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用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法

文檔序號:3562720閱讀:331來源:國知局
專利名稱:用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化學(xué)物質(zhì)或藥品的制造方法,具體涉及以硫酸長春堿為 原料,合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法。
背景技術(shù)
長春花Catharanthus roseus (L).G.Don是夾竹桃科長春花屬重要的藥 用植物,它含有長春花質(zhì)堿、文多靈堿、長春堿、長春新堿、環(huán)氧長春 堿等100余種生物堿成分,其中多數(shù)具有生物活性,長春堿與長春新堿 是目前應(yīng)用最廣泛的天然植物抗腫瘤藥物之一。但是,由于這兩種生物 堿對神經(jīng)系統(tǒng)及注射局部正常組織刺激較大,限制了其在臨床上的應(yīng)用。 因而通過化學(xué)合成等方法得到抗腫瘤效果更好、毒性更低的新的生物堿 已經(jīng)成為必需。目前已經(jīng)問世并且大面積使用的新一代抗癌藥物長春瑞 濱及長春氟寧等,就是在植物提取得到的生物堿的基礎(chǔ)上,通過化學(xué)半 合成而得到的。
長春瑞濱(商品名Navelbing)是一種新型的半合成長春堿類抗癌 藥物,化學(xué)名稱3',4'-二去氫-4'-去氧-8'-去甲長春花堿。主要通過抑制著 絲點微管蛋白的聚合,使細胞分裂停止于有絲分裂的中期,是一細胞周 期特異性的藥物。其在結(jié)構(gòu)上的改變,具有強而專一的抗有絲分裂特性, 并且表現(xiàn)出比其它長春堿類抗癌藥物神經(jīng)毒性低,抗腫瘤活性強的特性。 但是,由于長春瑞濱本身結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性,使得其合成的產(chǎn)率低,并且受 到傳統(tǒng)分離純化制備技術(shù)的限制,得到的長春瑞濱的純度較低。
目前得到脫水長春堿,主要采用SOCl2或POCyDMF試劑脫水,但 是副反應(yīng)多,所得產(chǎn)物的純度也不高;目前分離長春瑞濱多以多次硅膠及氧化鋁柱分離為主,繁瑣且效率低下,嚴(yán)重影響了總收率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,解決 現(xiàn)有合成長春瑞濱酒石酸鹽方法副反應(yīng)多、所得產(chǎn)物純度不高以及效率 低下的問題。
本發(fā)明的一種用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,包括
(1) 脫水反應(yīng)步驟;以硫酸長春堿為原料,以強路易斯酸為脫水劑, 在非離子弱堿性溶劑中,進行脫水反應(yīng)得到含脫水長春堿和6'-Nb-OXide-leurosine的溶液;
(2) 純化處理步驟;將含脫水長春堿和6,-Nb-oxide- leurosine的溶 液進行純化處理,得到脫水長春堿和副產(chǎn)物6,-Nb-oxide- leurosine;
(3) 溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟;對脫水長春堿加入溴代穩(wěn)定劑,在 溴代反應(yīng)劑的作用下進行溴代反應(yīng)合成中間產(chǎn)物溴代脫水長春堿,反應(yīng) 結(jié)束后,再加入縮環(huán)試劑,進行縮環(huán)反應(yīng)得到長春瑞濱粗產(chǎn)物;
(4) 分離步驟;對長春瑞濱粗產(chǎn)物采用硅膠干柱分離后,再進行反 相柱分離,得到含量大于98%的長春瑞濱;
(5) 精制步驟;對含量大于98%的長春瑞濱采用Sephadex LH-20 柱精制,與酒石酸進行成鹽反應(yīng),得到99.5%的長春瑞濱酒石酸鹽;
(6) 副產(chǎn)物加工步驟;將所述步驟(2)得到的副產(chǎn)物6'-Nb-oxide-leurosine,在Zn粉及三甲基氯硅烷構(gòu)成的催化劑作用下,反應(yīng)得到 6,-Nb-oxide-leurosine的脫水產(chǎn)物,然后在(CF3CO)20與NaBH4的共同作 用下得到長春瑞濱粗產(chǎn)物。
所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,其特征在于
所述脫水反應(yīng)步驟中,所述強路易斯酸為BF3, SOCl2, POCl3, C202C12其中的一種或其中兩種的混合物;所述非離子弱堿性溶劑為吡啶、二甲 基甲酰胺、三乙醇胺、N,N-二甲苯胺其中的一種或其中兩種的混合物;
所述脫水反應(yīng)溫度為4 30°C,反應(yīng)時間6 12小時。
所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,其特征在于 所述純化處理步驟的過程為將含脫水長春堿和6,-Nb-oxide- leurosine的 溶液加入3 5倍體積的冰水,調(diào)節(jié)pH值為8.5 11,用有機溶劑萃取 后再進行結(jié)晶;其中萃取用有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲垸、乙醚及正 己烷中的一種或其中兩種的混合物;產(chǎn)物經(jīng)過萃取、蒸干后,將蒸干物 在40 6(TC下溶解于由甲醇和水組成的溶劑,所述溶劑體積比為甲醇水 =5: 1 2: 1,在0 6'C結(jié)晶,過濾所得固體物為脫水長春堿;濾液蒸干
后溶解于結(jié)晶溶劑,在一IO 一3(TC冷凍結(jié)晶,過濾所得固體物為副產(chǎn) 物6,-Nb-oxide- leurosine 。
所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,其特征在于 所述純化處理步驟中,所述結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一 種。
