專利名稱：非洛地平固態(tài)分散物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請屬于化學制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種非洛地平固態(tài)分散物及其制備方法。
背景技術(shù)：
非洛地平，化學名稱為2，6_ 二甲基_4_ (2, 3- 二氣苯基)-1, 4_ 二氧-3, 5_卩比唳二甲酸甲乙酯，分子式為C18H19Cl2NO4，是一種選擇性鈣離子拮抗藥，具有較好的降壓作用。非洛地平的降壓機理主要是通過抑制小動脈平滑肌細胞外鈣的內(nèi)流，選擇性擴張小動脈，同時在治療劑量范圍內(nèi)對心肌收縮力和心臟傳導無直接作用，對靜脈平滑肌和腎上腺素血管張力無影響，故不易引起體位性低血壓。同時，非洛地平的價格便宜、安全性高也使其成為 最常用的降壓藥物之一。作為眾多難溶性藥物中的一員，非洛地平同樣存在由低溶解度引起的生物利用度低，藥效受到影響的問題。因此，提高和控制非洛地平的溶解速率和溶解度已成為非洛地平制劑開發(fā)面臨的首要問題。中國專利申請?zhí)?00410018414. 3將非洛地平和填充劑、粘合齊U、崩解劑充分混合，壓片制得非洛地平分散片，但專利僅僅公開了分散片的制備方法，并沒有對溶出結(jié)果做進一步描述。中國專利申請?zhí)?00610103992. 6公開了一種非洛地平單室雙層滲透泵控釋藥物組合物，有效的控制藥物的釋放，但專利組合物中分為含藥層、助推層、包衣層等不同組成，制作工藝也相對繁瑣。除了對傳統(tǒng)制劑組成和設(shè)計進行改進以外，近幾年來，環(huán)糊精包含技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、微粉化技術(shù)、固態(tài)分散技術(shù)等增溶緩釋方法也得到了人們廣泛關(guān)注。參考中國專利申請?zhí)?01010291477.1周滿祥等人將環(huán)糊精系物質(zhì)和非洛地平制成非洛地平環(huán)糊精系包合物后，與其他成分混合制成緩釋片，用以調(diào)節(jié)非洛地平的穩(wěn)定釋放。中國發(fā)明專利申請?zhí)?01210216820. 5將微粉化的非洛地平與增溶劑、粘合劑混合后包裹在以美托洛爾鹽和緩釋骨架材料組成的片芯上，制成了含有非洛地平和美托洛爾鹽的緩釋片。針對濕法制粒帶來的由溶劑使用對非洛地平穩(wěn)定性造成影響的問題，曹呈勇等公開了一種基于干法制粒的方法(申請?zhí)?01010549054. 5)，該方法將非洛地平與分散劑一起微粉化后，采用干法制粒制備非洛地平藥物制劑，避免了水及有機溶劑的使用，減少了濕熱過程及生產(chǎn)能耗，便于生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制，但干法也存在著不易將藥物與輔料混勻的現(xiàn)象。上述現(xiàn)有技術(shù)方法在一定程度上對非洛地平藥物的溶解起到了增溶和緩釋的效果，但制備工藝復雜、存在著由于有機溶劑的加入帶來的溶劑殘留問題。雖然干法制粒、熔融法制備固態(tài)分散物可以消除溶劑殘留的問題，但也存在樣品混合不均等技術(shù)缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備工藝更為簡單，無有機溶劑殘留影響，適合工業(yè)化生產(chǎn)的非洛地平固態(tài)分散物及其制備方法，用以有效提高難溶藥物非洛地平的溶出度。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案
