專利名稱：吳茱萸次堿用于治療銀屑病的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及吳茱萸次堿新用途。
背景技術：
銀屑病是一種多基因遺傳背景下免疫異常的慢性皮膚病，因其具有發(fā)病率及復發(fā) 率較高、主要累及青壯年等特點而在皮膚科臨床和科研領域倍受重視。銀屑病特征性病理 改變表現(xiàn)為真皮淺層血管周圍的炎癥細胞(尤其是T淋巴細胞)浸潤，角質(zhì)形成細胞過度 增生。銀屑病發(fā)病機制尚未完全闡明，外周血T淋巴細胞經(jīng)趨化浸潤于真皮并被活化，繼而 產(chǎn)生IL-6、IL-8、INF-Y等多種細胞因子的過程在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。近期 的文獻報道，某些感覺神經(jīng)遞質(zhì)(如P物質(zhì)、血管活性腸肽)在銀屑病皮損組織感覺神經(jīng)纖 維與末梢的表達高于其自身正常皮膚，推測感覺神經(jīng)可能也與銀屑病有關[3]。銀屑病發(fā)病機制復雜，因此針對其機制治療手段多樣化，維A酸類藥物和蒽林的 主要作用機理是調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞的異常增殖和分化狀態(tài)；傳統(tǒng)免疫抑制劑(糖皮質(zhì)激素 和甲氨蝶呤等)以及新型免疫抑制劑(環(huán)孢素A，他克莫司，匹美克莫司，西洛莫司等)的主 要作用機理是抑制T細胞的增殖和活化；生物類制劑(如TNF- α，⑶4，⑶25，⑶11a，IL-2R， IL-6R，IL-12等抗體)主要是阻斷T細胞活化及其相關作用。但由于銀屑病個體差異較大， 長期單用一種藥物副作用明顯，其治療效果及應用前景尚不令人滿意。因此，開發(fā)新機制的 治療藥物是十分必要的。吳茱萸次堿是蕓香科植物吳茱萸(Evodia rutaecarpa)的主要成分。吳茱萸次堿 通過抑制某些炎性因子和激活辣椒素受體促進降鈣素基因相關肽等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來發(fā) 揮一系列藥理作用，如降血壓、抗炎、抗過敏、抗腫瘤等。但吳茱萸次堿在銀屑病方面的應用 尚未見研究報道。降鈣素基因相關肽(Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP)是感覺神經(jīng)的主 要遞質(zhì)，由37個氨基酸殘基組成。研究發(fā)現(xiàn)，除了感覺神經(jīng)能合成與釋放CGRP，其它細胞 如T淋巴細胞、肺上皮細胞和內(nèi)皮細胞也能合成與分泌CGRP，這些細胞通過自分泌或旁分 泌CGRP，在調(diào)節(jié)局部組織細胞功能中發(fā)揮重要作用。表皮下組織有豐富的感覺神經(jīng)末梢分 布，作為感覺神經(jīng)主要遞質(zhì)之一的CGRP在調(diào)節(jié)皮膚組織的功能以及在某些皮膚疾病(如特 應性皮炎與瘙癢癥)的病理過程中的作用已被初步確認。新近的文獻表明，銀屑病患者不 僅血漿中CGRP水平顯著高于健康人[11]，銀屑病斑塊的CGRP陽性表達量也明顯高于其自身 正常皮膚[12]。這些發(fā)現(xiàn)提示CGRP可能參與銀屑病發(fā)生發(fā)展的病理過程。辣椒素受體(Vanilloid Receptor, VRl)是調(diào)控CGRP合成與釋放的關鍵受體，有 文獻報道，VRl受體激活時，可促進CGRP的合成與釋放，但VRl過度激活可能會耗竭感覺神 經(jīng)內(nèi)遞質(zhì)。患者局部應用辣椒素治療銀屑病的機制可能是通過激活皮膚中的辣椒素受體以 耗竭CGRP達到治療目的。但是，由于辣椒素對皮膚和粘膜的局部刺激性較強，而銀屑病是 慢性炎癥性皮膚病，不利于長期使用。因此開發(fā)與辣椒素作用機制相同的吳茱萸次堿可能 也能獲得治療銀屑病的效果。
大量專利文獻已公開了多種中藥、中成藥、化學藥物、藥物組合及制劑以外用或內(nèi) 服的形式治療銀屑病。上述專利不包含或者類推出本發(fā)明申請化合物對銀屑病的治療作 用，更無其外用抗銀屑病的專利公開。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種用于治療銀屑病的，含吳茱萸次堿的外用藥物。更進一 步地，本發(fā)明的目的是提供一種治療銀屑病的局部外用制劑。本發(fā)明提供一種吳茱萸次堿在制備治療銀屑病藥物中的用途，并采用皮膚局部給 藥途徑。吳茱萸次堿皮膚局部試用時，所采用的制劑可以是本領域常規(guī)的外用制劑，包括 軟膏劑、凝膠劑、貼劑、洗劑、擦劑和涂膜劑等。藥物也能以柔性納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米 粒、微乳、固體分散體等形式存在于軟膏、凝膠、貼劑、洗劑和涂膜劑基質(zhì)中。吳茱萸次堿上述制劑的濃度為0.01% -20% (wt)，常用0. 1% -2% (wt)，有效劑 量為10 μ g"IOOmgO給藥劑量為50-100 μ g/次，1-3次/天。