所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,其特征在于 所述溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟中,所述溴代反應(yīng)在無水二氯甲烷溶劑中 進行,所述溴代反應(yīng)劑為溴代琥珀酰亞胺與三氟乙酸的混合物,溴代琥 珀酰亞胺與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為1.2~1: 1,三氟乙酸的用量為每 升無水二氯甲烷中加乂 10 30ml;所述溴代穩(wěn)定劑為吡啶、乙二胺、 二乙胺、三乙胺、二甲基甲酰胺、三乙醇胺中的一種或其中兩種的混合 物;溴代穩(wěn)定劑與三氟乙酸的化學(xué)當(dāng)量比為0.6 1.4: 1;溴代反應(yīng)溫度為
一50 _80°C,反應(yīng)0.5 1.5小時;溴代反應(yīng)結(jié)束后,加入含有四氟硼銀的四氫呋喃水溶液進行縮環(huán)反應(yīng),四氫呋喃水溶液由體積比1: 2 3: 1的四氫呋喃和水組成,四氫呋喃水溶液與二氯甲烷溶劑體積比為2: l 4: 1,四氟硼銀與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為1 4: 1,縮環(huán)反應(yīng)在30
6(TC下進行,反應(yīng)2 5小時;反應(yīng)結(jié)束,蒸干四氫呋喃后,調(diào)節(jié)溶液pH 值為8.5 10.0,用三氯甲烷萃取得到長春瑞濱粗產(chǎn)物。
所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,其特征在于
所述分離步驟中,所述硅膠干柱分離,洗脫條件甲醇和正己垸體積比為
90: 10 98: 2,溶劑到達硅膠干柱底端時停止洗脫,取出比移值Rf二0.4 0.8的硅膠段,用二氯甲垸洗滌3 5次,蒸干有機相得到硅膠分離產(chǎn)物;
所述反相柱分離采用反相C!8填料或反相聚苯乙烯填料分離,洗脫條件甲
醇和水體積比為6: 4 9: 1,收集正組分,蒸干所得產(chǎn)物于50 60'C下 溶解于70% 100%甲醇中,在一IO 一30。C結(jié)晶,過濾所得固體物為含 量大于98%的長春瑞濱。
所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,其特征在于 所述精制步驟中,將含量大于98%的長春瑞濱,利用Sephadex LH-20柱 精制,洗脫條件甲醇和水體積比為6: 1 3: 1;收集正組分蒸干,將得
到的蒸干物溶解于丙酮中,加入含有酒石酸的丙酮溶液,其中酒石酸的
含量至少大于2倍長春瑞濱蒸干物物質(zhì)的量,攪拌進行成鹽反應(yīng),反應(yīng) 后過濾,濾液中加入乙醚,0 6。C下結(jié)晶,過濾得到晶體為純度大于99.5% 的長春瑞濱酒石酸鹽。
所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,其特征在于, 所述副產(chǎn)物加工步驟過程為將6'-Nb-oxide-leurosine溶解于二氯甲烷, 制備6,-Nb-oxide-leurosine溶液;將經(jīng)過活化的Zn粉加入二氯甲烷中,降溫到一20 一30。C,再加入三甲基氯硅烷構(gòu)成催化劑;在氮氣保護下,
向催化劑中滴加6,-Nb-oxide-leurosine溶液,催化劑中Zn粉、三甲基氯硅 烷與6,-Nb-oxide-leurosine化學(xué)當(dāng)量比為卜3:2~3:1;攪拌反應(yīng)20 40min 后過濾,取有機相蒸干得到6'-Nb-oxide-leurosine的脫水產(chǎn)物;將 6'-Nb-oxide-leurosine的脫水產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中,氮氣保護下,降溫 到一30 _60°C,滴加含有(CF3CO)20的二氯甲垸溶液,攪拌反應(yīng)40 80min后,滴加含有NaBH4的二氯甲垸溶液,攪拌5 20 min后過濾, 蒸干有機相得到長春瑞濱粗產(chǎn)物;(CF3CO)20 、 NaBH4與 6'-Nb-oxide-leurosine物質(zhì)的量之比為9 lh 2 4: 1。
本發(fā)明采用強路易斯酸為脫水劑,在特定的弱堿性系統(tǒng)中進行脫水 反應(yīng),大大提高了反應(yīng)的效率。而針對溴代反應(yīng)由于具有多個活性中心, 溴代產(chǎn)物不穩(wěn)定而造成后續(xù)反應(yīng)效率較低的問題,本發(fā)明采用溴代縮環(huán) 一體化反應(yīng),并加入溴代穩(wěn)定劑,提高目標(biāo)溴代產(chǎn)物的穩(wěn)定性,使得溴 代縮環(huán)的收率有所提高。并且在合成脫水長春堿的過程中,發(fā)現(xiàn)其主要 副產(chǎn)物6,-Nb-oxide-leurosine經(jīng)過兩步化學(xué)修飾同樣能得到長春瑞濱,充 分利用該副產(chǎn)物能大大提高原料的利用率,有效的提高工藝的總收率
傳統(tǒng)的分離純化長春瑞濱的方法多常用多次硅膠及氧化鋁柱層析的 方法,但是此方法繁瑣,且效率低下。本發(fā)明純化處理步驟應(yīng)用硅膠干 柱與反相柱結(jié)合的分離技術(shù),然后采用高收率的Sephadex LH-20柱精制 得到純度大于99.5%的長春瑞濱酒石酸鹽,大大提高了分離的效率。結(jié)合 副產(chǎn)物加工步驟,將工藝的總收率提高到36%,比其它工藝均大大提高。


圖1為脫水反應(yīng)步驟示意圖2為溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟示意圖;圖3為副產(chǎn)物加工步驟示意圖。
具體實施例方式
圖1為脫水反應(yīng)步驟示意圖;以硫酸長春堿為原料,以強路易斯酸 為脫水劑,在非離子弱堿性溶劑中,進行脫水反應(yīng)得到含脫水長春堿和 6,-Nb-oxide- leurosine的溶液。
圖2為溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟示意圖;對脫水長春堿加入溴代穩(wěn)
定劑,在溴代反應(yīng)劑的作用下進行溴代反應(yīng)合成中間產(chǎn)物溴代脫水長春 堿,反應(yīng)結(jié)束后,再加入縮環(huán)試劑,進行縮環(huán)反應(yīng)得到長舂瑞濱粗產(chǎn)物。
其中NBS為溴代琥珀酰亞胺、TFA為三氟乙酸、AgBF4為四氟硼銀、 THF為四氫呋喃。
圖3為副產(chǎn)物加工步驟示意圖;將副產(chǎn)物6'-Nb-oxide- leurosine,在 Zn粉及三甲基氯硅烷構(gòu)成的催化劑作用下,反應(yīng)得到6,-Nb-0Xide-leurosine的脫水產(chǎn)物,然后在0^300)20與NaBH4的共同作用下得到長 春瑞濱粗產(chǎn)物。