一種非洛地平固態(tài)分散物，包括非洛地平活性藥物和固態(tài)分散物載體，其中，所述固態(tài)分散物載體選自Soluplus (聚乙烯已內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚)、聚醋酸乙烯酯-聚維酮中的一種或兩種的組合，所述非洛地平活性藥物以分子級水平分散在所述固態(tài)分散物載體中。在上述的非洛地平固態(tài)分散物中，所述的聚醋酸乙烯酯-聚維酮為聚乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯(Kollidon VA64)。在上述的非洛地平固態(tài)分散物中，所述非洛地平活性藥物和固態(tài)分散物載體的質(zhì)量比為1:1. 5 1:10。本發(fā)明還公開了一種非洛地平固態(tài)分散物的制備方法，包括按照一定質(zhì)量比例稱量非洛地平活性藥物和固態(tài)分散物載體并均勻混合，將混合物熱熔擠出得到擠出物，冷卻至室溫，研磨后得到固態(tài)分散物。在上述的非洛地平固態(tài)分散物的制備方法中，所述的混合物熱熔的溫度為10(Tl50°C，熱熔擠出儀的螺桿轉(zhuǎn)速為10 50 rpm。優(yōu)選的，所述的混合物熱熔的溫度為10(Tl30°C，熱熔擠出儀的螺桿轉(zhuǎn)速為1(Γ30rpm ο本發(fā)明的特點是通過以Soluplus或聚醋酸乙烯酯-聚維酮作為水溶性高分子載體，采用熱熔擠出的方法將難溶性藥物非洛地平以分子水平分散在載體中獲得固態(tài)分散物。對照現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明在實現(xiàn)對非洛地平增溶的同時，制備工藝簡單、實用，適合工業(yè)化生產(chǎn)，是一種無溶劑參與、較為簡單、易控的非洛地平固態(tài)分散物制備方法。


為了更清楚地說明本申請實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本申請中記載的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。圖1所不為本發(fā)明實施例中非洛地平及以Soluplus為分散載體的各固態(tài)分散物溶出曲線；
圖2所不為本發(fā)明實施例中非洛地平及以Kollidon VA64為分散載體的各固態(tài)分散物溶出曲線；
圖3所示為本發(fā)明實施例中固態(tài)分散物3加速實驗前后的NMR譜圖4所示為本發(fā)明實施例中固態(tài)分散物7加速實驗前后的XRD譜圖。
具體實施例方式熱熔擠出(Hot-Melt Extrusion，HME )技術(shù)最初應(yīng)用于塑料和高分子加工行 業(yè)，從20世紀90年代開始，這一技術(shù)開始引入制藥行業(yè)，并得到迅速發(fā)展和應(yīng)用。HME技術(shù)是將原藥、聚合物輔料同時加至擠出機中，實現(xiàn)在單一擠出機中將藥物與輔料混合、熔融、成型，由多相狀態(tài)轉(zhuǎn)為單相狀態(tài)的技術(shù)，廣泛用于制備固體分散體(SolidDispersion，SD)，由于其強烈的混合與剪切作用，能使藥物更均勻地分散在載體中。HME技術(shù)主要用于提高難溶性藥物的水中溶解度、緩釋、掩味等，并顯示出獨特的優(yōu)勢。但國內(nèi)還較少使用該技術(shù)，且在制藥行業(yè)沒有系統(tǒng)研究及應(yīng)用。水溶性載體材料SoIuPIus是德國BASF公司2009年研發(fā)的應(yīng)用于HME的新型輔料，由聚乙二醇、乙烯己內(nèi)酸胺和乙酸乙烯酷共聚而成，是具有兩親性的高分子增溶劑。由于具有良好的可擠壓性、高流動性及抑晶性廣泛應(yīng)用，尤其適用于HME技術(shù)制備固體分散體〃同時由于SoluPlus單一的玻璃化溫度，在HME應(yīng)用中使藥物以分子形式存在于載體材料中，穩(wěn)定性更好。本實施例采用HME技術(shù)，以So luplus或聚醋酸乙烯酯-聚維酮為載體制備非洛地平固態(tài)分散物，與傳統(tǒng)方法制備的分散物相比，非洛地平活性藥物以分子級水平分散在固態(tài)分散物載體中，分布均勻，藥物吸收迅速。具體地，本發(fā)明實施例公開了一種非洛地平固態(tài)分散物，包括非洛地平活性藥物和固態(tài)分散物載體，所述固態(tài)分散物載體選自Soluplus、聚醋酸乙烯酯-聚維酮中的一種或兩種的組合，所述非洛地平活性藥物以分子級水平分散在所述固態(tài)分散物載體中。