具體實施方案下面通過具體實施方案進一步說明本發(fā)明。所述實施例僅用于說明或解釋本發(fā)明 的實施方案，而不能限制本發(fā)明的保護范圍。實施例1吳茱萸次堿軟膏劑處方組成成分藥物微粉/微粒硬脂酸羊毛脂液體石蠟甘油三乙醇胺十二烷基硫酸鈉尼泊金乙酯純凈水制備方法首先將硬脂酸、羊毛脂、液體石蠟放置于適當?shù)娜萜髦?，加熱?0°C ；再將三乙醇 胺、純凈水、十二烷基硫酸鈉、尼泊金乙酯置于適當?shù)娜萜髦?，加熱?0°C ；藥物微粉或微粒 加入水相中，攪拌混合均勻；緩緩的將水相注入油相中，攪拌混勻，得到軟膏，使其溫度下降 至約55°C ；甘油與等體積的水預熱至相同溫度后，加入上述軟膏中，攪拌均勻，并使其溫度 降至室溫，得到平滑均勻細膩的軟膏。實施例2吳茱萸次堿凝膠劑處方組成成分用量(wt/wt)
用量(g) 20. Og 150. Og 20. Og 120. Og 50. Og 20. Og 20. Og I-Og
加至IOOOg
藥物微粉/微粒1-20. 0%卡波姆940 0. 5-2%甘油1-5%三乙醇胺 0. 5-2%尼泊金乙酯 0. 1%吐溫-80 適量純凈水 70-90%制備方法取卡波姆940加蒸餾水充分溶脹后，加入吐溫-80，攪拌均勻，再加入三乙醇胺，攪 拌成凝膠；將藥物微粉或微粒溶于無水乙醇中，加入尼泊金乙酯溶解，再加入甘油后，混勻， 再加入凝膠中，添加水至足量，攪拌均勻，即得。實施例3吳茱萸次堿固體脂質(zhì)納米粒處方組成成分用量(mg)藥物微粉2.0單硬脂酸甘油酯2.0-20.0豆油20. 0泊洛沙姆188 80. 0甘油90. 0純凈水8mL制備方法稱取單硬脂酸甘油酯2_20mg，在70士5°C下熔融，高速磁力攪拌條件下加入以微 量乙酸乙酯溶解的大豆卵磷脂20mg和藥物微粉2mg，混勻溶解，揮干乙酸乙酯，使成熔融有 機相；稱取泊洛沙姆18880mg和甘油90mg溶解于相同溫度的3mL純凈水中，構成水相。在 高速磁力攪拌條件下，將水相趁熱迅速傾入70士5°C的油相中，立即將混合物經(jīng)超聲波細胞 粉碎儀處理8min (400W, 50 %脈沖)，迅速轉移至3mL0_2°C純凈水中，在冰浴、1500rpm條件 下持續(xù)攪拌lh，定容于IOmL棕色容量瓶中，以0. 45 μ m微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液即得。實施例4吳茱萸次堿治療銀屑病的動物模型實驗鼠尾鱗片銀屑病模型鼠尾鱗片因表皮正常角化缺乏顆粒層，其天然的角化形成 與人類銀屑病表皮相似，故可模擬銀屑病角化不全的特點。利用此模型可評價藥物促進顆 粒層形成的作用，藥物如能促進鼠尾顆粒層形成，則可能具有抗銀屑病作用。 具體操作取雄性ICR小鼠50只，體重25 30g，隨機分成5組，每組10只。給 藥組為三個劑量吳茱萸次堿軟膏組，一個劑量空白軟膏組。各組每日涂抹小鼠尾部2次 (80 μ g/只/天)。連續(xù)用藥14天，末次涂抹后次日處死動物，在距鼠尾根部2cm處取表皮。 進行常規(guī)組織切片，HE染色。光鏡下觀察，凡兩個毛囊之間的鱗片表皮有連續(xù)成行的顆粒 細胞層者，稱為有顆粒層形成的鱗片。計數(shù)每100個鱗片中有顆粒層的鱗片數(shù)(凡兩個毛 囊口之間的鱗片表皮有排列成行的顆粒層者計為有顆粒層形成的鱗片)，比較各組數(shù)據(jù)。實 驗結果見表1。 表1不同劑量吳茱萸次堿軟膏對小鼠尾部鱗片表皮顆粒層形成的影響
權利要求
吳茱萸次堿在制備治療銀屑病藥物中的用途，其中所述的藥物是適于皮膚局部給藥的劑型。
2.按照權利要求1的用途，其中所述的制劑主要包括軟膏劑、凝膠劑、貼劑、洗劑、擦劑 和涂膜劑。
3.按照權利要求2的應用，其中所述的制劑濃度為0.01%-20%(wt)，常用0. 1%-2%(Wt)。
4.按照權利要求3的應用，有效劑量為10μ g-100mg ；給藥劑量為50-100 μ g/次，1_3次/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及8，13-Dihydro-indolo[2′，3′3，4]pyrido[2，1-b]quinazolin-5(7H)-one化合物(吳茱萸次堿)在治療銀屑病方面的應用。上述物質(zhì)在治療銀屑病時，以軟膏劑、凝膠劑、貼劑、洗劑、擦劑和涂膜劑等形式局部施用。吳茱萸次堿結構式
文檔編號A61K31/519GK101953838SQ20101025322
公開日2011年1月26日 申請日期2010年8月13日 優(yōu)先權日2010年8月13日
發(fā)明者丁勁松, 李岱, 陳翔 申請人:李岱