專利名稱：一種控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種控釋制劑。更具體地說，本發(fā)明涉及一種綜合性能改善的被外覆 控釋衣膜包覆的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑，該控釋制劑的外覆于含有藥物的芯 料的聚合物控釋衣膜中含有以單分子狀態(tài)和/或者以膠束狀態(tài)分散的水溶性的每葡萄糖 單元上羥基平均被取代數(shù)(或DS)不低于5的環(huán)糊精衍生物。本發(fā)明還涉及一種控釋制劑 的制備方法。
背景技術(shù)：
一些水不溶性聚合物在控釋制劑，特別是零級釋放的控釋制劑中通過包衣控制藥 物釋放。由于聚合物的水不溶性，常常需要在衣膜中形成微孔來改善控釋衣膜的通透性 (permeability)以利于水分的滲透及藥物的釋放，特別是藥物的溶解性偏低及制劑總表面 積較小時。至今，這類技術(shù)有三類代表，現(xiàn)分別簡述如下。一是以US4629619為代表的此類技術(shù)把水溶性的致孔劑分散并混懸于含有水不 溶性聚合物的有機溶劑中，通過包衣使水溶性物質(zhì)存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣 膜中的水溶性的致孔劑在消化道中被消化液溶解形成較大的微孔。此技術(shù)的缺陷之一在于 制劑成型時使用了有機溶劑。有機溶媒的大量使用，工藝將存在明顯局限性①不安全，有 易燃易爆性；②毒性，對環(huán)境和操作人員的健康存在危害；③溶煤價格昂貴且回收困難。因 此產(chǎn)業(yè)化設備必須配套防爆系統(tǒng)、空氣污染監(jiān)測系統(tǒng)和溶媒回收系統(tǒng)。工藝上的缺點是包 衣液粘度大，固含量低，包衣過程費時耗能，且必須控制產(chǎn)品中有機溶媒的殘留量。二是以US5472712及US5639476為代表的此類技術(shù)把水溶性的致孔劑溶解于含 有水不溶性聚合物的水分散體(Aqueous polymeric dispersion)中，通過包衣使水溶性物 質(zhì)存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的水溶性物質(zhì)在消化道中被消化液溶解形成 很小的微孔。此技術(shù)的優(yōu)點在于避免了使用有機溶劑。但也有諸多缺陷水溶性致孔劑以 單分子形式存在衣膜中，微孔的孔徑大小受制于水溶性致孔劑的分子大小，而絕大多數(shù)水 溶性致孔劑的分子大小與絕大多數(shù)藥物分子大小相差無幾，甚至更小，故不利于大多數(shù)的 藥物的穿透，可應用的藥物種類及數(shù)量受限制。而且，當包衣膜的通滲性可以滿足實際應用 要求時，特別是藥物的溶解性偏低及制劑總表面積較小時，其機械強度非常弱；另外，實際 可用的包衣膜生產(chǎn)時不易控制，生產(chǎn)重現(xiàn)性相對較差。三是US6974591為代表的此類技術(shù)一般地把不溶于水但可溶于酸性或堿性 的消化液的致孔劑分散并混懸于含有水不溶性聚合物的水分散體(Aqueous polymeric dispersion)中，通過包衣使致孔劑存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的致孔劑在 消化道中被消化液溶解形成較大的微孔。此技術(shù)一定程度地結(jié)合了前兩類技術(shù)的優(yōu)點，也 一定程度地克服了前兩類技術(shù)的缺點。但此技術(shù)的缺陷也不少如，1)、微孔的形成或致孔 劑的溶解受制于消化液的酸性或堿性的強弱或PH值的高低及消化液量的多少，然而，患者 的消化液的PH值的高低及消化液量的多少常常變化不定，影響其因素非常多，如患者的體
6質(zhì)、身體狀況、飲食，再如患者在一天中不同時間內(nèi)因生理節(jié)律等因素的影響，消化液的PH 值的高低也不同；甚至，消化道蠕動功能的強弱也較大地影響于微孔的形成或致孔劑的溶 解，消化道蠕動功能的強弱同樣受較多因素如患者的體質(zhì)、身體狀況、飲食及生理節(jié)律等的 影響。2)、微孔的形成或致孔劑的溶解需要相對較長的時間，藥物的釋放表現(xiàn)出相對較長的 時滯性。3)、制劑的藥物釋放(生產(chǎn))重現(xiàn)性或/和貯藏穩(wěn)定性較差。此技術(shù)還使用一些 消化液可溶但水不溶的聚合物作為致孔劑。這些聚合物致孔劑與消化液不溶性的聚合物衣 膜材料通常大多數(shù)表現(xiàn)為部分相容和完全相容。當兩種聚合物相互接觸時，首先在界面處 相互濕潤，然后兩相大分子鏈段通過熱運動而相互擴散，擴散的結(jié)果，使得兩種聚合物在界 面兩邊產(chǎn)生明顯的濃度梯度。這種具有明顯濃度梯度的區(qū)域構(gòu)成了兩相間的界面層。界面 層的厚度主要決定于兩種聚合物的相容性。隨著相容性的增加，擴散程度提高，相界面越來 越模糊，界面層厚度越來越大，以致最終相界面完全消失，成為均相共混物，達到完全相容 (聚合物合金的相容性與增容，青島大學學報，1995年5月，第10卷，第1期，第91頁)。正 是由于聚合物間的這種相互擴散滲透，結(jié)果大分子的致孔劑與控釋衣膜間的界面隨時間的 延長變得越來越模糊，可形成的微孔也隨時間的延長變得越來越模糊，孔徑大小也變得不 恒定，從而使藥物的釋放行為變得不穩(wěn)定，藥物釋放貯藏穩(wěn)定性變差。然而，二者完全不相 容時，又會造成粒狀的致孔劑也將成為衣膜中的應力集中點，成為衣膜中的薄弱環(huán)節(jié)，使衣 膜機械強度大幅降低。此外，以US4629619、US6974591為代表的技術(shù)，其中以消化液可溶性的極性的小 分子物質(zhì)作為一般致孔劑，以消化液不溶性的非極性聚合物為一般衣膜材料，故二者共混 時會出現(xiàn)兩相間界面能甚高，相互間的相容性及粘合力甚差的問題，結(jié)果造成分散不均，粒 狀的致孔劑也將成為衣膜中的應力集中點，成為衣膜中的薄弱環(huán)節(jié)，使衣膜機械強度大幅 降低。這些弊端不但限制了致孔劑在衣膜中的添加量，而且還嚴重影響制劑產(chǎn)品性能。(《高 分子化學及物理》，王梓杰主編，中國輕工業(yè)出版社出版，1992年04月第1版，第345頁；《高 聚物的表面與界面》，吳人潔主編，科學出版社(北京)，第104 110頁；無機填料的改性， 江西化工，2001年，第4期，第17 18頁)。還需要特別指出的是，以US4629619、US6974591為代表的技術(shù)，是把致孔粒子分 散混懸于分散溶媒中，由于重力的作用，這種混懸液易出現(xiàn)隨高度而改變的濃度梯度，或者 說在不同高度，粒子的濃度是不同的，從而使制劑個體之間包衣膜內(nèi)的致孔粒子的數(shù)量出 現(xiàn)差異，因而，制劑個體之間的藥物釋放易出現(xiàn)生產(chǎn)重現(xiàn)性差的問題。更嚴重的是，不同生 產(chǎn)批次之間，致孔粒子的平均粒徑很難做到一樣，即使平均粒徑一樣，致孔粒子的內(nèi)部粒子 分布也會不一樣(即某一粒徑下的粒子數(shù)量隨批次而發(fā)生變化)，這將導致在制劑批次間 出現(xiàn)較嚴重的物釋放出現(xiàn)重現(xiàn)性差的問題。除了上述的技術(shù)外，也有技術(shù)采用或嘗試采用水溶性環(huán)糊精在控釋制劑的控釋衣 膜中作致孔劑或成孔劑。例如，W02001012163在列出的控釋制劑的控釋衣膜中包含有聚 (乙二醇)3350(PEG 3350)、山梨醇、蔗糖、多元醇、木糖醇、甘露醇、碳水化合物、糖、乳糖、 麥芽糖、葡萄糖、水溶性環(huán)糊精、脲等水溶性物質(zhì)(作致孔劑)。再如，W00041704根據(jù)其 實施例2制備另外的滲透泵片劑，并評估它們的溶出特性。被評估的成孔劑包括聚(乙二 醇)3350 (PEG 3350)、山梨醇、蔗糖、多元醇、木糖醇、甘露醇、碳水化合物、糖、乳糖、麥芽糖、 葡萄糖、水溶性環(huán)糊精、以及脲等。但上述兩個技術(shù)沒有對作致孔劑或成孔劑的水溶性環(huán)糊精作進一步說明或研究。因此，現(xiàn)實中還需要一種控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑制備技術(shù)，此技術(shù) 既能繼承或進一步發(fā)揚上述已有技術(shù)的優(yōu)勢，又能克服上述已有技術(shù)的諸多缺陷。發(fā)明目的本發(fā)明主要目的就是提供一種綜合性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋 制劑及其制備方法。該制備方法即能繼承或進一步發(fā)揚上述已有技術(shù)的優(yōu)勢，又能克服或 緩解上述已有技術(shù)的諸多缺陷，如在制劑制備時可以不使用有機溶劑，該制劑藥物釋放受 體內(nèi)及體外的影響相對較小，藥物釋放相對較快，時滯性相對較小，藥物生物利用度更高， 藥物釋放貯藏穩(wěn)定性及生產(chǎn)重現(xiàn)性被提高；且制劑的控釋衣膜機械強度也被提高，等等。本發(fā)明的其他目的詳見下面的說明書。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明還提供了一種綜合性能改善的被外覆控釋衣膜包覆的控釋制劑特別是零 級釋放的控釋制劑，該控釋制劑包括1)、含有至少一種藥物的芯料；2)、外覆于上述芯料 的控釋衣膜，該控釋衣膜包含有藥學上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及胃和腸消化液的 聚合物及至少一種以非顆粒形態(tài)僅以單分子狀態(tài)和/或者以膠束狀態(tài)分散于其中的任何 生理上允許的水溶性的平均取代度(DS)不低于5/n(此處η表示環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有 的葡萄糖單元數(shù)，η彡6，為正整數(shù))的環(huán)糊精衍生物。