實施例l
(1) 脫水反應(yīng)步驟
在250 ml的反應(yīng)瓶中加入C2O2Cl2 20.0 ml,在氮氣保護下,降溫到 0°C,攪拌下,滴加60ml的三乙醇胺溶液后,加入含有硫酸長春堿16g
(硫酸長春堿65%, HPLC檢測)的三乙醇胺溶液70ml,升溫到30。C, 反應(yīng)12小時,得到含脫水長春堿和6'-Nb-oxide- leurosine的溶液。
(2) 純化處理步驟
步驟(1)結(jié)束后,所得溶液加入750 ml的冰水(反應(yīng)液的5倍體積), 氨水調(diào)節(jié)pH值為11,三氯甲烷萃取三次后,合并有機相,有機相濃縮 至干。將得到的脫水產(chǎn)物在40。C下溶解在甲醇水=5: 1 (V/V)的溶液中,0"C冰箱冷凍析晶,過濾,得到脫水硫酸長春堿8.96 g (脫水硫酸 長春堿純度75%, HPLC檢測)。同時取濾液,蒸千后,殘余物用甲醇溶 解,—30。C下結(jié)晶,過濾得到6,-Nb-oxide-leurosine 2.54 g。
(3) 溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟 將1.81g溴代琥珀酰亞胺(其與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為1.2: 1)
溶解在50 ml無水二氯甲垸溶液中,加入含有6.0 ml三氟乙酸(其用量為 每升無水二氯甲烷中加入30ml)的無水二氯甲烷溶液30ml,混合得到 溴代反應(yīng)劑。
將步驟(2)中得到的脫水硫酸長春堿8.96 g溶解在100 ml的無水二 氯甲垸中,在氮氣保護下,降溫到一5(TC,.滴加上述的溴代反應(yīng)液,保 持此溫度,加入含有吡啶9.1 ml為溴代穩(wěn)定劑的無水二氯甲垸溶液20 ml (溴代穩(wěn)定劑與三氟乙酸的化學(xué)當(dāng)量比為1.4: 1),攪拌反應(yīng)1.0小時。 反應(yīng)結(jié)束后,在該體系中立即加入含有四氟硼銀6.6g (四氟硼銀與脫水
長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為4: 1)的四氫呋喃水=1: 2的四氫呋喃水溶液
800ml (四氫呋喃水溶液與二氯甲垸溶劑體積比為4: 1),逐漸升溫到30 °C,避光,攪拌反應(yīng)5小時,反應(yīng)液過濾,蒸干四氫呋喃,10%碳酸鈉溶 液調(diào)節(jié)pH10.0,三氯甲烷萃取三次,合并有機相,有機相蒸干得到長春 瑞濱粗產(chǎn)物5.86g (長春瑞濱純度72%, HPLC檢測)。
(4) 分離步驟
將步驟(3)中得到的瑞濱粗產(chǎn)物5.86 g,上硅膠干柱分離,甲醇 正己烷=90: 10 (V/V)洗脫至柱底端時停止洗脫,取出Rf二0.4 0.8段 硅膠,二氯甲烷振蕩浸提3次,離心取有機相,蒸干,得到硅膠分離產(chǎn) 物3.85g (長春瑞濱純度85%, HPLC檢測)。
得到的硅膠分離產(chǎn)物,用甲醇溶解,上反相C18柱分離,甲醇水 =6: 4 (V/V)洗脫,得到正組分,蒸干后,50°。下用70%甲醇溶解,一 l(TC下冷凍結(jié)晶,過濾得到含量大于98%的長春瑞濱3.0 g。(5) 精制步驟
將步驟(4)中得到的產(chǎn)品,溶解于甲醇中,上SephadexLH-20柱, 甲醇水=6: 1 (V/V)洗脫,收集正組分,蒸干,將產(chǎn)品溶解在20ml 丙酮溶液中,加入含有酒石酸1.73 g的丙酮50 ml溶液(酒石酸的含量為 3倍長春瑞濱蒸干物物質(zhì)的量),攪拌反應(yīng)后過濾,濾液中加入100ml乙 醚,6t:下結(jié)晶,過濾得到長春瑞濱酒石酸鹽3.84g (長春瑞濱酒石酸鹽 純度>99.5%, HPLC檢測)。
(6) 副產(chǎn)物加工步驟
取0.6g經(jīng)過活化過的Zn粉于15ml的二氯甲烷中,降溫到一20。C, 加入1.2 ml的三甲基氯硅烷構(gòu)成催化劑,氮氣保護下,緩慢加入含有2.54 g 6,-Nb-oxide-leurosine的二氯甲烷溶液,攪拌反應(yīng)20 min后過濾,殘余 物用二氯甲烷洗滌,合并有機相后,蒸干得到6'-Nb-oxide-脫水長春堿。
其中,Zn粉、三甲基氯硅烷與6,-Nb-oxide-leurosine化學(xué)當(dāng)量比為3: 3: 1。
將得到的6'-Nb-oxide-脫水長春堿溶解于120 ml的二氯甲烷中,氮氣 保護下,降溫到一45'C,緩慢加入含有4.77 ml (CF3CO)20的二氯甲垸 60.0 ml,保持該反應(yīng)條件,攪拌反應(yīng)80min后,在此溫度下緩慢加入含 有0.47 gNaBH4的二氯甲垸溶液30 ml,攪拌10min后,過濾,殘余物 用二氯甲烷洗滌,合并有機相后,蒸干得到VNR粗品1.32 g,純度54%。 所得產(chǎn)物按照步驟(4)、 (5)的方法進行分離及精制,得到長春瑞濱酒 石酸鹽0.64g (長春瑞濱酒石酸鹽純度>99.5%, HPLC檢測)。
其中(CF3CO)20、 NaBH4與6,-Nb-oxide-leurosine物質(zhì)的量之比為11: 4: 1。
步驟(1) ~ (5)的總收率為30.1%,加上步驟(6)的副產(chǎn)物加工 步驟,工藝的總收率達到36.33%。實施例2
(1) 脫水反應(yīng)步驟
在250ml的反應(yīng)瓶中加入BF3 24ml,在氮氣保護下,降溫到O'C, 攪拌下,滴加60ml的吡啶溶液后,加入含有硫酸長春堿16g (硫酸長春 堿65°/。, HPLC檢測)的吡啶溶液76ml,升溫到4。C,反應(yīng)6小時,得 到含脫水長春堿和6'-Nb-oxide- leurosine的溶液。
(2) 純化處理步驟
步驟(1)結(jié)束后,所得溶液加入480 ml的冰水(反應(yīng)液的3倍體積), 氨水調(diào)節(jié)pH值為8.5,正己烷萃取三次后,合并有機相,有機相濃縮至 干。將得到的脫水產(chǎn)物在6(TC下溶解在甲醇水=4: 1 (V/V)的溶液 中,6。C冰箱冷凍析晶,過濾,得到脫水硫酸長春堿8.33 g (脫水硫酸長 春堿純度74%, HPLC檢測)。同時取濾液,蒸干后,殘余物用丙酮溶解, 一 10°C下結(jié)晶,過濾得到6,-Nb-oxide- leurosine 2.36 g。
(3) 溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟
將1.38g溴代琥珀酰亞胺(其與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為1.0: 1) 溶解在50ml無水二氯甲烷溶液中,加入含有2.0ml三氟乙酸(其用量為 每升無水二氯甲烷中加入10ml)的無水二氯甲垸溶液30ml,混合得到溴 代反應(yīng)劑。
將步驟(2)中得到的脫水硫酸長春堿8.33 g溶解在100 ml的無水二 氯甲垸中,在氮氣保護下,降溫到一8(TC,滴加上述的溴代反應(yīng)液,保 持此溫度,加入含有三乙醇胺2.1 ml為溴代穩(wěn)定劑的無水二氯甲烷溶液 20ml (溴代穩(wěn)定劑與三氟乙酸的化學(xué)當(dāng)量比為0.6: 1),攪拌反應(yīng)1.5小 時。反應(yīng)結(jié)束后,在該體系中立即加入含有四氟硼銀1.51 g (四氟硼銀與
脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為1: 1)的四氫呋喃水二3: 1的四氫呋喃水
溶液400ml(四氫呋喃水溶液與二氯甲烷溶劑體積比為2: 1),逐漸升溫 到40"C,避光,攪拌反應(yīng)2小時,反應(yīng)液過濾,蒸干四氫呋喃,10%碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8.5,三氯甲垸萃取三次,合并有機相,有機相蒸 干得到長春瑞濱粗產(chǎn)物5.42g (長春瑞濱純度70%, HPLC檢測)。
(4) 分離步驟
將步驟(3)中得到的瑞濱粗產(chǎn)物5.42 g,上硅膠干柱分離,甲醇 正己烷二95: 5 (V/V)洗脫至柱底端時停止洗脫,取出Rf=0.4 0.8段 硅膠,二氯甲垸振蕩浸提5次,離心取有機相,蒸干,得到硅膠分離產(chǎn) 物3.11g (長春瑞濱純度85%, HPLC檢測)。
得到的硅膠分離產(chǎn)物,用甲醇溶解,上反相聚苯乙烯柱分離,甲醇 水=5: 1 (V/V)洗脫,得到正組分,蒸干后,60匸下用90%甲醇溶解, 一2(TC下冷凍結(jié)晶,過濾得到含量大于98%的長春瑞濱2.54 g。
(5) 精制步驟
將步驟(4)中得到的產(chǎn)品,溶解于甲醇中,上SephadexLH-20柱, 甲醇水=4: l洗脫,收集正組分,蒸干,將產(chǎn)品溶解在20ml丙酮溶液 中,加入含有酒石酸1.76 g的丙酮50 ml溶液(酒石酸的含量為3倍長春 瑞濱蒸千物物質(zhì)的量),攪拌反應(yīng)后過濾,濾液中加入100ml乙醚,0°C 下結(jié)晶,過濾得到長春瑞濱酒石酸鹽3.25 g (長春瑞濱酒石酸鹽純度 >99.5%, HPLC檢測)。
(6) 副產(chǎn)物加工步驟
取0.37 g經(jīng)過活化過的Zn粉于15 ml的二氯甲烷中,降溫到一3(TC, 加入0.73 ml的三甲基氯硅烷構(gòu)成催化劑,氮氣保護下,緩慢加入含有2.36 g 6'-Nb-oxide-leurosine的二氯甲烷溶液,攪拌反應(yīng)40 min后過濾,殘余 物用二氯甲烷洗滌,合并有機相后,蒸干得到6,-Nb-oxide-脫水長春堿。
其中,Zn粉、三甲基氯硅烷與6,-Nb-oxide-leurosine化學(xué)當(dāng)量比為2: 2: 1。
將得到的產(chǎn)物溶解于120ml的二氯甲烷中,氮氣保護下,降溫到一 30°C,緩慢加入含有3.63 ml (CF3CO)20的二氯甲烷60.0 ml,保持該反應(yīng)條件,攪拌反應(yīng)40min后,在此溫度下緩慢加入含有0.22 g NaBHj的 二氯甲烷溶液30ml,攪拌20min后,過濾,殘余物用二氯甲烷洗滌,合 并有機相后,蒸干得到VNR粗品1.20g,純度55%。所得產(chǎn)物按照步驟 (4)、 (5)的方法進行分離及精制,得到長春瑞濱酒石酸鹽0.59g (長春 瑞濱酒石酸鹽純度>99.5%, HPLC檢測)。
其中(CF3CO)20、 NaBH4與6,-Nb-oxide-leurosine物質(zhì)的量之比為9: 2: 1。
步驟(1) ~ (5)的總收率為26.4%,加上步驟(6)的副產(chǎn)物加工 步驟,工藝的總收率達到31.1%。
實施例3
(1) 脫水反應(yīng)步驟
在150 ml的反應(yīng)瓶中加入SOCl2 12.0 ml,在氮氣保護下,降溫到0 °C,攪拌下,滴加36 ml的二甲基甲酰胺溶液后,加入含有硫酸長春堿 10 g (硫酸長春堿65%, HPLC檢測)的二甲基甲酰胺溶液32ml,升溫 到20°C,反應(yīng)10小時,得到含脫水長春堿和6'-Nb-oxide- leurosine的溶液。
(2) 純化處理步驟
步驟(1 )結(jié)束后,所得溶液加入320 ml的冰水(反應(yīng)液的4倍體積), 氨水調(diào)節(jié)pH值為10, 二氯甲烷萃取三次后,合并有機相,有機相濃縮 至干。將得到的脫水產(chǎn)物在5(TC下溶解在甲醇水=2: 1 (V/V)的溶 液中,4"C冰箱冷凍析晶,過濾,得到脫水硫酸長春堿5.62 g (脫水硫酸 長春堿純度75%, HPLC檢測)。同時取濾液,蒸干后,殘余物用乙腈溶 解,一20。C下結(jié)晶,過濾得到6,-Nb-oxide-leurosine 1.50 g。
(3) 溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟 將1.04g溴代琥珀酰亞胺(其與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為1.1: 1)溶解在30 ml無水二氯甲烷溶液中,加入含有3.0 ml三氟乙酸(其用量為 每升無水二氯甲垸中加入20ml)的無水二氯甲垸溶液20ml,混合得到 溴代反應(yīng)劑。
將步驟(2)中得到的脫水硫酸長春堿5.62g溶解在80ml的無水二 氯甲垸中,在氮氣保護下,降溫到一65。C,滴加上述的溴代反應(yīng)液,保 持此溫度,加入含有乙二胺2.7 ml為溴代穩(wěn)定劑的無水二氯甲烷溶液20 ml (溴代穩(wěn)定劑與三氟乙酸的化學(xué)當(dāng)量比為1.0: 1),攪拌反應(yīng)0.5小時。 反應(yīng)結(jié)束后,在該體系中立即加入含有四氟硼銀3.1 g (四氟硼銀與脫水
長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為3: 1)的四氫呋喃水=2: 1的四氫呋喃水溶液
