專利名稱：一種治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及散結(jié)止痛巴布膏，具體涉及一種治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏及其制備方法。
背景技術(shù)：
乳腺增生病，是婦女的常見病、多發(fā)病，特別多發(fā)于育齡女性，隨著我國生活節(jié)奏的加快及飲食結(jié)構(gòu)的改變，乳腺增生病和乳腺癌的發(fā)病率有明顯上升的趨勢，據(jù)國內(nèi)報道， 在30 50歲婦女中發(fā)病率為15%，在乳腺?？崎T診中占50% 70%，其發(fā)病早已占乳腺疾病的首位，且發(fā)生乳癌的危險比健康婦女高1. 4 2. 5倍。對乳腺增生病的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無十分有效的方案，多采用手術(shù)或用激素及受體阻斷劑等，雖有療效，但往往愈后會導(dǎo)致激素代謝趨于紊亂，副作用大，難以長期用藥且易復(fù)發(fā)。而中藥治療乳腺增生病，副作用少， 易被患者接受。散結(jié)止痛膏收載于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑》第十四冊(WS3-B-2795-97)， 由重樓、白花蛇舌草、夏枯草、川烏、冰片等中藥組成的復(fù)方制劑，具有軟堅散結(jié)，消腫止痛的功效，臨床上外敷于病變部位及乳根穴，用于乳腺增生癥和乳痛癥的治療，具有顯著的療效。針對乳腺增生的病機，上述膏方中重樓、白花蛇舌草清熱解毒、消腫止痛散瘀，且入肝胃二經(jīng)，直達乳房病所；夏枯草等可通經(jīng)入里、散結(jié)止痛；冰片辛散走竄、消腫止痛。諸藥合用，外敷病位，可使藥物直達病所，具有解毒散結(jié)、活絡(luò)祛瘀、通絡(luò)止痛之功。將該處方提取后與醫(yī)用丙烯酸酯膠粘劑乳液制成的貼膏，在臨床上用于乳腺增生癥的治療已有多年。 但在臨床應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)貼膏存在載藥量低、容易造成皮膚刺激和過敏、藥效維持時間短等不足。巴布劑是20世紀(jì)70年代日本和歐洲為改革傳統(tǒng)外用劑型而研制的主要由高分子水溶性基質(zhì)組成的貼膏劑，目前在歐美、日、韓等國家已普遍使用。我國巴布劑的研究起步于上世紀(jì)80年代，它和傳統(tǒng)的中藥膏劑相比，其中的高分子基質(zhì)材料能更好地吸收和承載包括多種水溶性和脂溶性成分的中藥提取物，并予以“凝膠化”成型。由于藥物基質(zhì)含有高達409Γ60%的水分，這樣的結(jié)構(gòu)猶如一個“藥庫”，能快速、持久地透皮釋放基質(zhì)中所包含的有效成分。與傳統(tǒng)的橡皮膏、黑膏藥相比，巴布劑具有載藥量大、透皮效果好、藥量成分可控并緩釋、透氣性好、對皮膚生物相溶性好、耐汗、重復(fù)揭貼性好、無刺激等特點，是理想的外用藥物傳輸平臺。 巴布膏基質(zhì)根據(jù)其基質(zhì)形成的原理可分為交聯(lián)型和非交聯(lián)型兩種。 最早出現(xiàn)的非交聯(lián)型巴布劑采用水溶性高分子材料，通過熬煉形成基質(zhì)，其載藥和粘性產(chǎn)生主要依賴于水溶性高分子材料的有機組合以及熬煉工藝。由于內(nèi)聚力不夠，容易出現(xiàn)滲布、脫膠和爛膏等現(xiàn)象，目前許多巴布膏基質(zhì)尚存在黏著力不強、保濕性差、透氣性不夠等缺點，往往加入改性劑解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的旨在提供一種治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏及其制備方法。本發(fā)明尤其提供了一種巴布膏基質(zhì)，利用乳酸低聚物能夠最廣泛在羧基和羥基之間形成氫鍵，從而維持整個骨架的鎖水性以及增加巴布膏的粘性。本發(fā)明的散結(jié)止痛巴布膏，其載藥量大、 透氣性好、鎖水持久、黏著力高、可反復(fù)揭帖、對皮膚無刺激性。本發(fā)明的治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏，其特征在于，其由背襯材料、散結(jié)止痛復(fù)方提取浸膏、巴布膏基質(zhì)及保護膜制成。