本發(fā)明還提供了一種綜合性能改善的被外覆控釋衣膜包覆的控釋制劑特別是零 級釋放的控釋制劑的制備方法，該方法包括下列幾個基本步驟1)、制備含有至少一種藥物 的芯料；2)、用包含有至少一種下述的環(huán)糊精衍生物的藥學上可接受的不溶于或幾乎不溶 于水及胃和腸消化液的聚合物的水分散體對上述芯料包控釋衣膜，上述環(huán)糊精衍生物為任 何生理上允許的水溶性的平均取代度(DS)不低于5/η(此處η表示環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含 有的葡萄糖單元數(shù)，η >6，為正整數(shù))的環(huán)糊精衍生物，上述環(huán)糊精衍生物全部溶解于上述 的聚合物的水分散體中；3)、必要時，對上述的控釋衣膜進行愈合(老化)處理。本發(fā)明使用的術(shù)語“控釋衣膜”是指包覆于控釋制劑的核芯外表面上的含有足夠 量的疏水性(聚合物)材料的并具有足夠機械強度維持控釋制劑在置于水溶液釋藥過程中 的不破裂的包衣膜，該包衣膜能延緩釋放上述控釋制劑被置于水溶液時其所含的藥物或洽 療活性劑。本發(fā)明使用的術(shù)語“活性成分”、“生物活性成分”、“藥用活性組分”、“活性物”、“活 性劑”及“生物活性物質(zhì)”、“藥物”等是指任何物質(zhì)當其施予活體時具有可檢測的生物效應 包括任何生理學的、診斷的、預防性的或藥理學效應。此術(shù)語旨在包括但不限于任何藥學 的、治療學的、預防性的、營養(yǎng)學的物質(zhì)。本發(fā)明使用的術(shù)語“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物還可以包含其 他成分等類似的含義。本發(fā)明使用的術(shù)語“一種”是指至少為一種，可以為只有一種，也可以為二種或多 種。本發(fā)明涉及的“藥學上可接受的，，是指在制劑中能彼此混合且相互無有害作用而 不會降低制劑穩(wěn)定性和/或效力且適用于局部或全身給藥的意思。
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具體實施例方式本發(fā)明涉及的控釋衣膜中的致孔劑為任何生理上允許的水溶性的平均取代度 (DS)不低于5/n (此處η表示環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有的葡萄糖單元數(shù)，η ^ 6，為正整數(shù)) 的環(huán)糊精衍生物。本發(fā)明此處所用的術(shù)語“致孔劑，，是指有助于在本發(fā)明的控釋衣膜中形成孔或者 提高控釋衣膜的通滲性或水滲透性的物質(zhì)，致孔劑在應用環(huán)境中可從控釋衣膜中被溶解或 浸出(dissolved, extracted or leached)出來而形成孑本發(fā)明此處所用的術(shù)語“水溶性”是指在水中的溶解度(溫度25°C )不小于30mg/ ml，較佳地不小于100mg/ml，更佳地不小于500mg/ml，最佳地不小于1000mg/ml。環(huán)糊精具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)，已知有多種同系物(環(huán)中含如6-12個葡萄糖單元)，它們是 通過α-1，4苷鍵連接而成的環(huán)狀化合物。經(jīng)χ-射線衍射和核磁共振研究證明，環(huán)糊精的 立體結(jié)構(gòu)是上狹下寬兩端開口環(huán)狀中空圓筒形。其伯醇羥基位于空洞小的一端開口處，仲 醇羥基排列在空洞大的一端開口處(《藥物新劑型與新技術(shù)》，陸彬，人民衛(wèi)生出版社，1998 年4月第1版，第29頁)。三種常見的含葡萄糖單元數(shù)最小的環(huán)糊精為α-環(huán)糊精、β-環(huán) 糊精、Y-環(huán)糊精，它們的(筒管)外周直徑分別為1.46nm、1.54nm、1.75nm，(筒管)環(huán)高 度均為0.79nm(《藥用輔料手冊，Handbook of Pharmaceutical Excipients》(原著第四 版)，R.C.羅，P. J舍斯基，P. J.韋勒編，鄭俊民主譯，化學工業(yè)出版社，2005年1月第1版， 第220頁)。顯然，此等環(huán)糊精的外周直徑要比一般水溶致孔劑如氯化鈉(直徑0. 28nm)、氯 化鉀(直徑0. 32nm)、葡萄糖(直徑0. 72nm)、氨基酸(直徑0. 66nm)、尿素(直徑0. 32nm) 等要大許多，但是其筒管環(huán)高度(或管長)顯得有些不足，應用受到一定的限制。希望不完全受制于下列理論或原理。由于伯醇、仲醇羥基均位于筒管空洞兩端的 開口處且可以被其他基團取代，故當環(huán)糊精的筒管結(jié)構(gòu)中至少5個(或9個)羥基被其他 較長和/或較大的基團取代，就可以保證環(huán)糊精的筒管結(jié)構(gòu)至少一側(cè)有3 (或5個)個羥基 被取代(3個或更多個取代基團可圍成一筒管，5個或更多個取代基團可圍成一更圓整的筒 管)，這樣相當于環(huán)糊精的筒管結(jié)構(gòu)被延長和/或外周被放大。筒管結(jié)構(gòu)中的羥基被其他 基團取代得越多，被延長的筒管越圓整；取代基團越長，筒管環(huán)高度(或管長)延長得越多； 取代基團越大，筒管環(huán)放大得越多；當筒管結(jié)構(gòu)中的羥基被其他基團取代得足夠多時(如 有不低于2n+5(或3)個羥基被取代，筒管結(jié)構(gòu)較小端至少有5(或3)個取代基，最多有個η 取代基，筒管結(jié)構(gòu)較大端至少有η+5 (或3)個取代基，最多有個2η取代基，此處η表示環(huán)糊 精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有的葡萄糖單元數(shù))，筒管兩端均可較完整地被延長。因而，此種環(huán)糊精 衍生物從控釋衣膜溶出后可形成更長更大的管道。因此，用這種以分子狀態(tài)分散于控釋衣 膜的多基團取代的水溶性環(huán)糊精衍生物作致孔劑較一般以分子狀態(tài)分散于控釋衣膜的水 溶致孔劑包括其他常規(guī)環(huán)糊精有更多更大的優(yōu)勢。例如1)、可以獲得更長更大的孔道，有利 于更較大的藥物分子的穿透，從而受限使用的藥物種數(shù)減少，釋藥速率增加，或者說更高的 生物利用度；再如2)、由于可以獲得更長更大的孔道，控釋衣膜的機械性能將增強。此外， 由于環(huán)糊精衍生物是水溶性的，可以溶解于而不是混懸分散于制備控釋衣膜的聚合物水分 散體中，以分子形式分散于控釋衣膜中，故還有優(yōu)勢3)、即可以避免在生產(chǎn)時使用有機溶 劑，又能提高控釋衣膜的機械性能(如相對于US5472712及US5639476提涉的致孔劑)；4)、還可以克服或大幅減輕體內(nèi)(如腸胃PH值的影響)、體外(如制備時因不溶于水分散體中 的溶劑受重量影響下沉從而分布不均進而使釋藥速率不均，貯藏時聚合物間互相擴散從而 使釋藥速率不穩(wěn)定)的諸多因素對藥物溶出的影響，克服或大幅減輕物釋放出現(xiàn)生產(chǎn)重現(xiàn) 性或/和貯藏穩(wěn)定性變差(如相對于US-6974591或US4629619提涉的致孔劑)；5)、還可 以大幅減少藥物的釋放表現(xiàn)出的時滯性(如相對于US-6974591提涉的致孔劑)。本發(fā)明中作為控釋衣膜中的致孔劑，可以使用任何生理上允許的水溶性的平均取 代度(DS)不低于(3+210/n，較佳地不低于(3+2k2)/n，更佳地不低于(2n+k3)/n，最佳地不 低于(2n+k4)/n的環(huán)糊精衍生物，其中，η表示環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有的葡萄糖單元數(shù)， η彡6 (較佳地，7彡η彡12，更佳地，9彡η彡12)，1彡Ii1彡3 (η_1) /2，3彡k2彡3 (n_l) /2， 3 ^k3 ^ η, 5 ^k4 ^ η, η, k^ k2、k3、k4均為正整數(shù)，其值越大越好，該環(huán)糊精衍生物中的 葡萄糖單元上的取代基團包括但不限于羥烷基、烷基羧基、羧基烷氧基烷基、烷基羧氧基烷 基、烷氧羧基烷基、羥基烷氧基烷基、烷基胺基、烷基陽離子(如烷基季銨離子)、烷基陰離 子(如烷基硫酸及其鹽、烷基磺酸及其鹽、烷基磷酸及其鹽、烷基亞磷酸及其鹽、烷基膦酸 及其鹽、烷基亞膦酸及其鹽、烷基硫代磷酸及其鹽，所述的鹽較佳地選自Na鹽、K鹽、Li鹽 和/或NH4&)、糖基(較佳地為寡糖基)及它們的混合基團。上述環(huán)糊精衍生物中的取 代基團較佳地還含有一定數(shù)量的親脂性基團，如未取代的烷基、環(huán)烷基、芳烷基及它們的混 合基團，以提高上述的環(huán)糊精衍生物與上述控釋衣膜中含有含有的藥學上可接受的不溶于 或幾乎不溶于水及胃和腸消化液的聚合物親合性或相容性，以利于提高控釋衣膜的機械性 能；此外，還有利于防止或減緩這些水溶性物質(zhì)因相容性甚差在濕氣作用下從聚合物膜中 析出(即所謂的“泛霜”現(xiàn)象)，有利于防止或減緩釋放重現(xiàn)性或穩(wěn)定性變差，因水溶性物質(zhì) 容易從聚合物膜中析出后留下微孔，微孔在表面張力及其他因素如水汽等作用下縮小或完 全愈合，從而使藥物的釋放行為變得不穩(wěn)定。上述親脂性基團的數(shù)量通常占上述環(huán)糊精衍 生物整個取代基團數(shù)量的0. 5-50%，較佳地2-30%。在以上定義中，術(shù)語“烷基”通常意指 包括含1-30個，較佳地3-24個，更佳地4-20個，最佳地6_18個碳原子的飽和或未飽和的 直鏈或支鏈的烴基，較佳地為飽和烴基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1- 二甲基乙基、丙 基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基等。 