噴霧干燥中的任意一種。
5.據(jù)權(quán)利要求2所述的非洛地平緩釋片的制備方法，其特征是所述的非洛地平溶液是 將1份非洛地平粉末加入1 15份溶劑中混合均勻制成，其中的溶劑為甲醇、乙醇或丙酮。
6.據(jù)權(quán)利要求2所述的非洛地平緩釋片的制備方法，其特征是所述的環(huán)糊精系物質(zhì)為 為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙 基_ β _環(huán)糊精、甲基_ β _環(huán)糊精、磺酸基_ β _環(huán)糊精、葡萄糖基_ β _環(huán)糊精、乙酰_ Y _環(huán) 糊精中的一種或幾種的混合物。
7.根據(jù)利要求4所述的非洛地平緩釋片的制備方法，其特征是所述的噴霧干燥條件 為，進(jìn)口溫度100°C 160°C、出口溫度60°C 100°C、流速5 15毫升/分鐘、噴頭壓力 0. 2 0. 6Mpa/cm2。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療高血壓的非洛地平緩釋片及其制備方法。本發(fā)明的目的是針對(duì)目前非洛地平緩釋片存在氧化物含量高，質(zhì)量不穩(wěn)定、藥量釋放不平穩(wěn)的技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明非洛地平緩釋片是以下述組份混合制成片芯，以歐巴代包衣粉包衣后制成非洛地平環(huán)糊精系包合物、骨架緩釋材料、阻滯劑、填充劑、微晶纖維素、潤(rùn)滑劑和助流劑；具體制備方法是先將環(huán)糊精系物質(zhì)和非洛地平制成非洛地平環(huán)糊精系包合物，再與其它成份制成片芯，最后將片芯在包衣機(jī)中包衣后制成該藥。本發(fā)明具有質(zhì)量穩(wěn)定、藥物釋放平穩(wěn)操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)效率高、成本費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/36GK101953837SQ20101029147
公開(kāi)日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2010年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月20日
發(fā)明者喬學(xué)文, 周滿祥, 張慧蘭, 申云飛 申請(qǐng)人:山西康寶生物制品股份有限公司