450ml (四氫呋喃水溶液與二氯甲垸溶劑體積比為3: 1),逐漸升溫到60 °C,避光,攪拌反應(yīng)4小時,反應(yīng)液過濾,蒸干四氫呋喃,10%碳酸鈉溶 液調(diào)節(jié)pH 9.0,三氯甲烷萃取三次,合并有機相,有機相蒸干得到長春 瑞濱粗產(chǎn)物3.68g (長春瑞濱純度72%, HPLC檢測)。
(4) 分離步驟
將步驟(3)中得到的瑞濱粗產(chǎn)物3.68 g,上硅膠干柱分離,甲醇 正己烷=98: 2 (V/V)洗脫至柱底端時停止洗脫,取出Rf=0.4 0.8段 硅膠,二氯甲垸振蕩浸提4次,離心取有機相,蒸干,得到硅膠分離產(chǎn) 物2.50g (長春瑞濱純度85%, HPLC檢測)。
得到的硅膠分離產(chǎn)物,用甲醇溶解,上反相C18柱分離,甲醇水 =9: 1 (V/V)洗脫,得到正組分,蒸干后,55。C下用100%甲醇溶解, 一3(TC下冷凍結(jié)晶,過濾得到含量大于98%的長春瑞濱1.91 g。
(5) 精制步驟
將步驟(4)中得到的產(chǎn)品,溶解于甲醇中,上SephadexLH-20柱, 甲醇水二3: 1 (V/V)洗脫,收集正組分,蒸干,將產(chǎn)品溶解在15ml 丙酮溶液中,加入含有酒石酸1.08 g的丙酮30 ml溶液(酒石酸的含量為 3倍長春瑞濱蒸干物物質(zhì)的量),攪拌反應(yīng)后過濾,濾液中加入80 ml乙醚,4"C下結(jié)晶,過濾得到長春瑞濱酒石酸鹽2.40 g (長春瑞濱酒石酸鹽 純度>99.5%, HPLC檢測)。 — (6)副產(chǎn)物加工步驟
取0.12 g經(jīng)過活化過的Zn粉于10 ml的二氯甲垸中,降溫到一25°C, 加入0.58ml的三甲基氯硅烷構(gòu)成催化劑,氮氣保護下,緩慢加入含有1.50 g 6,-Nb-oxide-leurosine的二氯甲烷溶液,攪拌反應(yīng)30 min后過濾,殘余 物用二氯甲烷洗滌,合并有機相后,蒸千得到6'-Nb-oxide-脫水長春堿。
其中,Zn粉、三甲基氯硅烷與6'-Nb-oxide-leurosine化學(xué)當(dāng)量比為1: 2.5: 1。
將得到的6'-Nb-oxide-脫水長春堿溶解于80 ml的二氯甲烷中,氮氣 保護下,降溫到一6(TC,緩慢加入含有2.56ml(CF3CO)20的二氯甲烷40 ml,保持該反應(yīng)條件,攪拌反應(yīng)60 min后,在此溫度下緩慢加入含有0.21 gNaBH4的二氯甲垸溶液20ml,攪拌5min后,過濾,殘余物用二氯甲 垸洗滌,合并有機相后,蒸干得到VNR粗品0.70g,純度52%。所得產(chǎn) 物按照步驟(4)、 (5)的方法進行分離及精制,得到長春瑞濱酒石酸鹽 0.34 g (長春瑞濱酒石酸鹽純度>99.5%, HPLC檢測)。
其中(CF3CO)20、 NaBH4與6,-Nb-oxide-leurosine物質(zhì)的量之比為10: 3: 1。
步驟(1) ~ (5)的總收率為31.4%,加上步驟(6)的副產(chǎn)物加工 步驟,工藝的總收率達到35.85%。
實施例4
(1)脫水反應(yīng)步驟
在150 ml的反應(yīng)瓶中加入POCl3 12.0 ml,在氮氣保護下,降溫到0 °C,攪拌下,滴加36 ml的N,N-二甲苯胺溶液后,加入含有硫酸長春堿 10g (硫酸長春堿65%, HPLC檢測)的N,N-二甲苯胺溶液32ml,升溫到10°C,反應(yīng)8小時,得到含脫水長春堿和6,-Nb-oxide- leurosine的溶液。
(2) 純化處理步驟
步驟(1)結(jié)束后,所得溶液加入400 ml的冰水(反應(yīng)液的5倍體積), 氨水調(diào)節(jié)pH值為9.0,乙醚萃取三次后,合并有機相,有機相濃縮至干。 將得到的脫水產(chǎn)物在6(TC下溶解在甲醇水=3: 1 (V/V)的溶液中,0 'C冰箱冷凍析晶,過濾,得到脫水硫酸長春堿5.66g (脫水硫酸長春堿純 度74%, HPLC檢測)。同時取濾液,蒸干后,殘余物用乙醇溶解,一30 °C下結(jié)晶,過濾得到6,-Nb-oxide- leurosine 1.54 g。
(3) 溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟
將1.13g溴代琥珀酰亞胺(其與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為1.2: 1) 溶解在30ml無水二氯甲烷溶液中,加入含有2.25ml三氟乙酸(其用量 為每升無水二氯甲烷中加入15 ml)的無水二氯甲垸溶液20ml,混合得 到溴代反應(yīng)劑。
將步驟(2)中得到的脫水硫酸長春堿5.66g溶解在80ml的無水二 氯甲垸中,在氮氣保護下,降溫到一7(TC,滴加上述的溴代反應(yīng)液,保 持此溫度,加入含有二乙胺3.76 ml為溴代穩(wěn)定劑的無水二氯甲烷溶液20 ml (溴代穩(wěn)定劑與三氟乙酸的化學(xué)當(dāng)量比為1.2: 1),攪拌反應(yīng)1.5小時。 反應(yīng)結(jié)束后,在該體系中立即加入含有四氟硼銀4.11 g (四氟硼銀與脫水 長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為4: 1)的四氫呋喃水二l: 1的四氫呋喃水溶液 600 ml (四氫呋喃水溶液與二氯甲垸溶劑體積比為4: 1 ),逐漸升溫到50 °C,避光,攪拌反應(yīng)3小時,反應(yīng)液過濾,蒸干四氫呋喃,10%碳酸鈉溶 液調(diào)節(jié)pH10.0,三氯甲烷萃取三次,合并有機相,有機相蒸干得到長春 瑞濱粗產(chǎn)物3.62g (長春瑞濱純度74%, HPLC檢測)。
(4) 分離步驟
將步驟(3)中得到的瑞濱粗產(chǎn)物3.62 g,上硅膠干柱分離,甲醇 正己烷=96: 4 (V/V)洗脫至柱底端時停止洗脫,取出Rf=0.4 0.8段硅膠,二氯甲烷振蕩浸提5次,離心取有機相,蒸干,得到硅膠分離產(chǎn)
物2.54 g (長春瑞濱純度85%, HPLC檢測)。
得到的硅膠分離產(chǎn)物,用甲醇溶解,上反相C18柱分離,甲醇水 =7: 3 (V/V)洗脫,得到正組分,蒸干后,6(TC下用100%甲醇溶解, 一3(TC下冷凍結(jié)晶,過濾得到含量大于98%的長春瑞濱1.95 g。
(5) 精制步驟
將步驟(4)中《導(dǎo)到的產(chǎn)品,溶解于甲醇中,上SephadexLH-20柱, 甲醇水=4: 1 (V/V)洗脫,收集正組分,蒸干,將產(chǎn)品溶解在15 ml 丙酮溶液中,加入含有酒石酸1.10g的丙酮30ml溶液(酒石酸的含量為 3倍長春瑞濱蒸干物物質(zhì)的量),攪拌反應(yīng)后過濾,濾液中加入80 ml乙 醚,0匸下結(jié)晶,過濾得到長春瑞濱酒石酸鹽2.45 g (長春瑞濱酒石酸鹽 純度>99.5%, HPLC檢測)。