在以上定義中，術(shù)語“平均取代度(DS)表示每個葡萄糖單元中被取代的羥基平均數(shù)，由于 環(huán)糊精的每個葡萄糖單元在2，3,6位都有三個羥基是可以利用，因此DS最大為3。一個優(yōu)選用于本發(fā)明環(huán)糊精衍生物實例為，如M. Nogradi在Drugs Future 9 (8) 577-578 (1984)所述的滿足上述定義的醚類環(huán)糊精衍生物，例如滿足上述定義的羥丙 基_環(huán)糊精、羥丁基_環(huán)糊精、羥基乙基_環(huán)糊精和支鏈(支化的)環(huán)糊精衍生物(如葡萄 糖基環(huán)糊精、二葡糖基環(huán)糊精、三葡糖基環(huán)糊精、麥芽糖基環(huán)糊精、二麥芽糖基環(huán)糊精、三麥 芽糖基環(huán)糊精)及其混合物。特別合適的例子如滿足上述定義的2-羥乙基-環(huán)糊精、2-羥 丙基-環(huán)糊精和(2-羧基甲氧基)丙基-環(huán)糊精、二葡糖基環(huán)糊精、三葡糖基環(huán)糊精、二麥 芽糖基環(huán)糊精、三麥芽糖基環(huán)糊精及其混合物。此類中一個特別優(yōu)選的實例為滿足上述定 義的羥丁烯基醚環(huán)糊精，如W0-2001/044305所述。另一個優(yōu)選可用于本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物實例如滿足上述定義的聚醚類環(huán)糊精 衍生物，例如美國專利US3459731中所述。為制備它們，通常將未取代的環(huán)糊精與氧化烯在 堿性催化劑存在下反應，優(yōu)選在超大氣壓力下和高溫下反應。因為環(huán)糊精的羥基部分可以被氧化烯取代，而氧化烯本身可以與另一個氧化烯分子反應，故在本發(fā)明用平均摩爾取代 度(MS)表示每個葡萄糖單元中取代劑平均摩爾數(shù)的量度。MS可以大于3，理論上沒有限制。 在用于本發(fā)明組合物的聚醚類環(huán)糊精衍生物中，MS通常為1. 5至24，較佳地為2至12，更 佳地為3至9。一個較優(yōu)選適用于本發(fā)明，特別是適用于外用藥的實例為滿足上述定義的季銨環(huán) 糊精衍生物(QACD)，如US-524109，US-3453257，W0-2003/105867所述。其一個具體實例如 滿足上述定義的氯化3-(三甲基銨)-2-羥基丙基-β -環(huán)糊精。一個更優(yōu)選適用于本發(fā)明實例如滿足上述定義的磺丁基(醚)環(huán)糊精及其鹽如鈉 鹽、鉀鹽，如US-5134127-A所述。 一個特別優(yōu)選適用于本發(fā)明實例為滿足上述定義的含有磺基烷基醚基及烷基醚 基的環(huán)糊精(SAE-AE-CD)衍生物，較佳地，為滿足上述定義的磺基烷基醚基的平均取代度 (DS)不低于3/η且不高于3以及烷基醚基的平均取代度(DS)不低于2/η且不高于3的 環(huán)糊精(SAE-AE-CD)衍生物，更佳地，為滿足上述定義的磺基烷基醚基的平均取代度(DS) 不低于5/η且不高于3以及烷基醚基的平均取代度(DS)不低于4/η且不高于3的環(huán)糊精 (SAE-AE-CD)衍生物，其中，η表示環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有的葡萄糖單元數(shù)。其優(yōu)選的具 體實例如滿足上述定義的SBEx-Mey- β —CD、SBEx-Ety-β —CD、SBEx-Pry- β —CD、SPEx-Mey- β —CD、 SPEx-Ety-β -CD、SPEx-Pry-β -CD、SEEx-Mey-β -CD、SEEx-Ety-β -CD、SEEx-Pry-β -CD、 SPtEx-Mey- β—CD、SPtEx-Ety- β—CD、SPtEx-Pry- β—CD、SHEx-Mey- β—CD、 SHEx-Ety- β -CD、SHEx-Pry- β -CD，SBEx-Ety- y -CD、SBEx-Pry- y -CD、SBEx-Mey- y -CD、 SPEx-Mey- y -CD、SPEx-Ety- y -CD、SPEx-Pry- y -CD、SEEx-Mey- y -CD、SEEx-Ety- y -CD、 SEEx-Pry-y-CD、 SPtEx-Mey-y-CD、 SPtEx-Ety-y-CD、 SPtEx-Pry-y-CD、 SHEx-Mey- y -CD、SHEx-Ety- y -CD、SHEx-Pry- y -CD，及其混合物，其中，5 ^ χ ^ 21(對于 β -⑶)或24 (對于γ -⑶)，4 < y < 21 (對于β -⑶)或24 (對于γ -⑶)，上述符號及縮寫 如下CD 環(huán)糊精，SBE 磺基丁基醚基，SPE 磺基丙基醚基，SEE 磺基乙基醚基，SPtE 磺基 戊基醚基，SHE 磺基己基醚基，Et 乙基醚基，Me 甲基醚基，Pr 丙基醚基，x、y表示各取代 基的取代度。最優(yōu)選適合本發(fā)明中使用的環(huán)糊精衍生物為，如W0-96/20222所揭示的，滿足上 述定義的高級烷基的硫酸鹽環(huán)糊精衍生物。其特征在于其高級烷基的平均取代度(DS) 不低于3/η且不高于3和硫酸鹽基平均取代度(DS)不低于2/η且不高于3，較佳地，其 高級烷基的平均取代度(DS)不低于5/η且不高于3和硫酸鹽基平均取代度(DS)不低 于4/η且不高于3，其中，η表示環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有的葡萄糖單元數(shù)。此處所述的 高級烷基通常為碳原子數(shù)為C6-C30的類脂、脂族或芳族碳鏈。此處所述的碳鏈較佳地為 線性碳鏈，其一般式較佳地為_0C( = 0)-(CH2)n-CH3，其中η至少為6，較佳地為6_24和/ 或-OC ( = 0) - (CH2)m-CH = CH- (CH2)m_CH3，其中 m至少為 6，較佳地為 6_24 ；較佳地為-OC (= 0)-(CH2)rCH3,其中1為6-24。上述線性碳鏈式的優(yōu)選實例為-OC( = 0)-(CH2) 10_CH3 及-OC( = 0) -(CH2) 7-CH = CH- (CH2) ,-CH3線性碳鏈。上述的環(huán)糊精衍生物，其硫酸鹽基團 為-OSO3R,其中，R為能形成單價陽離子的原子和/或分子，R較佳地選自H、Na、K、Li和/ 或NH4。上述的環(huán)糊精衍生物，較佳含有羥基，其中高級烷基、硫酸鹽基團和羥基的合并總數(shù)不超過N，進一步的是其中N是從其得到衍生物的環(huán)糊精的羥基數(shù)。優(yōu)選實例如滿足上述 定義的硫酸鈉基!￡-十二烷基(月桂)「β (或Y)-環(huán)糊精、硫酸銨基χ_角鯊烷基「β (或 Y)-環(huán)糊精、硫酸鉀基χ_十六烷(或Y)-環(huán)糊精，及其混合物，其中，基團的下標數(shù) 字x、y為其取代度，4彡X彡21(對于β-CD)或24 (對于￥-0))，5彡7彡21(對于β-CD) 或24 (對于y -CD) ο在例如化學與藥學通報28 1552-1558 (1980)，藥學技報NO. 6452(1983年3月28 日)、應用化學國際英文版 19 :344-362(1980)，US-3459731，EP-A-0149197，EP-A-0197571， US-4535152，W0-90/12035和GB-2189245中敘述了其它的環(huán)糊精。其它述及用于本發(fā) 明組合物中的環(huán)糊精并提供關(guān)于環(huán)糊精的制備、純化及分析資料的參考文獻包括“環(huán)糊 精技術(shù)，，，Jozsef Szejtii, Kluwer Academic Publishers (1988)，其中一章“藥物中的 環(huán)糊精”；“環(huán)糊精化學”，M.L. Bender 等，Springer-Verlag, Berlin(1978)；“碳水化合 物化學進展”，第 12 卷，M. L. Wolfrom 編，Academic press, New York，其中一章 “ α -糊 精”DexterFrench，189-260 頁；“環(huán)糊精及其包藏絡合物”，J. Szejtii, Akakemiai Kiado, Budapest, Hungary (1982} ；I. Tabushi 在化學研究才艮告(Acc. Chem. Research) 1982，15， P66-72 ；W. Sanger,在應用化學(AngeWandte Chemie) 92，P343-361 (1981) ；A. P. Croft 和 R-A.Bartsch 在四面體(Tetra-hedron)，39，P1417-1474 (1983) ；Irie 等在藥學研 究(Pharmaceutical Research)，5，P713-716 (1988) ；Pitha 等在國際藥學雜志(Int. J. Pharm. ) , 29, 73, (1986) ；DE-3118218 ；DE-3317064 ；EP+94157 ；US-4659696 ； US-43839920 ；季銨環(huán)糊精衍生物(QACD) (US-524109, US-3453257, W0-2003/105867)；含環(huán) 糊精的聚合物和它們的制備方法(Comprehensive Supra molecular Chemistry，第3卷， J. L. Atwood 等編輯，Pergamon Press (1996))；美國專利 US-5608015。通常，不含親脂性基團的或者親脂性基團含量較低的(如占上述環(huán)糊精衍生物整 個取代基團的量不高于25% )的高取代的水溶性環(huán)糊精衍生物較低取代的水溶性環(huán)糊精 衍生物或未取代的水溶性環(huán)糊精，有利于阻止聚合物鏈上的疏水性基團進入環(huán)糊精衍生物 分子中的空洞(穴)，有利于環(huán)糊精衍生物從控釋衣膜(聚合物)中溶出，從而減少制劑的 藥物釋放時滯時間。