本發(fā)明中，巴布膏基質(zhì)由乳酸低聚物、骨架材料、交聯(lián)劑、pH調(diào)節(jié)劑、保濕劑以及骨架改性劑組成；其中的骨架材料為部分中和的聚丙烯酸，交聯(lián)劑選自甘羥鋁、氫氧化鋁或氯化鋁中的一種或數(shù)種，PH調(diào)節(jié)劑選自酒石酸、檸檬酸或乳酸中的一種或幾種，骨架改性劑選自聚乙烯吡咯烷酮PVP、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮PVPP、聚乙烯醇PVA、明膠、羧甲基纖維素鈉 CMC-Na、高嶺土或微粉硅膠中的一種或數(shù)種，保濕劑選自甘油、丙二醇、1，3 丁二醇中的一種或數(shù)種。本發(fā)明中，根據(jù)產(chǎn)品需要還可加入透皮促進劑如氮酮、油酸、薄荷醇等；還可以加入防腐劑如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯等；還可加入增白劑二氧化鈦等；以及加入芳香劑如
麝香草酚等。上述部分中和的聚丙烯酸鈉，其未中和的-C00H/-C00Na的摩爾比值為20/80、 50/50和 65/35，分別對應(yīng)日本昭和電工的 Viscomate NP600、NP700和NP800 ；Viscomate NP 系列的中和部分的羧基在金屬離子如Al3+的作用下交聯(lián)形成凝膠，而未中和的羧基表現(xiàn)出粘性；判斷交聯(lián)的程度常采用膠強度(Gel Strength)表示；部分中和的聚丙烯酸鈉所形成的基質(zhì)可形成粘性和彈性，用馬爾文的粘彈性測力儀進行評估；通常單一材料的粘彈性很難達到理想的狀態(tài)，因此，為了改善基質(zhì)彈性過強影響巴布劑的涂布和粘性不足影響與皮膚的黏貼，往往加入改性劑彌補或改善所存在問題。本發(fā)明中，所述的骨架改性劑能增加基質(zhì)的粘性，為了改變基質(zhì)的彈性而增加涂展性；還可作為填充劑使用改變基質(zhì)的結(jié)構(gòu)使呈蜂窩狀，提高基質(zhì)的整體性能。本發(fā)明中，在PH調(diào)節(jié)劑提供的酸性環(huán)境下，交聯(lián)劑的鋁離子逐漸釋放，與部分中和的聚丙烯酸鈉的羧基交聯(lián)形成骨架；或，為了延緩交聯(lián)的速度，基質(zhì)配方中還加入乙二胺四乙酸二鈉EDTA與鋁離子螯合，有利于巴布膏攪拌和涂布的均勻性。本發(fā)明中，背襯材料不但對膏體起支撐作用，而且柔韌性強，延伸性好，能夠適應(yīng)關(guān)節(jié)等身體表面的彎曲處，同時由于其透氣性好，能夠在一定程度上降低皮膚過敏刺激性以及水化作用。本發(fā)明的巴布膏基質(zhì)其各組分重量份配比為 部分中和的聚丙烯酸 2-5份
骨架改性劑1-6份
交聯(lián)劑0. 1-0. 5份
pH調(diào)節(jié)劑0. 1-0. 5份
保濕劑25-45份
乳酸低聚物0. 1-2. 0份
水45-65份。本發(fā)明的一個實施例中，優(yōu)選巴布膏基質(zhì)其各組分重量份配比為 部分中和的聚丙烯酸 5份骨架改性劑交聯(lián)劑
2份 0.2份 0.2份 30份 0.2份
PH調(diào)節(jié)劑保濕劑
乳酸低聚物水
62. 4 份。本發(fā)明中，將乳酸在真空條件下于160°C溫度不加催化劑的條件下聚合反應(yīng) 20min生成分子量為200-400的乳酸低聚物。所述的乳酸低聚物在基質(zhì)中起到骨架材料的作用，其與甘油和水分子的羥基形成廣泛的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，能達到鎖水作用；加之乳酸低聚物本身很強的粘性，能顯著增加巴布膏基質(zhì)的保濕性和粘性粘。本發(fā)明的巴布膏基質(zhì)中可保留40-70%的水分，該高含水量既可以增加有效成分的溶解度及利于藥物的透皮吸收；其高含水量的凝膠又利于增加皮膚的相容性，避免對皮膚的過敏和刺激。本發(fā)明中，散結(jié)止痛復(fù)方提取浸膏由下述重量配比的中藥材制成
重樓269g川烏 168g冰片50g
夏枯草67 g天南星 IOlg白花蛇舌草67 g
其中，重樓性味寒苦，具有清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚的功能；川烏性味辛苦熱， 具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛的功能；夏枯草性味苦辛寒，具有清火明目、清肝火、降血壓、散結(jié)消腫的功能；天南星性味苦辛溫，具有燥濕化痰、散結(jié)消腫的功能；白花蛇舌草性味苦甘寒，具有清熱解毒、消腫止痛的功能。本發(fā)明中，重樓、夏枯草、白花蛇舌草、川烏和天南星中藥材加水10倍煎煮二次， 第一次4小時，第二次2小時，煎煮液濃縮成散結(jié)止痛提取浸膏，密度為1. 10-1. 15，然后加入冰片粉，攪拌均勻，備用。本發(fā)明通過下述步驟制備治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏
(1)將乳酸低聚物加入乙醇中使溶解，攪拌均勻，得相I；
(2)將部分中和的聚丙烯酸和交聯(lián)劑、保濕劑混合，攪拌均勻，得相II；
(3)將pH調(diào)節(jié)劑、骨架改性劑加入水中使溶解或混懸均勻，得相III；
(4)將相I和II混合，攪拌均勻，再與相III混合，真空攪拌至無氣泡膠狀基質(zhì)成型，得巴布膏基質(zhì)。 ( 5 )取巴布膏基質(zhì)，與散結(jié)止痛提取浸膏攪拌均勻，于涂布機上涂膏，自動覆膜，切割，包裝，入袋，制得散結(jié)止痛巴布膏1000貼。本發(fā)明通常采用聚乙烯、聚丙烯等材料為膏體表面保護膜，使用時撕去即可。本發(fā)明散結(jié)止痛巴布劑具有載藥量大、透皮效果好、藥量成分可控并緩釋、對皮膚生物相容性好、耐汗、重復(fù)揭貼性好、無刺激等優(yōu)點，較之貼膏劑可大大增加患者的順應(yīng)性， 對于緩解廣大患者的病痛，以及預(yù)防乳腺癌，減少乳腺癌的發(fā)病率有著重要意義。本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)的有益效果是
1、克服了現(xiàn)有技術(shù)的如下缺陷載藥量低，粘性差，易脫落，且容易造成過敏刺激性；
2、富含水溶性基質(zhì)能夠最大程度承載散結(jié)止痛復(fù)方中藥水提浸膏的水溶性成分以及脂溶性成分，最大程度保留浸膏有效成分的活度，有利于有效成分的透皮治療作用；
3、透皮性好，與皮膚的生物相容性良好，保濕鎖水性能上佳，使用舒適，對皮膚刺激性小，可反復(fù)揭帖，不污染衣物，無殘留；
4、生產(chǎn)過程中不使用汽油和其它有機溶劑，避免了中藥中揮發(fā)性成分在干燥過程中的損失，避免了汽油等有機溶劑對環(huán)境的污染，具有綠色生產(chǎn)的工藝特點。


圖1是實施例1-4樣品的膠強度。圖2是實施例1-4樣品的初粘力。圖3是實施例1-4樣品的剝離粘力。圖4是實施例1-4樣品在飽和醋酸鉀溶液環(huán)境中隨不同時間變化的保濕率。
具體實施例方式實施例1
1)制備散結(jié)止痛提取浸膏
重樓 269g川烏 168g冰片50g
夏枯草 67 g天南星 IOlg白花蛇舌草67 g
重樓、夏枯草、白花蛇舌草、川烏和天南星等五味藥材加水煎煮二次，第一次4小時，第二次2小時，煎煮液濃縮成浸膏，密度為1. 10-1. 15，然后加入冰片粉，再加入水至lOOOg，攪拌均勻，備用得散結(jié)止痛復(fù)方浸膏。2)按下述重量份配比取各組分
組分份數(shù)百分比NP-70055. 00%乳酸低聚物0. 20. 20%PVPK9022. 00%酒石酸0. 20. 20%甘羥鋁0. 20. 20%EDTA0. 050. 05%甘油3030. 00%蒸餾水62. 3562.35%共100100.00%
按下述步驟制備散結(jié)止痛巴布膏
(1)將乳酸低聚物加入乙醇中使溶解，攪拌均勻，得相I；
(2)將NP-700和甘羥鋁、EDTA加入甘油中混合，攪拌均勻，得相II；
(3)將酒石酸、PVPK90加入水中使溶解，攪拌均勻，得相III ；
(4)將相I和II混合，攪拌均勻，再與相III混合，真空攪拌至無氣泡膠狀基質(zhì)成型，得巴布膏基質(zhì)。 (5 )取巴布膏基質(zhì)5000g，與散結(jié)止痛提取浸膏攪拌均勻，于涂布機上涂膏，自動覆
膜，切割，包裝，入袋，制得散結(jié)止痛巴布膏1000貼。
實施例2
1)制備散結(jié)止痛提取浸膏同實施例1。
2)按下述重量份配比取各組分
權(quán)利要求
1.一種治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏，其特征在于，由背襯材料、散結(jié)止痛復(fù)方提取浸膏、巴布膏基質(zhì)及保護膜制成；所述的巴布膏基質(zhì)由乳酸低聚物、骨架材料、交聯(lián)劑、PH調(diào)節(jié)劑、保濕劑以及骨架改性劑組成；其中的骨架材料為部分中和的聚丙烯酸，交聯(lián)劑選自甘羥鋁、氫氧化鋁或氯化鋁中的一種或數(shù)種，PH調(diào)節(jié)劑選自酒石酸、檸檬酸或乳酸中的一種或幾種，骨架改性劑選自聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明膠、羧甲基纖維素鈉、高嶺土或微粉硅膠中的一種或數(shù)種，保濕劑選自甘油、丙二醇、1，3 