(6) 副產(chǎn)物加工步驟
取0.37 g經(jīng)過活化過的Zn粉于10 ml的二氯甲烷中,降溫到一3(TC, 加入0.48 ml的三甲基氯硅烷構(gòu)成催化劑,氮氣保護下,緩慢加入含有1.54 g 6,-Nb-oxide-leurosine的二氯甲垸溶液,攪拌反應(yīng)40 min后過濾,殘余 物用二氯甲烷洗滌,合并有機相后,蒸干得到6,-Nb-oxide-脫水長春堿。
其中,Zn粉、三甲基氯硅烷與6,-Nb-oxide-leurosine化學(xué)當(dāng)量比為3: 2: 1。
將得到的6'-Nb-oxide-脫水長春堿溶解于80 ml的二氯甲烷中,氮氣 保護下,降溫到一3(TC,緩慢加入含有2.89ml(CF3CO)20的二氯甲垸40 ml;保持該反應(yīng)條件,攪拌反應(yīng)80 min后,在此溫度下緩慢加入含有0.14 gNaBH4的二氯甲垸溶液20ml,攪拌15min后,過濾,殘余物用二氯甲 烷洗滌,合并有機相后,蒸干得到VNR粗品0.72g,純度54%。所得產(chǎn) 物按照步驟(4)、 (5)的方法進行分離及精制,得到長春瑞濱酒石酸鹽 0.36 g (長春瑞濱酒石酸鹽純度>99.5%, HPLC檢測)。其中(CF3CO)20、 NaBH4與6,-Nb-oxide-leurosine物質(zhì)的量之比為11: 2: 1。
步驟(1) (5)的總收率為31.8%,加上步驟(6)的副產(chǎn)物加工 步驟,工藝的總收率達到36.45%。
實施例5
(1) 脫水反應(yīng)步驟同實施例1
(2) 純化處理步驟同實施例1
(3) 溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟 將1.81g溴代琥珀酰亞胺(其與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為1.2: 1)
溶解在50 ml無水二氯甲烷溶液中,加入含有6.0 ml三氟乙酸(其用量為 每升無水二氯甲烷中加入30ml)的無水二氯甲烷溶液30ml,混合得到 溴代反應(yīng)劑。
將步驟(2)中得到的脫水硫酸長春堿8.96 g溶解在100 ml的無水二 氯甲烷中,在氮氣保護下,降溫到一5(TC,滴加上述的溴代反應(yīng)液,保 持此溫度,加入含有三乙胺8.2 ml和二甲基甲酰胺4.4 ml為溴代穩(wěn)定劑 的無水二氯甲垸溶液20 ml (溴代穩(wěn)定劑與三氟乙酸的化學(xué)當(dāng)量比為1.4: 1),攪拌反應(yīng)1.0小時。反應(yīng)結(jié)束后,在該體系中立即加入含有四氟硼銀 6.6g(四氟硼銀與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為4: l)的四氫呋喃水=1: 2的四氫呋喃水溶液800 ml(四氫呋喃水溶液與二氯甲垸溶劑體積比為4: 1),逐漸升溫到3(TC,避光,攪拌反應(yīng)5小時,反應(yīng)液過濾,.蒸干四氫 呋喃,10Q/。碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH 10.0,三氯甲垸萃取三次,合并有機相, 有機相蒸干得到長春瑞濱粗產(chǎn)物5.45 g(長春瑞濱純度73%, HPLC檢測)。
(4) 分離步驟
將步驟(3)中得到的瑞濱粗產(chǎn)物5.45 g,上硅膠干柱分離,甲醇-正己烷二97: 3 (V/V)洗脫至柱底端時停止洗脫,取出Rf=0.4 0.8段硅膠,二氯甲垸振蕩浸提3次,離心取有機相,蒸干,得到硅膠分離產(chǎn)
物3.46g (長春瑞濱純度85%, HPLC檢測)。
得到的硅膠分離產(chǎn)物,用甲醇溶解,上反相C18柱分離,甲醇水 =8: 1 (V/V)洗脫,得到正組分,蒸干后,5(TC下用100%甲醇溶解, —2(TC下冷凍結(jié)晶,過濾得到含量大于98%的長春瑞濱2.84 g。
(5) 精制步驟
將步驟(4)中得到的產(chǎn)品,溶解于甲醇中,上SephadexLH-20柱, 甲醇水=5: 1 (V/V)洗脫,收集正組分,蒸干,將產(chǎn)品溶解在20ml 丙酮溶液中,加入含有酒石酸1.64 g的丙酮50 ml溶液(酒石酸的含量為 3倍長春瑞濱蒸干物物質(zhì)的量),攪拌反應(yīng)后過濾,濾液中加入100ml乙 醚,6。C下結(jié)晶,過濾得到長春瑞濱酒石酸鹽3.62g (長春瑞濱酒石酸鹽 純度>99.5%, HPLC檢測)。
(6) 副產(chǎn)物加工步驟同實施例l。
步驟(1) ~ (5)的總收率為29.36%,加上步驟(6)的副產(chǎn)物加工 步驟,工藝的總收率達到34.55%。
實施例6
(1) 脫水反應(yīng)步驟
在150 ml的反應(yīng)瓶中加入C202C12與POCl3各6.0 ml,在氮氣保護 下,降溫到O'C,攪拌下,滴加36ml體積比為l: l的吡啶與二甲基甲 酰胺溶液后,加入含有硫酸長春堿10g (硫酸長春堿65%, HPLC檢測) 的體積比為l: 1的吡啶與二甲基甲酰胺溶液32ml,升溫到20'C,反應(yīng) 12小時,得到含脫水長春堿和6'-Nb-oxide- leurosine的溶液。
(2) 純化處理步驟
步驟(1)結(jié)束后,所得溶液加入400 ml的冰水(反應(yīng)液的5倍體積), 氨水調(diào)節(jié)pH值為9.0,用體積比為1: 1的二氯甲烷和乙醚的混合溶劑 萃取三次后,合并有機相,有機相濃縮至干。將得到的脫水產(chǎn)物在60°C下溶解在甲醇水=5: 1 (V/V)的溶液中,4t冰箱冷凍析晶,過濾,
得到脫水硫酸長春堿5.02 g (脫水硫酸長春堿純度74%, HPLC檢測)。 同時取濾液,蒸干后,殘余物用乙醇溶解,一3(TC下結(jié)晶,過濾得到 6,-Nb-oxide- leurosine 1.29 g。
(3) 溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟
將1.00g溴代琥珀酰亞胺(其與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為1.2: 1) 溶解在30ml無水二氯甲烷溶液中,加入含有2.25ml三氟乙酸(其用量 為每升無水二氯甲垸中加入15 ml)的無水二氯甲烷溶液20 ml,混合得 到溴代反應(yīng)劑。