如果可能的話，本發(fā)明中所使用的水溶性的環(huán)糊精衍生物(通常是親脂性基團含 量較高的(如占上述環(huán)糊精衍生物整個取代基團的量高于50%)的高取代的水溶性環(huán)糊 精衍生物)分子中的空洞(穴)較佳地被預先“占用”，即水溶性的環(huán)糊精衍生物預先包合， 這樣可以減小控釋制劑的藥物釋放的時滯時間(lag time)。希望不完全受制于此理論或 原理，因水溶性的環(huán)糊精衍生物分子中的空洞(穴)可被控釋衣膜中聚合物鏈上的疏水性 基團“占用”，即聚合物鏈上的疏水性基團進入環(huán)糊精衍生物分子中的空洞(穴)，環(huán)糊精 衍生物從控釋衣膜(聚合物)中溶出的時間被延長甚至溶出困難，從而使制劑表現(xiàn)一定的 藥物釋放時滯性。上述水溶性的環(huán)糊精衍生物通常被其所能包合的藥學上可接受的物質(zhì)， 如芯料中的藥物和/或藥學上能接受的輔料如優(yōu)選的脂溶性輔料預先包合。被其包合的 芯料中的藥物可作為速釋部分被先釋放。合適的用于被包合的輔料實例如動植物油脂類、 半合成油脂、天然或人工蠟類、高級脂肪(C8-C24)酸、高級脂肪(C8-C24)酸酯及高級烷基 (C8-C24)醇、高級烷基(C8-C24)醚、聚氧乙烯高級烷基(C8-C24)醚(如聚氧乙烯油基醚)、 山梨糖醇酐高級脂肪(C8-C24)酸酯(司盤類)、聚氧乙烯山梨糖醇酐高級脂肪(C8-C24)酸酯(吐溫類)、聚氧乙烯高級脂肪(C8-C24)酸酯(如聚氧乙烯單油酸酯、聚乙二醇單或 雙硬脂酸酯)及其混合物。優(yōu)選的示例性的脂溶性的輔料包括但不限于十六烷基酯蠟、失 水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單肉豆蔻酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、丙二醇單月桂酸 酯、丙二醇單肉豆蔻酸酯、丙二醇單棕櫚酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、 辛醇、癸醇、十二醇、十四醇、十六醇、十八醇、聚西托醇乳化蠟、乳化蠟、月桂酸異丙醇酰胺、 辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、乙二醇單硬脂酸酯、自乳化單硬脂酸 酯、二乙二醇單月桂酸酯、微晶蠟、單硬脂酸甘油酯、椰子油酸單乙醇酰胺、甘油單癸酸酯、 氫化植物油、白蜂蠟、黃蜂蠟、甘油單棕櫚酸酯、對羥基苯甲酸丁酯、山崳酸、巴西棕櫚蠟、蟲 白蠟、膽固醇硬脂酸酯、萜烯樹脂、氫化蓖麻油、膽固醇棕櫚酸酯、對羥基苯甲酸丙酯、沒食 子酸十二醇酯、沒食子酸辛酯、揮發(fā)油、脂溶性維生素、膽酸及其衍生物，及其混合物。致孔劑即上述的環(huán)糊精衍生物在控釋衣膜中的用量由此技術(shù)領(lǐng)域中技能熟練的 技術(shù)人員依據(jù)藥物的性質(zhì)及所期望的釋藥速率決定。致孔劑即上述的環(huán)糊精衍生物的用量 通常依其粒徑、控釋衣膜聚合物的種類及其用量、藥物的性質(zhì)、所希望的釋藥速率等決定， 通常為0.5% 80% (重量比)，較佳地 60% (重量比)，較佳地為3% 50% (重 量比)，更佳地為5% 40% (重量比)，這是基于控釋衣膜組分的干重量。由于致孔劑的用量是影響或決定控釋衣膜的孔隙率的主要因素，因此，控釋衣膜 的孔隙率通常位于0. 5% 80%，較佳地 60%，較佳地為3% 50% (，更佳地為 5% 40%。此處所用的術(shù)語“孔隙率”是指控釋衣膜中的致孔劑溶解或降解后所留下的空 間占原完整控釋衣膜的體積的比例。為了簡便計算，且因致孔劑的溶解或降解并不影響原 控釋衣膜內(nèi)在或外在的尺寸大小，“孔隙率”也可以用控釋衣膜中的致孔劑的重量占整個原 控釋衣膜的重量的比例近似地表示。故“孔隙率”在本發(fā)明可用下列兩種計算公式計算
致孔劑的體積 致孔劑的重量/致孔劑的密度
公式1
孔隙率
公式2
控釋衣膜的體枳技釋衣膜的體積
_致孔劑的重畺/致孔劑的密度 —制劑的表面枳X控釋衣膜的厚度
■率 致孔劑的》
控釋衣膜各成分的重量 適合本發(fā)明的控釋衣膜中的藥學上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及胃和腸消 化液的聚合物可以為藥學上可接受的分散于水溶液中的水不溶性的或幾乎水不溶性的嵌 段聚合物或共聚物，通常為疏水性聚合物。合適的聚合物可選自但不限于不溶于或幾乎不 溶于水及胃和腸消化液的纖維素酯類、丙烯酸(酯)類聚合物、聚醋酸乙烯酯類、聚氯乙烯 類及其組合物。優(yōu)選的示例的合適的聚合物實例包括但不限于乙基纖維素、醋酸纖維素、丙 酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate)、硝酸纖維 素、三戊酸纖維素、三十二酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、
13聚乙烯乙酸酯、甲基丙烯酸(酯)聚合物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚 碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯_間丙烯酸甲酯聚合物、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚 物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚異丁烯、poly (ethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylam onioethylmetacrylatchloride)；其中，優(yōu)選醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋 酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate)；更優(yōu)選醋酸纖維素。這是因為它們具有 更強的機械性能?？刹捎蒙鲜鼍酆衔锷虡I(yè)上可供應的膠乳、偽膠乳及乳狀液包控釋衣膜，如乙基纖 維素(EC)有Aquacoat 和Surelease ，丙烯酸樹脂有Eudragit RS30D、Eudragit RE30D及Eudragit RL30D,醋酸纖維索(CA)有CA398_10膠乳，聚醋酸乙烯酯有 Kollicoat SR 30D 及 K0LLID0N SR。另一個可采用的實例為US4557925所提供的含80 95%的聚氯乙烯、0. 5 19% 的聚乙烯乙酸酯及0. 5 10%聚乙烯醇的三元共聚物的水分散體包衣液。另一個可用的實例為含50 100%聚氯乙烯及0 50%聚乙烯乙酸酯共聚物的 水分散體包衣液?？蒯屢履ぞ酆衔镌诟梢轮械谋壤浪x擇的聚合物的種類、致孔劑的種類及其用 量、藥物的性質(zhì)、所選擇的劑型及其所希望的釋藥模式等決定，通常為20% 99. 5% (重量 比)，較佳地40% 99% (重量比)，更佳地50% 97% (重量比)，最佳地60% 95% (重量比)，這是基于控釋衣膜組分的干重量。為了提高或增強控釋衣膜的機械性能及藥物釋放穩(wěn)定性，尤其是提高溫度低于其 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)時聚合物出現(xiàn)的玻璃態(tài)的韌性及抗沖擊能力和/或提高溫度高于其 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)時聚合物出現(xiàn)的高彈態(tài)的尺寸穩(wěn)定性及強度，本發(fā)明可在控釋衣膜 加入聚合物的增強劑和/或增韌劑等機械性能改善劑?？捎糜诒景l(fā)明的增強劑包括但不限于藥學上可接受的填料增強劑、纖維增強劑及 其混合物。合適的填料增強劑可以為已表面改性的剛性無機粒子及剛性有機粒子。剛性無機 粒子包括但不限于碳酸鹽類、硫酸鹽類、金屬氧化物、金屬粉、碳素化合物、含硅化合物及其 混合物的細或超細顆粒。剛性無機粒子優(yōu)選的實例包括但不限于綠坡縷石、皂粘土、碳酸 鈣、硫酸鈣、硫酸鋇、炭黑、二氧化硅、白陶土、云母、滑石、磷酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鎂、 三硅酸鎂。上述無機粒子的平均粒徑通常小于(含)lym，較佳地小于(含)400nm，更佳地 小于(含)lOOnm，更更佳地小于(含)20歷，最佳地小于(含)5nm。納米級的粒子(小于 IOOnm)可以同時提高強度、韌性、抗沖擊能力及尺寸穩(wěn)定性，因此為優(yōu)選。上述無機粒子較 佳地已用表面活性物質(zhì)如脂肪酸、樹脂酸及其鹽、酯處理或用硅烷偶聯(lián)劑等偶聯(lián)劑處理或 在粒子表面上如利用酸酐化學接拉大分子或其他合適方式進行了表面改性。其中，上述無 機粒子用表面活性物質(zhì)如脂肪酸、樹脂酸及其鹽、酯處理進行表面改性為更優(yōu)選。剛性有機 粒子優(yōu)選的實例包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、甲基丙烯酸甲酯 /苯乙烯共聚物(MMA/ST)及苯乙烯/丙烯腈共聚物(SAN)?？捎糜诒景l(fā)明的纖維增強劑包括藥學上可接受的無機纖維、有機纖維和金屬纖 維。無機纖維是以礦物質(zhì)為原料制成的化學纖維，可用的實例如玻璃纖維、石英玻璃纖維、 硼纖維、陶瓷纖維和金屬纖維等?？捎玫挠袡C纖維實例如合成纖維如芳綸纖維、奧綸纖維、聚酯纖維、尼龍纖維、維尼綸纖維、聚丙烯纖維、聚酰亞胺纖維等；天然有機纖維如棉纖維、 劍麻纖維、木纖維等。金屬纖維的實例如銀、銅、鎳等金屬合成纖維。以天然有機纖維、金屬 纖維為優(yōu)選。增韌劑可以具有降低復合材料脆性和提高復合材料抗沖擊性能。可用于本發(fā)明的 可以為活性增韌劑也可以非活性增韌劑類?；钚栽鲰g劑是指其分子鏈上含有能與基體樹 脂反應的活性基團，它能形成網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，增加一部分柔性鏈，從而提高復合材料的抗沖擊性 能。