丁二醇中的一種或數(shù)種； 所述的散結(jié)止痛復(fù)方提取浸膏由下述重量配比的中藥材制成 重樓269g 川烏 168g 冰片50g夏枯草67g 天南星 IOlg 白花蛇舌草67g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏，其特征在于，所述的乳酸低聚物是乳酸在真空條件下于160°C溫度不加催化劑的條件下聚合反應(yīng)20min生成分子量為200-400的低聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏，其特征在于，所述的巴布膏基質(zhì)其各組分重量份配比為部分中和的聚丙烯酸 2-5份骨架改性劑1-6份交聯(lián)劑0. 1-0. 5份pH調(diào)節(jié)劑0. 1-0. 5份保濕劑25-45份乳酸低聚物0. 1-2. 0份水45-65份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏，其特征在于，所述的巴布膏基質(zhì)其各組分重量份配比為部分中和的聚丙烯酸 5份骨架改性劑2份交聯(lián)劑0. 2份PH調(diào)節(jié)劑0. 2份保濕劑30份乳酸低聚物0. 2份水62. 4份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏，其特征在于，所述的巴布膏基質(zhì)中，還加入透皮促進劑；或防腐劑；或增白劑；或芳香劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏，其特征在于，所述的透皮促進劑選自氮酮、油酸或薄荷醇；所述的防腐劑選自尼泊金甲酯或尼泊金乙酯；所述的增白劑選自二氧化鈦；所述的芳香劑選自麝香草酚。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏，其特征在于，所述的巴布膏基質(zhì)中，還加入乙二胺四乙酸二鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏，其特征在于，所述的散結(jié)止痛復(fù)方提取浸膏通過下述步驟制備取重樓、夏枯草、白花蛇舌草、川烏和天南星原料藥，加水10倍煎煮二次，第一次4小時，第二次2小時，煎煮液濃縮成散結(jié)止痛提取浸膏，密度為1. 10-1. 15，然后加入冰片粉， 攪拌均勻，備用。
9.權(quán)利要求1的治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏的制備方法，其特征在于，其包括步驟(1)將乳酸低聚物加入乙醇中使溶解，攪拌均勻，得相I；(2)將部分中和的聚丙烯酸和交聯(lián)劑、保濕劑混合，攪拌均勻，得相II；(3)將pH調(diào)節(jié)劑、骨架改性劑加入水中使溶解或混懸均勻，得相III；(4)將相I和II混合，攪拌均勻，再與相III混合，真空攪拌至無氣泡膠狀基質(zhì)成型，得巴布膏基質(zhì)；(5)取巴布膏基質(zhì)，與散結(jié)止痛提取浸膏攪拌均勻，于涂布機上涂膏，自動覆膜，切割， 包裝，入袋，制得散結(jié)止痛巴布膏1000貼。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療乳腺增生的散結(jié)止痛巴布膏及其制備方法。所述散結(jié)止痛巴布膏由背襯材料、散結(jié)止痛復(fù)方提取浸膏、巴布膏基質(zhì)及保護膜制成。本發(fā)明的巴布膏基質(zhì)由乳酸低聚物、骨架材料、交聯(lián)劑、pH調(diào)節(jié)劑、保濕劑以及骨架改性劑組成，其中的乳酸低聚物能夠最廣泛在羧基和羥基之間形成氫鍵，從而維持整個骨架的鎖水性以及增加巴布膏的粘性。本發(fā)明散結(jié)止痛巴布劑具有載藥量大、透皮效果好、鎖水持久、黏著力高、藥量成分可控并緩釋、對皮膚生物相容性好、耐汗、重復(fù)揭貼性好、對皮膚無刺激性等優(yōu)點，較現(xiàn)有技術(shù)貼膏劑可明顯增加患者的順應(yīng)性，對于緩解廣大患者的病痛，以及預(yù)防乳腺癌，減少乳腺癌的發(fā)病率有著重要意義。
文檔編號A61K31/045GK102397443SQ20101028504
公開日2012年4月4日 申請日期2010年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月17日
發(fā)明者弓藝涓, 張倩, 沈騰, 王建新, 陳云亮, 馬玲玲 申請人:復(fù)旦大學(xué)