將步驟(2)中得到的脫水硫酸長春堿5.02g溶解在80ml的無水二 氯甲烷中,在氮氣保護下,降溫到一7(TC,滴加上述的溴代反應(yīng)液,保 持此溫度,加入含有二乙胺1.88 ml和乙二胺1.22 ml為溴代穩(wěn)定劑的無 水二氯甲烷溶液20ml (溴代穩(wěn)定劑與三氟乙酸的化學(xué)當(dāng)量比為1.2: 1), 攪拌反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)結(jié)束后,在該體系中立即加入含有四氟硼銀3.65
g (四氟硼銀與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為4: 1)的四氫呋喃水=1: 1
的四氫呋喃水溶液600 ml (四氫呋喃水溶液與二氯甲垸溶劑體積比為4: 1),逐漸升溫到5(TC,避光,攪拌反應(yīng)5小時,反應(yīng)液過濾,蒸干四氫 呋喃,10。/。碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH10.0,三氯甲烷萃取三次,合并有機相, 有機相蒸干得到長春瑞濱粗產(chǎn)物3.20 g(長春瑞濱純度74%, HPLC檢測)。
(4) 分離步驟
將步驟(3)中得到的瑞濱粗產(chǎn)物3.20 g,上硅膠干柱分離,甲醇 正己烷二94: 6 (V/V)洗脫至柱底端時停止洗脫,取出Rf=0.4 0.8段 硅膠,二氯甲烷振蕩浸提5次,離心取有機相,蒸干,得到硅膠分離產(chǎn) 物2.26 g (長春瑞濱純度85%, HPLC檢測)。
得到的硅膠分離產(chǎn)物,用甲醇溶解,上反相聚苯乙烯柱分離,甲醇: 水二9: 1 (V/V)洗脫,得到正組分,蒸干后,6(TC下用100%甲醇溶解,一30。C下冷凍結(jié)晶,過濾得到含量大于98%的長春瑞濱1.74 g。
(5) 精制步驟
將步驟(4)中得到的產(chǎn)品,溶解于甲醇中,上SephadexLH-20柱, 甲醇水=6: 1 (V/V)洗脫,收集正組分,蒸千,將產(chǎn)品溶解在15 ml 丙酮溶液中,加入含有酒石酸1.00g的丙酮30ml溶液(酒石酸的含量為 3倍長春瑞濱蒸干物物質(zhì)的量),攪拌反應(yīng)后過濾,濾液中加入80 ml乙 醚,4"C下結(jié)晶,過濾得到長春瑞濱酒石酸鹽2.18 g (長春瑞濱酒石酸鹽 純度>99.5%, HPLC檢測)。
(6) 副產(chǎn)物加工步驟
取0.31 g經(jīng)過活化過的Zn粉于10 ml的二氯甲烷中,降溫到一30°C, 加入0.40 ml的三甲基氯硅烷構(gòu)成催化劑,氮氣保護下,緩慢加入含有1.29 g 6,-Nb-oxide-leurosine的二氯甲烷溶液,攪拌反應(yīng)40 min后過濾,殘余 物用二氯甲烷洗滌,合并有機相后,蒸干得到6'-Nb-oxide-脫水長春堿。
其中,Zn粉、三甲基氯硅垸與6'-Nb-oxide-leurosine化學(xué)當(dāng)量比為3: 2: 1。
將得到的6,-Nb-oxide-脫水長春堿溶解于80 ml的二氯甲烷中,氮氣 保護下,降溫到一3(TC,緩慢加入含有2.42 ml (CF3CO)20的二氯甲烷40 ml,保持該反應(yīng)條件,攪拌反應(yīng)80min后,在此溫度下緩慢加入含有0.12 gNaBH4的二氯甲烷溶液20ml,攪拌15min后,過濾,殘余物用二氯甲 垸洗滌,合并有機相后,蒸干得到VNR粗品0.61g,純度54%。所得產(chǎn) 物按照步驟(4)、 (5)的方法進行分離及精制,得到長春瑞濱酒石酸鹽 0.31 g (長春瑞濱酒石酸鹽純度>99.5%, HPLC檢測)。
其中(CF3CO)20、 NaBH4與6,-Nb-oxide-leurosine物質(zhì)的量之比為11: 2: 1。
步驟(1) ~ (5)的總收率為28.3%,加上步驟(6)的副產(chǎn)物加工 步驟,工藝的總收率達到32.3%。
權(quán)利要求
1. 一種用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,包括(1)脫水反應(yīng)步驟;以硫酸長春堿為原料,以強路易斯酸為脫水劑,在非離子弱堿性溶劑中,進行脫水反應(yīng)得到含脫水長春堿和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液;(2)純化處理步驟;將含脫水長春堿和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液進行純化處理,得到脫水長春堿和副產(chǎn)物6’-Nb-oxide-leurosine;(3)溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟;對脫水長春堿加入溴代穩(wěn)定劑,在溴代反應(yīng)劑的作用下進行溴代反應(yīng)合成中間產(chǎn)物溴代脫水長春堿,反應(yīng)結(jié)束后,再加入縮環(huán)試劑,進行縮環(huán)反應(yīng)得到長春瑞濱粗產(chǎn)物;(4)分離步驟;對長春瑞濱粗產(chǎn)物采用硅膠干柱分離后,再進行反相柱分離,得到含量大于98%的長春瑞濱;(5)精制步驟;對含量大于98%的長春瑞濱采用Sephadex LH-20柱精制,與酒石酸進行成鹽反應(yīng),得到99.5%的長春瑞濱酒石酸鹽;(6)副產(chǎn)物加工步驟;將所述步驟(2)得到的副產(chǎn)物6’-Nb-oxide-leurosine,在Zn粉及三甲基氯硅烷構(gòu)成的催化劑作用下,反應(yīng)得到6’-Nb-oxide-leurosine的脫水產(chǎn)物,然后在(CF3CO)2O與NaBH4的共同作用下得到長春瑞濱粗產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方 法,其特征在于所述脫水反應(yīng)步驟中,所述強路易斯酸為BF3, SOCl2,POCl3, C202Cl2其中的一種或其中兩種的混合物;所述非離子弱堿性溶劑為吡啶、二甲基甲酰胺、三乙醇胺、N,N-二甲苯胺其中的一種或其中 兩種的混合物;所述脫水反應(yīng)溫度為4 3(TC,反應(yīng)時間6 12小時。