非活性增韌劑則是一類與基體樹脂很好相溶、但不參與化學反應的增韌劑。為了與生 物體有較好的相容性及降低生產(chǎn)成本，非活性增韌劑為優(yōu)選。用于本發(fā)明的增韌劑可以為合適的橡膠類增韌劑、熱塑性彈性體類增韌劑及其它 增韌劑及其混合物。橡膠類增韌劑的實例如液體聚硫橡膠、液體聚丁二烯橡膠、丁腈橡膠、 乙丙橡膠及丁苯橡膠等。熱塑性彈性體通常是一類在常溫下顯示橡膠彈性、在高溫下又能 塑化成型的合成材料。熱塑性彈性體的實例包括但不限于聚氨酯類、苯乙烯類、聚烯烴類、 聚酯類、間規(guī)1，2_聚丁二烯類和聚酰胺類等，優(yōu)選聚酯類和聚烯烴類。其它增韌劑包括但 不限于低分子聚酰胺和低分子的非活性增韌劑，如苯二甲酸酯類。較佳地，本發(fā)明可以在水分散體混懸液同時添加增韌劑及增強劑，以獲得更全面 優(yōu)異機械性能的衣膜。機械性能改善劑通常用量0.5% 40% (重量比)，較佳地 25%，更佳地 2% 15%，這是基于衣膜組分的干重量。在本發(fā)明涉及的包衣液中可以添加通用添加劑材料。通用添加劑材料在藥物包衣 層中的加入量和應用是專業(yè)人員熟悉的。通用的添加劑包括但不限于抗粘著劑(分離劑)、 穩(wěn)定劑、顏料、消泡劑、抗氧化劑、促滲透劑、光澤劑、香料或調(diào)味劑。它們用作加工助劑，并 應該保證安全和可重現(xiàn)的制備方法以及長時間貯存穩(wěn)定性或賦予藥物劑型附加的有利特 性。它們在加工前加入配制的聚合物中，能影響衣層的滲透性，這同樣可以用作附加的調(diào)節(jié) 參數(shù)。消化液可溶的但水不溶的衣膜及控釋衣膜中常用的添加劑的介紹如下。·增塑劑為改進衣膜的質(zhì)量，常在包衣處方中添加增塑劑以降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 (Tg)至合適的范圍內(nèi)，并提高包衣材料的成膜能力，增強衣膜的柔韌性和強度，改善衣膜對 底物的粘附狀態(tài)。合適的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)范圍通常為0 70°C，較佳地為10 50°C， 最佳地為佳地為15 40°C。必要時可利用不同性質(zhì)的增塑劑例如水溶性的、水中難溶或水中不溶的增塑劑來 調(diào)節(jié)控釋衣膜的釋藥速率。增塑劑一般地為高沸點、低揮發(fā)性并能與聚合物混溶的小分子(Mr約為150 800，較佳地為300 500)的液體物質(zhì)或低熔點的固體物質(zhì)?？捎迷鏊軇┑膶嵗缟韺W
相容的由C6 C4tl (優(yōu)選C6 C3tl、特別優(yōu)選Cltl C16)脂肪族或芳香族一至三元羧酸與C1 C8(優(yōu)選C2 C6、特別優(yōu)選C2 C5)脂肪族醇形成的親脂性的酯。這種增塑劑的實例如鄰 苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、枸櫞酸三乙基酯、乙酰 檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、三丁基葵二酸酯、脫水山梨醇酯、蔗糖酯。其他可用增塑劑的 實例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油。
增塑劑的用量依據(jù)所期望衣膜的性質(zhì)，如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、機械性能等，增塑劑的 種類，成膜劑(即水不溶性成膜聚合物)的種類、用量等而定，通常用量為5 50% (重量 比)，優(yōu)選10 40% (重量比)，特別優(yōu)選10 30% (重量比)，這是基于衣膜組分的干重量?！た拐持鴦?分離劑)抗粘著劑(分離劑)通常為有益的疏水材料，一般加入噴射懸浮液中。它們阻止 成膜期間核的聚集。優(yōu)選使用滑石，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，研細的硅酸，高嶺土或HLB值為 3 8的非離子型乳化劑。在本發(fā)明的衣層中的通常用量為聚合物的0.5 100% (重量 比)。在特別有利的實施方案中，分離劑以濃縮形式作為最終涂層加入。涂覆以粉末形式或 由5 30%固含量的懸浮液通過噴涂而進行。需要量比加工入聚合物層中時的量少，占藥 物劑型重量的0.1 2%?！し€(wěn)定劑穩(wěn)定劑優(yōu)選為乳化劑或表面活性劑，即有一定界面活性物質(zhì)，對水分散體起穩(wěn)定 作用。合適的穩(wěn)定劑實例如有二乙醇胺、單乙醇胺、三乙醇胺、脂肪酸類、羥丙基甲基纖維 素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、壬苯醇醚、辛苯昔醇、油酸、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸 酯、聚乙二醇脂肪酸類(Polyoxyl fatty acid)、聚乙二醇烷基醚(Polyoxyl hydrocarbon ether)、聚山梨醇酯(Tween)、脫水山梨糖醇酯(Span)、脂肪酸鹽類、聚維酮、月桂基硫酸 鈉、十六烷基硬脂基硫酸鈉、蔗糖硬脂酸脂、多乙氧基醚及其混合物。穩(wěn)定劑的含量為1 15% (重量比)，優(yōu)選5 10% (重量比)，這是基于水分散體包衣液組分的濕重量?！ゎ伭贤ǔＳ糜诳蒯屢履ぶ小：苌僖钥扇苄灶伭闲问郊尤?。一般將氧化鋁或氧化鐵顏料 分散加入。二氧化鈦用作白色顏料。在本發(fā)明的衣層中顏料的加入量為聚合物混合物的 20 60% (重量比)。然而由于顏料結(jié)合能力高，加入量也可以高至100% (重量比)?！は輨?消泡劑一般地為二甲基硅油。特別有利的實施方案中，直接以濃縮形式用作最終涂層。涂覆以粉末形態(tài)或以 5 30%固含量的含水懸浮液噴涂而進行。需要量低于加工入聚合物層中時的用量，占藥 物劑型重量的0. 1 2%。衣膜中所有使用的物質(zhì)原則上必須是藥學上可接受的，是無毒的，在藥物中對病 人沒有危險。下面就芯料作說明?？捎糜诒景l(fā)明的芯料包括但不限于規(guī)則或不規(guī)則形式的片、顆粒、丸、晶體、載藥 樹脂。顆粒、丸或晶體的尺寸通常為0.01 2. 5mm，片的尺寸通常在2. 5 30mm。它們通 常含有最高達95%的生物活性物質(zhì)(或活性物質(zhì))以及最高達99. 9% (重量比)的其它 制藥助劑。用于本發(fā)明的活性成分(或藥物或生物活性物質(zhì))通常沒有特別的限制。作為本 發(fā)明所用的活性成分，可以是上述的任何藥學上的或營養(yǎng)學上的具有治療作用的或預防作 用的物質(zhì)。本發(fā)明可用的活性成分實例列舉如下-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物
-中樞興奮藥艾地苯醌、苯甲曲秦、吡拉西坦、吡硫醇、長春西丁、二甲弗林、茴拉 西坦、甲氯芬酯、咖啡因、莫達非尼、戊四氮。_鎮(zhèn)痛藥布桂嗪、丁丙諾啡、二氫埃托啡、夫洛非寧、荷包牡丹堿、可待因、羅通 定、嗎啡、麥角胺、美普他酚、美沙酮、奈福泮、哌替啶、匹米諾定、羥考酮、氫嗎啡醇、曲馬多、 舒馬普坦、四氫帕馬丁、右丙氧芬、右美沙芬、左啡諾、左嗎拉胺。-解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、對乙酰氨基酚、非那西丁、羥布宗、噻拉米特、水楊酸鎂、 水楊酸咪唑、異丙安替比林。-抗炎鎮(zhèn)痛藥阿明洛芬、阿西美辛、阿扎丙宗、安吡昔康、奧古蛋白、奧沙拉秦、貝 諾酯、吡洛芬、布洛芬、布西拉明、醋氯芬酸、丁苯羥酸、二氟尼柳、芬布芬、氟比洛芬、氟芬那 酸、胍西替柳、環(huán)氯茚酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、金硫葡糖、金諾芬、來氟米特、氯芬那酸、洛 索洛芬、馬兜鈴酸、美洛昔康、美沙拉秦、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、依托度酸、扎托洛芬、愈 創(chuàng)藍油烴、依托芬那酯、伊索昔康、酮洛芬、替諾昔康。-抗痛風藥氨基葡萄糖、苯溴馬隆、別嘌醇、秋水仙堿、丙磺舒、伊替馬唑。_抗震顫麻痹藥苯海索、比哌立登、多瑞肽、恩他卡朋、金剛烷胺、卡比多巴、喹高 利特、雷沙吉蘭、美金剛、司來吉蘭、托卡朋、溴隱亭、左旋多巴、莫非吉蘭、莫西芬辛、帕立太 特、多奈哌齊。_抗精神病藥阿立必利、阿尼哌醇、阿扎哌隆、安哌齊特、氨磺必利、奧卡哌酮、奧 沙氟嗪、奧昔哌汀、丙氯拉嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇、氟哌利多、氟哌噻噸、氟司必林、利培酮、 林卡唑、硫必利、硫利達嗪、氯氮平、氯哌帕生、氯哌噻噸、氯普噻噸、洛沙平、莫沙帕明、奈莫 必利、哌泊噻嗪、匹莫齊特、普拉克索、瑞莫必利、舒必利、五氟利多、佐替平、溴哌利多、奧氮平。-抗焦慮藥阿普唑侖、艾司唑侖、丁螺環(huán)酮、氟他唑侖、勞拉西泮、氯美扎酮、美他 沙酮、珠氯噻醇、依替唑侖、氟地西泮。-抗抑郁癥藥阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、奧匹哌醇、地昔帕明、地美替林、氟 伏沙明、氟西汀、卡匹帕明、氯米帕明、馬普替林、米安色林、帕羅西汀、哌甲酯、普羅替林、曲 米帕明、舍曲林、圣 約翰草提取物片、維洛沙秦、文拉法辛、西布曲明、西酞普蘭、異卡波胼。_抗癲癇藥奧卡西平、貝克拉胺、苯妥英、丙戊酸及其鈉、鎂鹽、甲乙雙酮、卡馬西 平、卡西尼特、拉莫三嗪、利魯唑、撲米酮、托吡酯、依沙雙酮、依他西平、乙苯妥英、乙琥胺、 唑尼沙胺、噻加賓、美芬妥英。_鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗驚厥藥及其他奧沙唑侖、巴比妥、苯巴比妥、格魯米特、喹硫 平、尼唑苯酮、天麻素、溴米索伐、依托咪酯、乙酰天麻素、扎來普隆、佐匹克隆、唑吡坦、倍他 司汀、長春胺、氟桂利嗪、氟美烯酮、氟替爾、環(huán)扁桃酯、己酮可可堿、甲磺雙氫麥角胺、利扎 曲普坦、美西麥角、那拉曲坦、尼可占替諾、尼麥角林、血管舒緩素、煙酸、伊普吲哚、依來曲 普坦、依前列醇、異丙佐羅、罌粟堿、佐米曲普坦、左乙拉西坦。-植物神經(jīng)系統(tǒng)藥物阿羅洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾、苯扎托品、比索 洛爾、東莨菪堿、酒石酸美托洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、莫 西賽利、納多洛爾、山莨菪堿、塞利洛爾、塞他洛爾、噻嗎洛爾、坦洛新、索他洛爾、育亨賓、樟 柳堿、卡維地洛、坦洛新、托吡卡胺、溴丙胺太林。-循環(huán)系統(tǒng)藥物
