專利名稱:非洛地平生產(chǎn)新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種心血管系統(tǒng)藥物的化學(xué)合成方法,具體涉及非洛地平的化學(xué)合成的新工藝。
非洛地平產(chǎn)品是一種新型治療心血管疾病的鈣拮抗劑,臨床應(yīng)用廣泛,由于該藥具有抑制小動(dòng)脈平滑肌轉(zhuǎn)膜細(xì)胞外流,選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈,但對(duì)于靜脈無(wú)此作用,故不引起體位性低血壓,且對(duì)于小動(dòng)脈平滑肌的作用要遠(yuǎn)大于對(duì)心臟的作用,對(duì)心功能受到損傷的心血管病和充血性心力衰竭尤其有效。鑒于非洛地平的這種獨(dú)特藥理和極小的副作用,該藥上市以來(lái),在世界二十多個(gè)國(guó)家廣泛用于治療高血壓疾病。
目前,國(guó)內(nèi)尚無(wú)非洛地平生產(chǎn)廠家,根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)資料來(lái)看,參閱1988年瑞典Astra公司發(fā)表的技水資料,該公司利用甲苯化學(xué)合成非洛地平工藝,化學(xué)合成時(shí)間長(zhǎng),技術(shù)配套設(shè)備造價(jià)高,能耗大,收率較低,是一種普通的非洛地平生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明借鑒其技術(shù)之優(yōu)點(diǎn),在氯代反應(yīng)過程中使用金屬Fe作催化劑,在硝化反應(yīng)過程中使用超聲波作催化劑,高收率地獲得高純度的非洛地平,工藝優(yōu)于Astra公司非洛地平生產(chǎn)工藝,經(jīng)國(guó)際聯(lián)機(jī)檢索,世界專利、美國(guó)專利、美國(guó)化學(xué)文摘、中國(guó)專利以及四種國(guó)內(nèi)專業(yè)文摘、均沒有發(fā)觀比上述方法簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)有效的專利文獻(xiàn),本發(fā)明填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)外這方面的空白。
本發(fā)明的目的在于提供一種非洛地平化學(xué)合成新工藝,這種方法使整個(gè)生產(chǎn)工藝流程時(shí)同縮短,降低生產(chǎn)成本,而且收率相對(duì)提高。
主要原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)甲苯無(wú)色透明或微黃色液體,含量≥95%液氨黃綠色油狀液,氯≥99.5%,水份≤0.06%NaOH含量≥30%,工業(yè)級(jí)乙酰乙酸甲酯無(wú)色或淡黃色液體,含量≥97%氨水含量≥25%乙醇工業(yè)一級(jí),含量≥95.5%碳酸鈉白色結(jié)晶粉末,≥99.2%硫酸工業(yè)級(jí),≥95%四氯化碳工業(yè)級(jí),≥90%化學(xué)反應(yīng)及工藝流程甲苯-→取代反應(yīng)→硝化反應(yīng)→環(huán)合回流→非洛地平主要原輔料消耗額甲苯3000Kg液氯45000KgNaOH12000Kg乙酰乙酸乙脂55200Kg生產(chǎn)實(shí)例①氯代反應(yīng)將甲苯投入反應(yīng)塔內(nèi),用Fe作催化劑通入氯氣,控制溫度在-5~0℃,反應(yīng)即得二氯代甲苯。
②硝化反應(yīng)在硝化反應(yīng)罐內(nèi),將二氯代甲苯加熱至135~140℃,通入硝酸蒸氣,控制溫度在135~140℃,通氣5小時(shí),同時(shí)使用功率大于20MHz的超聲波進(jìn)行輻射,每隔1小時(shí)輻射10~15分鐘,冷卻至18~20℃,過濾,即得鄰二氯苯基硝基甲烷。
③氯化反應(yīng)在氯化反應(yīng)釜內(nèi),把鄰二氯苯基硝基甲烷溶于2%的NaOH中,冷卻至5~8℃,將高錳酸鉀、七水硫酸鎂溶于2%的NaOH中,冷卻至3~5℃,攪拌將兩液混合,靜置15分鐘,攪拌加入硫酸和甲醇的混合液,過濾、水洗即得鄰二氯苯甲醛。
④環(huán)合回流在環(huán)合反應(yīng)罐中加入鄰二氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、乙醇、2/3氨水,緩緩回流1小時(shí)時(shí)加入余下的1/3氨水,再回流4小時(shí),冷卻結(jié)晶,過濾,少量乙醇洗滌得非洛地平粗品。將粗品加7倍量的乙醇升溫到60℃熱溶1小時(shí),趁熱過濾,濾液靜置,冷卻結(jié)晶,過濾干燥即得精制非洛地平。其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)藥典最新版標(biāo)準(zhǔn)。
注意事項(xiàng)1、氯氣系劇毒、窒息性氣體,操作時(shí)一定要細(xì)心,帶防毒面具(3號(hào)濾毒器),準(zhǔn)備一些稀氨水作急救處理。2、管路一定要密封,以防泄漏。如一旦發(fā)生泄漏應(yīng)及時(shí)戴面具關(guān)閉總閥門,切斷氣源,再作妥善處理。
權(quán)利要求
本發(fā)明的特征在于原料甲苯經(jīng)氯代、硝化、氯化、環(huán)合回流反應(yīng)制成非洛地平。根據(jù)權(quán)利要求書本發(fā)明的特征在于硝化反應(yīng)使用金屬鐵作催化劑,氯代反應(yīng)使用超聲波作催化劑,輻射強(qiáng)度為50MHz,時(shí)間每隔1小時(shí)輻射10分鐘。根據(jù)權(quán)利要求書粗品非洛地平加入7倍量的99.5%乙醇,升溫到60℃,熱溶1.2小時(shí),過濾,靜置結(jié)晶,得精制非洛地平。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種心血管系統(tǒng)藥物的化學(xué)合成新方法,具體地涉及非洛地平的化學(xué)合成的新工藝。非洛地平產(chǎn)品是一種新型治療心血管疾病的鈣拮抗劑,臨床應(yīng)用廣泛,由于該藥具有抑制小動(dòng)脈平滑肌轉(zhuǎn)膜細(xì)胞外流,選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈,但對(duì)于靜脈無(wú)此作用,故不引起體位性低血壓,對(duì)心功能受到損傷的心血管病和充血性心力衰竭尤其有效。本發(fā)明的非洛地平合成新工藝與傳統(tǒng)工藝相比,合成收率顯著提高,產(chǎn)物組成更加單純,生產(chǎn)成本相應(yīng)降低。本發(fā)明工藝配套,原料成本適宜,預(yù)計(jì)市場(chǎng)前景廣闊。
文檔編號(hào)C07D213/00GK1288886SQ99120908
公開日2001年3月28日 申請(qǐng)日期1999年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月21日
發(fā)明者傅愷震 申請(qǐng)人:傅愷震