本發(fā)明實施例還公開了上述非洛地平固態(tài)分散物的制備方法，包括按照一定質(zhì)量比例稱量非洛地平活性藥物和固態(tài)分散物載體并均勻混合，將混合物熱熔擠出得到擠出物，冷卻至室溫，研磨后得到固態(tài)分散物。本發(fā)明通過下列實施例作進一步說明根據(jù)下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實施例所描述的具體的物料比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當也不會限制權(quán)利要求書中所詳細描述的本發(fā)明。實施例1 :固態(tài)分散物I
稱取2 g非洛地平藥物和18 g固態(tài)分散物載體Soluplus，均勻混合后，將混合物進料到適宜溫度的熱熔擠出儀中，擠出儀螺桿轉(zhuǎn)速為20 rpm，擠出溫度130 °C，從擠出儀出口得到透明條狀擠出物，冷卻至室溫，根據(jù)后續(xù)制劑或分析需求破碎至一定粒度，過篩，收集粒徑大小75-250 Mm的固態(tài)分散物。實施例2 固態(tài)分散物2
稱取4 g非洛地平藥物和16 g固態(tài)分散物載體Soluplus,均勻混合后,將混合物進料到熱熔擠出儀中，擠出儀螺桿轉(zhuǎn)速為20 rpm，擠出溫度130 °C，從擠出儀出口得到透明條狀擠出物，冷卻至室溫，根據(jù)后續(xù)制劑或分析需求破碎至一定粒度，過篩，收集粒徑大小75-250 Mm的固態(tài)分散物。實施例3 固態(tài)分散物3
稱取6 g非洛地平藥物和14 g固態(tài)分散物載體Soluplus,均勻混合后,將混合物進料到熱熔擠出儀中，擠出儀螺桿轉(zhuǎn)速為20 rpm，擠出溫度130 °C，從擠出儀出口得到透明條狀擠出物，冷卻至室溫，根據(jù)后續(xù)制劑或分析需求破碎至一定粒度，過篩，收集粒徑大小75-250 Mm的固態(tài)分散物。實施例4 固態(tài)分散物4
稱取8 g非洛地平藥物和12 g固態(tài)分散物載體Soluplus,均勻混合后,將混合物進料到熱熔擠出儀中，擠出儀螺桿轉(zhuǎn)速為20 rpm，擠出溫度130 °C，從擠出儀出口得到透明條狀擠出物，冷卻至室溫，根據(jù)后續(xù)制劑或分析需求破碎至一定粒度，過篩，收集粒徑大小75-250 Mm的固態(tài)分散物。
實施例5 固態(tài)分散物5
稱取2 g非洛地平藥物和18 g固態(tài)分散物載體Kollidon VA64，均勻混合后，將混合物進料到熱熔擠出儀中，擠出儀螺桿轉(zhuǎn)速為20 rpm，擠出溫度130 °C，從擠出儀出口得到透明條狀擠出物，冷卻至室溫，根據(jù)后續(xù)制劑或分析需求破碎至一定粒度，過篩，收集粒徑大小75-250 Mm的固態(tài)分散物。實施例6 :固態(tài)分散物6
稱取4 g非洛地平藥物和16 g固態(tài)分散物載體Kollidon VA64，均勻混合后，將混合物進料到熱熔擠出儀中，擠出儀螺桿轉(zhuǎn)速為20 rpm，擠出溫度130 °C，從擠出儀出口得到透明條狀擠出物，冷卻至室溫，根據(jù)后續(xù)制劑或分析需求破碎至一定粒度，過篩，收集粒徑大小75-250 Mm的固態(tài)分散物。
實施例7 :固態(tài)分散物7
稱取6 g非洛地平藥物和14 g固態(tài)分散物載體Kollidon VA64，均勻混合后，將混合物進料到熱熔擠出儀中，擠出儀螺桿轉(zhuǎn)速為20 rpm，擠出溫度130 °C，從擠出儀出口得到透明條狀擠出物，冷卻至室溫，根據(jù)后續(xù)制劑或分析需求破碎至一定粒度，過篩，收集粒徑大小75-250 Mm的固態(tài)分散物。實施例8 固態(tài)分散物8
稱取8 g非洛地平藥物和12 g固態(tài)分散物載體Kollidon VA64，均勻混合后，將混合物進料到熱熔擠出儀中，擠出儀螺桿轉(zhuǎn)速為20 rpm，擠出溫度130 °C，從擠出儀出口得到透明條狀擠出物，冷卻至室溫，根據(jù)后續(xù)制劑或分析需求破碎至一定粒度，過篩，收集粒徑大小75-250 Mm的固態(tài)分散物。固態(tài)分散物的溶出度測定