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_鈣拮抗藥阿尼帕米、巴尼地平、貝尼地平、芐普地爾、地伐帕米、法利帕米、桂利 嗪、拉西地平、馬尼地平、噻帕米、維拉帕米、右維拉帕米。_治療慢性心功能不全的藥物布拉地新、地高辛、地諾帕明、毒毛花苷K、多巴酚 丁胺、多卡巴胺、黃夾苷、米力農(nóng)、依諾昔酮、左西孟旦、阿利非君。_抗心律失常藥阿普林定、胺碘酮、吡西卡尼、丙吡胺、氟卡尼、奎尼丁、莫地卡 尼、莫雷西嗪、普魯卡因胺、普羅帕酮、伊伐布雷定、伊曲卡尼、托西溴芐銨、美西律、司替卡 尼。-防治心絞痛藥奧昔非君、單硝酸異山梨酯、川芎嗪、地爾硫卓、丁四硝酯、海索 苯定、環(huán)磷腺苷、利多氟嗪、麝香酮、雙嘧達莫、戊四硝酯、硝酸甘油、伊莫拉明、依他苯酮、環(huán) 磷腺苷。-周圍血管擴張藥阿撲長春胺、長春胺、批那地爾、長春考酯、長春培醇、達加帕 米、丁咯地爾、法舒地爾、戈洛帕米、胼屈嗪、卡屈嗪、米諾地爾、尼可地爾、萘呋胺、曲匹地 爾、雙胼屈嗪、烏拉地爾、溴長春胺、煙酸肌醇、依那地平、異丙地、異丙沙明、罌粟林、留伐地 爾、左依莫帕米、佐勒汀。-降血壓藥阿夫唑嗪、阿拉普利、阿那立肽、氨氯地平、倍他尼定、貝那普利、八厘 麻毒素、布那唑嗪、地巴唑、地拉普利、地來洛爾、丁吡考胺、多沙唑嗪、厄貝沙坦、非洛地平、 福辛普利、粉防己堿、甲基多巴、黃豆苷元、酒石酸噴托銨、卡托普利、坎地沙坦、喹那普利、 可樂定、賴諾普利、雷米普利拉、利美尼定、利舍平、螺普利、洛非西定、美卡拉明、尼伐地平、 尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、帕吉林、培哚普利、群多普利、特拉唑嗪、替莫普 利、托洛尼定、西拉普利、硝苯地平、纈沙坦、伊拉地平、依利沙坦、依那吉侖、依那普利、依那 普利拉、依普羅沙坦、噴哚拉明、左洛非西定、佐芬普禾I』、佐芬普利拉、替米沙坦。-調(diào)節(jié)血脂藥及抗動脈粥樣硬化藥阿托伐他汀、阿昔莫司、苯丙醇胺、苯賴加壓 素、苯扎貝特、吡卡酯、芐氯貝特、達伐他汀、彈性酶、多巴胺、多培沙明、非諾貝特、氟伐他 汀、環(huán)丙貝特、吉非貝齊、考來替泊、考來烯胺、克伐他汀、克利貝特、來西貝特、氯貝丁酯、氯 貝酸鋁、洛伐他汀、美伐他汀、尼卡那汀、尼可貝特、普伐他汀、普羅布考、西立伐他汀、辛伐 他汀、亞油酸、益多酯、右甲狀腺素鈉、豬去氧膽酸。_呼吸系統(tǒng)藥物氨茶堿、氨溴索、奧西那林、奧昔拉定、苯丙哌林、比托特羅、苯佐 那酯、吡布特羅、地布酸鈉、地美索酯、地普托品、厄多司坦、非諾特羅、福爾可定、海索那林、 克侖特羅、氯丁替諾、馬布特羅、孟魯司特、匹考哌林、特布他林、愈創(chuàng)甘油醚、愈創(chuàng)木酚磺酸 鉀、扎莫特羅、左丙氧芬、異米尼爾、乙酰半胱氨酸、酮替芬、特布他林、妥洛特羅、依普拉酮、 萜品醇。-消化系統(tǒng)藥物_抗酸藥及治療消化性潰瘍病藥奧美拉唑、巴柳氮、奧諾前列素、恩前列素、法莫 替丁、甘羥鋁、枸櫞酸鉍鉀、蘭索拉唑、雷貝拉唑、硫糖鋁、鋁鎂加、鋁酸鉍、鋁碳酸鎂、羅沙前 列醇、羅沙替丁、米索前列醇、尼扎替丁、哌侖西平、普勞諾托、泮托拉唑、曲昔派特、索法酮、 替侖西平、維生素U、伊索拉定、依卡倍特。-胃腸解痙藥阿地芬寧。-助消化藥奧西肽、促胰酶素淀粉酶、枸櫞酸、卡尼汀、胃蛋白酶、西沙必利、胰蛋 白酶、胰酶、胰脂肪酶。
_止吐藥、催吐藥及腸胃推動藥昂丹司瓊、多潘立酮、格拉司瓊、甲氧氯普胺、氯 波必利、托烷司瓊、伊托必利、巖白菜素、左舒必利、四羥黃酮、來立司瓊、林托必利、莫吉司 坦、莫沙必利。-肝膽疾病輔助用藥奧拉米特、鵝去氧膽酸、非布丙醇、茴三硫、肌醇、肌苷、聯(lián)苯 雙酯、亮菌甲素、硫普羅寧、硫辛酸、馬洛替酯、葡醛內(nèi)酯、齊墩果酸、羥甲香豆素、羥甲煙胺、 去氫膽酸、去氫膽酸鈉、去氧膽酸、乳果糖、水飛薊賓、水飛薊素、西阿尼醇、腺苷蛋氨酸、熊 去氧膽酸、原卟啉鈉。_泌尿系統(tǒng)藥物阿米洛利、阿佐塞米、氨苯蝶啶、貝美噻嗪、泊利噻嗪、布美他尼、 吡咯他尼、呋塞米、環(huán)戊噻嗪、氯索隆、螺利酮、美替拉酮、螺內(nèi)酯、美夫西特、賴氨加壓素、吲 達帕胺、依匹噻嗪、依索唑胺、依他尼酸、依他尼酸鈉、依托唑啉、乙噻嗪、乙酰唑胺、異丙碘 銨、異波帕胺、去氨加壓素、雙氯非那胺、替普瑞酮、美替拉酮。_影響血液及造血系統(tǒng)的藥物沙格雷酯、乙雙香豆素、乙雙豆乙酯、華法林、苯茚 二酮、醋硝香豆素、硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、亞葉酸鈣、葉酸、右旋糖酐鐵、甲鈷胺、富馬酸 亞鐵、葡庚糖酐鐵、阿魏酸鈉、核苷酸、茴香腦、茜草雙酯、鯊肝醇、小檗胺、阿卡地新、阿那格 雷、阿前列素、奧扎格雷、貝前列素、吡嗎格雷、達美格雷、達唑氧苯、呋格雷酸、利馬前列素、 氯吡格雷、羅拉格雷、咪唑格雷、莫地帕泛、那法格雷、帕米格雷、前列地爾、曲克蘆丁、噻氯 匹定、三苯格雷、沙替格雷、舒那格雷、西洛他唑、西前列烯、煙格雷酯、氧格雷酯、伊他格雷、 羥苯磺酯鈣。-抗變態(tài)反應藥物-抗組胺藥阿伐斯汀、阿利馬嗪、阿司咪唑、奧沙米特、奧索馬嗪、苯海拉明、苯茚 胺、丙酰馬嗪、布克力嗪、茶苯海明、茶氯酸異丙嗪、氮卓斯汀、丁夫羅林、多拉斯汀、多西拉 敏、恩布拉敏、非尼拉敏、非索非那定、二甲茚定、氯雷他定、氯馬斯汀、氯哌斯汀、馬來酸氯 苯那敏、美海屈林、美克洛嗪、美喹他嗪、尼普拉嗪、賽庚啶、司他斯汀、依巴斯汀、依美斯汀、 依匹斯汀、右溴苯那敏、扎魯司特、左卡巴斯汀。-過敏反應介質(zhì)阻釋劑及其他阿扎他定、氨來咕諾、洛度沙胺、曲尼司特、色甘酸 鈉、西替利嗪、扎普司特、普克羅米、普昔羅米、他扎司特。-腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素地夫可特、地塞米松、甲潑尼龍、甲潑尼 松、可的松、曲安西龍。-性激素及促性激素比卡魯胺、雌酮、雌三醇、醋酸甲羥孕酮、達那唑、夫拉扎勃、 氟他胺、己二烯雌酚、己烷雌酚、己烯雌酚、甲地孕酮、甲羥孕酮、雷洛昔芬、尼魯米特、孕三 烯酮、托瑞米芬、司坦唑醇、炔諾孕酮。-胰島激素及其它影響血糖的藥物阿卡波糖、吡格列酮、二甲雙胍、伏格列波糖、 格列本脲、格列吡脲、格列吡嗪、格列丙唑、格列波脲、格列喹酮、格列美脲、格列齊特、甲苯 磺丁脲、米格列醇、曲格列酮、瑞格列奈、妥拉磺脲。-甲狀腺激素類藥物及抗甲狀腺藥物奧替瑞林、泊替瑞林、氮替瑞林、碘塞羅寧、 二溴酪氨酸、甲狀丙酸、甲狀米登、甲狀球蛋白、孟替瑞林、咪匹馬唑、雙碘酪氨酸、替拉曲 考、左甲狀腺素、左甲狀腺素鈉、氨噻唑、丙硫氧嘧啶、碘硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶、甲巰咪唑、 卡比馬唑、硫苯唑林。-抗微生物藥物/抗生素
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-青霉素類阿莫西林、氨芐西林、巴氨西林、苯唑西林、氟氯西林、海他西林、環(huán)己 西林、磺芐西林、卡茚西林、氯唑西林、侖氨西林、萘夫西林、匹氨西林、匹美西林、青霉素V、 舒他西林、雙氯西林、酞氨西林。-頭孢菌素類氯碳頭孢、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢克洛、頭 孢克肟、頭孢拉定、頭孢拉宗、頭孢來星、頭孢羥氨芐、頭孢沙定、頭孢特侖、頭孢地尼。-β -內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、溴巴坦。-氨基糖苷類巴龍霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素。-四環(huán)素類及其他地美環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、 四環(huán)素、氯霉素。-大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素、醋竹桃霉素、地紅霉素、紅霉素、琥乙紅霉素、吉他霉素、 交沙霉素、克拉霉素、羅紅霉素、羅他霉素、螺旋霉素、麥白霉素、麥迪霉素、司丙紅霉素、依 托紅霉素、乙酰螺旋霉素。-其他抗細菌感染藥左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、多粘菌素Ε、克 林霉素、林可霉素、磷霉素、米卡霉素、制霉素、黃藤素、小檗堿、雪膽素、魚腥草素鈉。-抗結(jié)核病藥吡嗪酰胺、對氨水楊酸、對氨水楊酸鈉、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、利 福布汀、利福噴汀、利福平、乙胺丁醇、異煙胼。-抗真菌藥氟胞嘧啶、氟康唑、灰黃霉素、咪康唑、伊曲康唑、酮康唑、制霉菌素。_抗病毒藥阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、拉米夫定、利巴韋林、嗎啉胍、齊多夫 定、去氧氟尿苷、去羥肌苷、扎西他濱。_抗腫瘤藥物白消安、環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、司莫司汀、硫鳥嘌呤、巰嘌呤、伊達比 星、氨魯米特、他莫昔芬、阿那曲唑、丙卡巴胼、斑蝥素、卡培他濱、來曲唑、美法侖。-影響機體免疫功能的藥物阿克他利、丙帕鍺、硫唑嘌呤、咪唑立賓、他克莫司。_蛋白質(zhì)DNA酶、藻酸酶、超氧化物歧化酶及脂肪酶、多肽、寡肽。-核苷酸。-維生素及營養(yǎng)類藥維生素A、B、C、D、E、K等及其衍生物、氨基酸；-減肥藥阿米雷司、安非拉酮、安非雷司、安非氯醛、奧替他明、苯氟雷司、苯托雷 司、芐非他明、丙己君、對氯苯丁胺、非尼雷司、芬布酯芬、氟拉明、芬美曲秦、芬普雷司、芬特 明、呋芬雷司。-其他藥物非那雄胺、阿侖膦酸鈉、阿洛司瓊、奧利司他、依立雄胺、依帕司他、托