3. 如權(quán)利要求1所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法, 其特征在于:所述純化處理步驟的過程為將含脫水長春堿和6,-Nb-OXide-leurosine的溶液加入3 5倍體積的冰水,調(diào)節(jié)pH值為8.5 11,用有機 溶劑萃取后再進行結(jié)晶;其中萃取用有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、 乙醚及正己烷中的一種或其中兩種的混合物;產(chǎn)物經(jīng)過萃取、蒸干后, 將蒸干物在40 6(TC下溶解于由甲醇和水組成的溶劑,所述溶劑體積比為 甲醇水=5: 1 2: 1,在0 6'C結(jié)晶,過濾所得固體物為脫水長春堿;濾液蒸干后溶解于結(jié)晶溶劑,在一10 一3(TC冷凍結(jié)晶,過濾所得固體 物為副產(chǎn)物6'-Nb畫oxide畫leurosine。
4. 如權(quán)利要求3所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法, 其特征在于所述純化處理步驟中,所述結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、 乙腈中的一種。
5. 如權(quán)利要求1所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,其特征在于所述溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟中,所述溴代反應(yīng)在無水二氯甲烷溶劑中進行,所述溴代反應(yīng)劑為溴代琥珀酰亞胺與三氟乙酸的混合物,溴代琥珀酰亞胺與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為1.2~1: 1,三氟乙 酸的用量為每升無水二氯甲烷中加入10 30ml;所述溴代穩(wěn)定劑為吡啶、乙二胺、二乙胺、三乙胺、二甲基甲酰胺、三乙醇胺中的一種或其中兩種的混合物;溴代穩(wěn)定劑與三氟乙酸的化學(xué)當(dāng)量比為0.6~1.4: 1;溴 代反應(yīng)溫度為一50 一80°C,反應(yīng)0.5 1.5小時;溴代反應(yīng)結(jié)束后,加 入含有四氟硼銀的四氫呋喃水溶液進行縮環(huán)反應(yīng),四氫呋喃水溶液由體 積比l: 2 3: l的四氫呋喃和水組成,四氫呋喃水溶液與二氯甲烷溶劑 體積比為2: 1 4: 1,四氟硼銀與脫水長春堿的化學(xué)當(dāng)量比為1 4: 1,縮環(huán)反應(yīng)在30 6(TC下進行,反應(yīng)2 5小時;反應(yīng)結(jié)束,蒸干四氫呋喃后,調(diào)節(jié)溶液pH值為8.5 10.0,用三氯甲烷萃取得到長春瑞濱粗產(chǎn)物。
6. 如權(quán)利要求1所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法, 其特征在于所述分離步驟中,所述硅膠干柱分離,洗脫條件甲醇和正 己烷體積比為90: 10 98: 2,溶劑到達硅膠干柱底端時停止洗脫,取出 比移值R產(chǎn)0.4 0.8的硅膠段,用二氯甲烷洗滌3 5次,蒸干有機相得 到硅膠分離產(chǎn)物;所述反相柱分離采用反相d8填料或反相聚苯乙烯填料 分離,洗脫條件甲醇和水體積比為6: 4 9: 1,收集正組分,蒸干所得 產(chǎn)物于50 60°0下溶解于70% 100%甲醇中,在一10 一30。C結(jié)晶,過 濾所得固體物為含量大于98%的長春瑞濱。
7. 如權(quán)利要求1所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法, 其特征在于所述精制步驟中,將含量大于98%的長春瑞濱,利用 SephadexLH-20柱精制,洗脫條件甲醇和水體積比為6: 1 3: 1;收集 正組分蒸干,將得到的蒸干物溶解于丙酮中,加入含有酒石酸的丙酮溶 液,其中酒石酸的含量至少大于2倍長春瑞濱蒸干物物質(zhì)的量,攪拌進 行成鹽反應(yīng),反應(yīng)后過濾,濾液中加入乙醚,0 6'C下結(jié)晶,過濾得到 晶體為純度大于99.5%的長春瑞濱酒石酸鹽。
8. 如權(quán)利要求1所述的用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法, 其特征在于,所述副產(chǎn)物加工步驟過程為將6,-Nb-oxide-leurosine溶解 于二氯甲垸,制備6'-Nb-oxide-leurosine溶液;將經(jīng)過活化的Zn粉加入二 氯甲烷中,降溫到一20 一3(TC,再加入三甲基氯硅烷構(gòu)成催化劑;在 氮氣保護下,向催化劑中滴加6,-Nb-oxide-leurosine溶液,催化劑中Zn 粉、三甲基氯硅烷與6,-Nb-oxide-leurosine化學(xué)當(dāng)量比為1 3: 2~3: 1; 攪拌反應(yīng)20 40min后過濾,取有機相蒸干得到6,-Nb-oxide-脫水長春堿; 將6'-Nb-oxide-脫水長春堿溶解于二氯甲烷中,氮氣保護下,降溫到_30 —60°C,滴加含有(CF3CO)20的二氯甲垸溶液,攪拌反應(yīng)40 80 min后, 滴加含有NaBH4的二氯甲烷溶液,攪拌5 20 min后過濾,蒸干有機相 得到長春瑞濱粗產(chǎn)物;(CF3CO)20、 NaBH4與6'-Nb-oxide-leurosine物質(zhì) 的量之比為9 11: 2 4: 1。
全文摘要
用硫酸長春堿合成長春瑞濱酒石酸鹽的方法,屬于化學(xué)物質(zhì)或藥品的制造方法,解決現(xiàn)有合成長春瑞濱酒石酸鹽方法副反應(yīng)多、所得產(chǎn)物純度不高以及效率低下的問題。本發(fā)明包括脫水反應(yīng)步驟、純化處理步驟、溴代縮環(huán)一體化反應(yīng)步驟、分離步驟、精制步驟和副產(chǎn)物加工步驟。本發(fā)明純化處理步驟應(yīng)用硅膠干柱與反相柱結(jié)合的分離技術(shù),然后采用高收率的Sephadex LH-20柱精制得到純度大于99.5%的長春瑞濱酒石酸鹽,大大提高了分離的效率,結(jié)合副產(chǎn)物加工步驟,將工藝的總收率提高到36%。
文檔編號C07D519/00GK101284842SQ20081004778
公開日2008年10月15日 申請日期2008年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月19日
發(fā)明者余龍江, 吳澤強, 碩 李, 茵 熊, 趙春芳 申請人:華中科技大學(xué)
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