按照美國藥典標準對溶出儀進行校正，采用超純水為溶劑，溶出溫度37 土 0.5 V,轉(zhuǎn)速100 rpm，每隔一定時間從900 ml溶出液中取出5 ml，用孔徑為0.22 μ m的濾膜過濾后，用紫外-可見分光光度法在360 nm處檢測響應(yīng)信號，計算溶出度；每次取樣完畢后補充等體積的新鮮溶劑。由附圖1、2可知各固態(tài)分散物中非洛地平的溶出速度和釋放度明顯高于原料藥的溶出。在以Soluplus為載體的固態(tài)分散物中，10 h溶解平衡后，純原料藥在的溶出度僅有5 %，而固態(tài)分散物的溶出度最高可達50 %。在以Kollidon VA64為載體的固態(tài)分散物中，3h溶解平衡后，固態(tài)分散物的溶出度最高可達75 %。固態(tài)分散物的穩(wěn)定性分析
將以Kollidon VA64為載體的固態(tài)分散物7置于溫度為40 土 0.5 °C，相對濕度為75%土 3%的環(huán)境中加速實驗I個月，觀察樣品晶型變化，具體操作參照中國藥典附錄XIX C。由附圖3、4可知2個月的加速實驗后，固態(tài)分散物3和固態(tài)分散物7中的非洛地平仍以原有形態(tài)存在于固態(tài)分散物中，藥物的結(jié)晶度沒有增大，表明該體系穩(wěn)定。
非洛地平與Soluplus結(jié)構(gòu)式及編號如下
權(quán)利要求
1.一種非洛地平固態(tài)分散物，包括非洛地平活性藥物和固態(tài)分散物載體，其特征在于 所述固態(tài)分散物載體選自Soluplus、聚醋酸乙烯酯-聚維酮中的一種或兩種的組合，所述非洛地平活性藥物以分子級水平分散在所述固態(tài)分散物載體中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非洛地平固態(tài)分散物，其特征在于所述的聚醋酸乙烯酯-聚維酮為聚乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非洛地平固態(tài)分散物，其特征在于所述非洛地平活性藥物和固態(tài)分散物載體的質(zhì)量比為1:1.5 1:10。
4.權(quán)利要求1至3任一所述的非洛地平固態(tài)分散物的制備方法，其特征在于，包括按照一定質(zhì)量比例稱量非洛地平活性藥物和固態(tài)分散物載體并均勻混合，將混合物熱熔擠出得到擠出物，冷卻至室溫，研磨后得到固態(tài)分散物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的非洛地平固態(tài)分散物，其特征在于所述的混合物熱熔的溫度為100 150。。。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的非洛地平固態(tài)分散物，其特征在于所述的混合物熱熔的溫度為100 130。。。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種非洛地平藥物固態(tài)分散物及其制備方法。本發(fā)明以難溶性藥物非洛地平為活性成分，將活性藥物與高分子載體按照一定比例混合均勻后，通過熱熔擠出法制備得到非洛地平的固態(tài)分散物，其中，非洛地平藥物占整個固態(tài)分散物總質(zhì)量的10~40%。本發(fā)明可以有效提高非洛地平的溶出度，同時制備工藝簡單，避免了由有機溶劑的加入引發(fā)的溶劑殘留等問題。
文檔編號A61K9/14GK103006568SQ20131000285
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月5日
發(fā)明者張海祿, 汪蓮艷, 宋越軍, 鄧宗武 申請人:中國科學院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所