特羅定、托瑞司他。更優(yōu)選用于本發(fā)明的藥物實例包括但不限于LEC0Z0TAN(SRA_333)、阿莫西林、阿 莫西林_克拉維酸鉀復方、阿司達莫、阿司匹林_磷酸川芎嗪復方、阿司匹林_雙嘧達莫復 方、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韋、撲熱息痛_鹽酸偽麻黃堿_順丁烯二酸右旋溴苯吡胺復方、別 嘌醇、丙硫氧嘧啶、丙戊酸鎂、布洛芬、醋氯芬酸、單硝酸異山梨酯-阿司匹林復方、單硝酸 異山梨酯、地西泮、二甲雙胍-羅格列酮復方、泛昔洛韋、非洛地平、非諾貝特、鹽酸非索那 定-鹽酸偽麻黃堿復方、氟伐他汀鈉、阿昔莫司及復方、非洛地平-酒石酸美托洛爾復方、洛 伐他汀_煙酸復方、維生素B6復方、西替利嗪-鹽酸偽麻黃堿復方、鹽酸非索非那定_鹽 酸偽麻黃堿復方、愈創(chuàng)甘油醚-偽麻黃堿-右美沙芬復方、富馬酸喹硫平、富馬酸美托洛爾、 富馬酸依美斯汀、格列吡嗪-鹽酸二甲雙胍復方、格列喹酮、格列美脲-二甲雙胍復方、格列齊特、枸櫞酸鉀、枸櫞酸他莫昔芬、枸櫞酸他莫昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、環(huán)丙沙星、茴拉 西坦、己酮可可堿、甲硝唑、酒石酸托特羅定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦參素、雷諾嗪、利 巴韋林、磷酸苯丙哌林、磷酸川芎嗪、硫普羅寧、硫酸嗎啡、硫酸沙丁胺醇、氯雷他定_撲熱 息痛-偽麻黃堿復方、氯雷他定-偽麻黃堿復方、羅格列酮、羅紅霉素、洛伐他汀、馬來酸曲 美布汀、馬來酸依那普利-非洛地平復方、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地爾、萘普 生鈉、尼可他汀、尼美舒利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氫溴酸達非那新、氫 溴酸加蘭他敏、石杉堿甲、雙環(huán)醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、頭孢克洛、頭孢克肟、維生素C 陰道控釋片、維生素E煙酸酯、偽麻黃堿_萘普生鈉復方、烏拉地爾、煙酸、煙酸_辛伐他汀 復方、鹽酸安非他酮、鹽酸氨溴索、鹽酸奧昔布寧、鹽酸倍他司汀、鹽酸二甲雙胍、鹽酸伐昔 洛韋、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸尼卡地平、鹽酸帕羅西汀、鹽酸哌唑嗪、鹽酸普羅 帕酮、鹽酸普萘洛爾、鹽酸氫嗎啡酮、鹽酸曲馬多、鹽酸曲美他嗪、鹽酸坦洛新、鹽酸坦索羅 辛、、鹽酸左旋沙丁胺醇、鹽酸左氧氟沙星、氧氟沙星、依托度酸、吲達帕胺、愈創(chuàng)甘油醚、愈 創(chuàng)甘油醚_鹽酸偽麻黃堿復方、左羥丙哌嗪、苯扎貝特、吡貝地爾、茶堿、長春胺、甲磺酸二 氫麥角堿、甲磺酸多沙唑嗪、酒石酸美托洛爾、酒石酸雙氫可待因、卡比多巴-左旋多巴復 方、硫酸嗎啡、硫酸慶大霉、硫酸亞鐵、氯化鉀、嗎多明、萘呋胺、尼莫地平、雙氯芬酸鈉、維拉 帕米、維鐵、硝苯地平、鹽酸地爾硫卓、鹽酸普萘洛爾、格列吡嗪、鹽酸地爾硫、吲哚美辛、阿 西美辛、茶堿_沙丁胺醇復方、地塞米松、對乙酰氨基酚、格列齊特、琥珀酸亞鐵、卡馬西平、 磷酸可待因、洛芬待因、馬洛替酯、萘普生、碳酸鋰、頭孢氨芐、鹽酸阿夫唑嗪、鹽酸丁咯地 爾、鹽酸噻氯匹啶、異丁司特、右美沙芬、正清風痛寧、5-單硝異山梨醇酯、丙戊酸鈉、多巴絲 胼、硫酸慶大霉素-二氧化鋯復方、馬來酸氯苯那敏、巴尼地平、布那唑嗪、戈洛帕米、鹽酸 哌甲酯、鹽酸羥考酮。用于本發(fā)明活性物包括以下活性成分其藥學上可選用的鹽形式、游離酸形式、游 離堿形式、水合物、各種晶型及光學異構(gòu)體。芯料除了活性物質(zhì)還可以含有其它制藥助劑，如緩控釋材料、致孔劑、填充劑、粘 合劑、崩解劑、促崩解劑、潤滑劑(包括助流劑、抗粘著劑)、滲透壓活性物質(zhì)(即滲透壓促進 劑)、促滲透聚合物(助滲劑)等基本成分。此外，還可以包含增溶劑、助懸劑、甜味劑、芳香 劑、色素、吸收劑及表面活性劑(如起潤濕、分散、增溶、乳化等作用)。制藥助劑及其用量由 此領(lǐng)域技術(shù)熟練的技術(shù)人員根據(jù)實際情況如藥物的性質(zhì)、所希望的釋藥速率等選擇。本發(fā)明涉及一種控釋衣膜包覆的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑的制備方 法。下面就控釋制劑的制備方法中的各個基本步驟作詳細說明。1)、制備含有至少一種藥物的芯料制備含有至少一種藥物的芯料的方法沒有特別的限制。通常制備方法是將藥用活 性物質(zhì)、和/或無制藥助劑等成分通過直接擠壓方法，干、濕或燒結(jié)顆粒的擠壓方法，擠出 和隨后倒圓，濕或干態(tài)造?；蛑苯釉焱?例如在圓盤上)或?qū)⒎勰?粉末層)粘結(jié)到無活 性物質(zhì)的球(粒子)或含活性物質(zhì)的顆粒上，或者進一步以一定方式如壓制制成片。2)、對芯料包控釋衣膜將致孔劑即滿足上述定義的任何生理上允許的水溶性的取代的環(huán)糊精衍生物全 部溶解于上述水及消化液不溶性的成膜性的聚合物的水分散體中，必要時加入或不加入藥 用活性物質(zhì)及其它控釋衣膜其他添加劑的，混合均勻。聚合物在水分散體混懸液中的含量通常為2 30 %，較佳地5 20 %，更佳地8 15 %。水分散體混懸液還可含有一定量的 有機溶劑，其含量常為1 20%，較佳地1 10%，更佳地2 5%。利用上述所得的水分散體混懸液通過澆鑄、浸蘸、涂刷或噴涂等涂層方法對芯料 制備衣層。較佳地采用噴涂方式進行。成膜過程不依賴于涂層方法而通過能量輸入來進行。 這可以通過對流(熱)、輻射(紅外或微波)或傳導來完成。由此將為涂覆而作為懸浮劑使 用的水蒸發(fā)掉，必要的話也可能應用真空加速蒸發(fā)。此過程需要較高干燥效率，因此本發(fā)明 常采用高效率包衣設備(如流化床、高效包衣鍋)?？蒯屢履げ牧系牧客ǔ樾玖习虑暗牧康?.5 50% (重量)，較佳為5 30% (重量)，最佳地10 20 % (重量)；包衣層厚度通常為5 500 μ m,較佳為50 300 μ m， 更佳地100 200 μ m。包衣時芯料表面溫度應高于水分散體最低成膜溫度(MFT)(最低成膜溫度是指水 分散體形成連續(xù)性衣膜的最低溫度，在最低成膜溫度以下，聚合物粒子不能變形融合而成 膜)。芯料表面溫度在本發(fā)明通常高出最低成膜溫度10 20°C。若芯料表面溫度過低，可 能使衣膜出現(xiàn)裂縫，影響制劑釋藥特性；芯料表面溫度過高則過分軟化聚合物，導致衣膜粘 連。水分散體包衣時，芯料通常預熱至20 90°C，較佳地30 70°C，更佳地30 50°C，先以較低噴液速率包衣，至芯料表面已包覆一薄層衣膜后，再提高噴液速率至包衣結(jié) 束，此操作可避免水分滲入芯料內(nèi)部，造成儲存過程芯料性質(zhì)發(fā)生變化。水分散體包衣前，根據(jù)實際還可對芯料進行隔離層包衣，這有助于①避免水敏感 性藥物在包衣過程中水解；②避免水溶性藥物隨水分蒸發(fā)而遷移至衣膜；③提高芯料的表 面平整性，減小孔隙率，保證衣膜連續(xù)性；④改善芯料表面疏水性，以利于水性包衣液的鋪 展；⑤改善芯料脆碎度，避免包衣過程中的破碎現(xiàn)象。根據(jù)實際情況，可選擇水溶性材料 (如如羥丙基甲基纖維素溶液和羥丙基纖溶液)或聚合物有機溶液進行隔離層包衣。然而， 此任一包衣都應充分薄，以免妨制劑的釋藥性能。最合適或較合適的工藝參數(shù)由此領(lǐng)域技術(shù)熟練的技術(shù)人員根據(jù)包衣材料和芯料 性質(zhì)及實驗結(jié)果等確定。以流化床包衣為倒，包衣溫度、流化風量、霧化壓力和噴液速率等 工藝條件均可根據(jù)實際情況優(yōu)化定量控制。為了保護不穩(wěn)定的活性成分在愈合處理中免于降解，可以使用氮氣置換密閉的環(huán) 境(如密閉的箱體)中的空氣。3)、愈合(老化)處理控釋衣膜(必要時)包衣結(jié)束后，衣膜中聚合物粒子往往未完全融合，即膜愈合尚不完全。在聚合物和 空氣的界面張力作用下，存放過程中可能發(fā)生進一步融合現(xiàn)象，形成更加致密的衣膜。融合 現(xiàn)象需較長時間才可完成，通常采用包衣后熱處理工藝以加速衣膜愈合，以確保批次間釋 放速率的相對穩(wěn)定。愈合處理(curing treating)過程通常為水分蒸發(fā)后，將衣膜置于一定溫度下或 同時一定濕度下等條件下一定時間，使衣膜中的聚合物粒子進一步融合，形成致密的衣膜。 所選擇的溫度應高于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或最低成膜溫度，較佳地高于10°c以上，更佳地高 于20 30°C以上，以上溫度均應以不使包衣物料中的成分完全軟化或熔化或不發(fā)生衣膜 粘連為度。所選擇的濕度通常為相對濕度30 100 %，較佳地40 95 %，更佳地50 90 %。
22所需的時間為數(shù)小時至數(shù)十小時，較佳地20 72小時，較佳地24 48小時。愈合處理的 時間終點通常是對比在一定條件下愈合得到的樣品與加速愈合試驗得到(例如溫度40°C、 相對濕度75%下加速愈合試驗3月)的樣品的溶出試驗數(shù)據(jù)(按中國藥典2005年二部附 錄XD釋放度測定法進行)確定。愈合處理可以以烘箱和流化床等熱處理方式進行。流化床熱處理具有高效、省時 等特點，可在同一設備中完成包衣和熱處理操作，產(chǎn)業(yè)化適用性較高。包衣結(jié)束后升高系統(tǒng) 溫度，物料在同一流化床設備中繼續(xù)流化干燥，短時間內(nèi)可促進膜愈合平衡。但與烘箱方式 相比，流化床方式對喪膜機械性能的要求較高，且熱處理后膜愈合程度相對較低。故本發(fā)明 較佳地采用烘箱熱處理方式。在較高熱處理溫度下，為了防止低熔點藥物(如布洛芬)可能遷移進入衣膜中，造 成制劑釋藥加快現(xiàn)象、衣膜機械性能下降等問題，可對載藥芯料進行隔離層包衣，或者降低 熱處理溫度。最合適或較合適的工藝參數(shù)，如愈合溫度、濕度、時間由此領(lǐng)域技術(shù)熟練的技術(shù)人 員根據(jù)實驗結(jié)果等確定。如果在包衣過程中衣膜已愈合完全，可不進行愈合(老化)處理，如用 Surelease(EC)水分散體包衣的制劑。用上述任一方法制備的制劑都可以包上一薄層包衣材料以改善制劑的表面整體 性或防止在貯存過程中制劑相互粘結(jié)。合適的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、多糖如 麥芽糖糊精和果膠、和纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素，然而，任一包衣 都應充分薄并且是水溶性的，以免妨礙制劑的釋藥性能。用上述任一方法制備的藥物劑型基本上可直接使用，如直接口服。用上述制備的 小片、顆?；蛲枰部捎糜嬃吭O備裝入如膠囊、袋(小藥囊)或合適的多計量容器中?？赡艿?話，用上述制備的顆?；蛲柙谂c其它助劑混合后通過壓制得到，制劑在服用后分解，大部分 包覆的小單元釋放出來。同樣可以考慮將聚集物包埋入聚乙二醇或脂質(zhì)中以制備檢劑或陰 道用藥物劑型。包覆的片劑用半球形容器或多劑量容器包裝，病人服用前直接取出。由此已詳細地描述了本發(fā)明，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在本發(fā)明的范圍內(nèi)顯然還可 有各種改變，本發(fā)明并不受說明書所述的限制。實施例為了舉例說明本發(fā)明，提供了下述實施例。然而應該理解本發(fā)明不僅限于這些實 施例。實施例11、制備樣品1)、制備片芯:
組分mg/片鹽酸地爾硫卓240 月巴酸(adipic acid) 56
23
將地爾硫卓、肥酸、枸櫞酸、氯化鈉、乳糖和聚維酮混勻，用無水乙醇溶液進行造 粒；將濕的粒狀物料強制過18目篩并干燥24小時；整粒后，再與硬脂酸、硬脂酸鎂混合后 模壓制成420mg的片芯，用一個7/16"的深弧凹形圓形(de印concave)沖模壓制片。2)、對片芯按下列處方及工藝包衣包衣液處方 水分散體的固體含量為16(重量)％。將片芯在Hicoater/Fruend包衣機上包衣。 包衣條件參數(shù)噴速，lml/min ；入口溫度，70 80°C ；出口溫度，40 42°C ；片芯溫度40°C ； 衣層厚度250 350 μ m。4)、愈合控釋衣膜愈合處理在密閉烘箱中進行。愈合溫度為50°C，愈合時間為30小時，得樣品1。2、制備對照例樣品把包衣液處方中的磺丁基(醚)-β_環(huán)糊精(DS= 1.30 1.45)換成磺丁基 (醚)-β -環(huán)糊精(DS = 0. 12 0. 15)及酒石酸氫鉀(平均顆徑56 μ m)，按上述方法及 條件分別制備對照例樣品1、2。實施例2把實施例1包衣液處方中的磺丁基(醚)_β _環(huán)糊精(DS = 1. 30 1. 45)換成 羥丁烯基醚環(huán)糊精(DS = 2. 43 2. 56)制備實施例2，再換成羥丁烯基醚環(huán)糊精(DS = 0. 23 0. 36)及尿素制備對照例樣品3、4，其他均實施例1。實施例3把實施例1包衣液處方中的磺丁基(醚)_β _環(huán)糊精(DS = 1. 30 1. 45)換成 硫酸鈉基X-十二烷基y-β -環(huán)糊精(其中，χ = 4 9，y = 5 11)制備實施例3，再換成硫酸鈉基X-十二烷基y-β-環(huán)糊精(其中，X = 1 2，y= 1 2)及醋酸纖維素二乙基 氨基醋酸酯(平均顆徑56μπι)制備對照例樣品5、6，其他均實施例1。
實施例4 1、制備樣品 1)、制備片芯；
組分 (a)、取硝苯地平分散于5倍于其量的丙酮中，加入聚維酮，拌勻；再加入3倍于硝 苯地平量的異丙醇，最后加入聚山梨醇80，拌勻得液A。(b)、取氯化鈉、微晶纖維素及羥丙基甲基纖維素置入流化床中，混勻后，噴入已拌 勻的液A制粒；干燥，直至干燥失重少于2. 5%得顆粒B。(c)、取 85 (wt) % 的顆粒 B、5. 0 (wt) % 的氯化鈉、9. 0 (wt) % 的 PE0( Polyox 們尺-順，分子量7，000，000)及l(fā)(wt) %的硬脂酸鎂(以上比例基于上述四種顆粒的總重 量)混勻，用0. 3410〃標準弧度沖壓片，片重307mg。2)、制備包衣液將醋酸纖維素加入乙酸乙醋-乙醇(95 5)中制得5%的溶液作為油相，以3mg/ ml的十二烷基硫酸鈉水溶液為水相；用高速乳勻機，在攪拌速度不小于3000轉(zhuǎn)/分鐘的條 件下把水相緩緩滴加入油相中形成W/0型乳劑，繼續(xù)滴加直至形成0/W型的初乳。將初乳 通過高壓勻質(zhì)機，反復6次。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在40°C，減壓條件下將有機溶劑從所得乳劑中 除去。3)、包衣:在上述制得的醋酸纖維素加水分散體中加入羥丙基-Y-環(huán)糊精(DS = 2. 63 2. 75)及作增塑劑用的二乙酸甘油酯，其中醋酸纖維素羥丙基_環(huán)糊精二乙酸甘油酯 為1 2 1(重量比)，用水稀釋至含3%的醋酸纖維素混懸液制得包衣液。用制得的包 衣液對片芯包控釋衣膜?？蒯屢履ぐ略鲋貫?%。用定時自動薄膜包衣機包衣，包衣條件參數(shù)為噴灑時間約20秒，鼓風時間約 30 40秒，鼓風溫度50 70°C，片芯溫度45 50°C。4)、愈合控釋衣膜
愈合處理在密閉烘箱中進行。愈合溫度為65°C，愈合時間為30小時。2、制備對照例樣品把包衣液處方中的羥丙基-Y -環(huán)糊精(DS = 2. 63 2. 75)換成羥丙基-Y -環(huán) 糊精(DS = 0. 63 0. 85)及磷酸鎂(平均顆徑56 μ m)，按上述方法及條件分別制備對照 例樣品7、8。實施例5把實施例4包衣液處方中的羥丙基-Y-環(huán)糊精(DS = 2. 63 2. 75)換成 SHEx-Pry- γ -⑶(其中，SHE表示磺基己基醚基，Pr表示丙基醚基，x、y表示各取代基的取 代度，χ = 4 9，y = 5 11)制備實施例5，再換成SHEx-Pry- γ -⑶(其中，SHE表示磺基 己基醚基，Pr表示丙基醚基，χ、y表示各取代基的取代度，χ = 1 2，y = 1 2)及氯化 鈉制備對照例樣品9、10，其他均同實施例4。檢測例1體外釋放度試驗取樣方法在每一批次樣品取12片制劑，以其平均值計每批釋藥速率，共取9批次 樣品(每批次生產(chǎn)工藝相同，且所有批次所用原輔料均源于同一批次產(chǎn)品)，即η = 9。鹽酸地爾硫卓采用中國藥典2005年版槳法(附錄X C溶出度第二法)測定。轉(zhuǎn) 速為50r/min，溫度為(37士 1) °C，遞質(zhì)為人工胃液(pHl. 2鹽酸溶液)900mL。將實施例及對 照例樣品分別直接投入溶出杯中，每隔一定時間取樣5mL，并補充同體積溶出遞質(zhì)。以HPLC 法在238nm的波長處監(jiān)測定藥物的釋放。硝苯地平采用中國藥典2005年版槳法(附錄X C溶出度第二法)測定。轉(zhuǎn)速為 50r/min，溫度為(37士 1) °C，遞質(zhì)為人工胃液(pHl. 2鹽酸溶液)900mL。將實施例及對照例 樣品分別直接投入溶出杯中，每隔一定時間取樣5mL，并補充同體積溶出遞質(zhì)。以HPLC法在 237nm的波長處監(jiān)測定藥物的釋放。測定結(jié)果見表1-5。表1實施例1及其對照例1、2樣品藥物釋放速率測試結(jié)果( 二(η = 9) 表2實施例2及其對照例3、4樣品藥物釋放速率測試結(jié)果( 二 5二) (η = 9) 表3實施例3及其對照例5、6樣品藥物釋放速率測試結(jié)果( S, ) (η = 9) 表4實施例ζ1及其對照例7、8樣品藥物釋放速率測試結(jié)果(〗Si,■； ；) (η = 9)
表5實施例5及其對照例9、10樣品藥物釋放速率測試結(jié)果(2±」Μ%) ) (η = 9)
試驗結(jié)果表明，實施例制劑樣品較以小尺寸分子作致孔劑的對照例樣品藥物釋放 速率更快，與以可溶于消化液的顆粒物作致孔劑的對照例樣品藥物釋放速率相當，但藥物 釋放重現(xiàn)性卻較之高。 檢測例2制劑藥物釋放穩(wěn)定性測試測定樣品實施例3、5及對照例6、10第1批中的樣品。檢測方法樣品置入溫度40°C，相對濕度85%的加速環(huán)境下，定期取樣并測定制 劑未進行藥物釋放測試時的藥物含量及藥物釋放度(測定12片，以平均值計)，其中，藥物 釋放度(％)=溶出進入溶出介質(zhì)中的藥物量/制劑中的藥物量X100%。溶出進入溶出 介質(zhì)中的藥物量的測試方法參見檢測例1 ；制劑中的藥物量測試方法藥物完全提取制劑 中后以HPLC法測定。測試結(jié)果見表6及7。表6實施例3與對照例6樣品10小時的藥物釋放量測試結(jié)果
27 表7實施例5與對照例9樣品10小時的藥物釋放量測試結(jié)果 從未進行過溶出試驗的實施例3與對照例6的0月及加速6月樣品上取控釋衣膜， 用顯微鏡對其觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照例6加速6月樣品的控釋衣膜中的致孔劑與控釋衣膜間 相對于0月樣品發(fā)生了相互滲透，界面變得模糊；實施例樣品未發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象。對照例10的3月加速，特別是加速6月試驗樣品表面出現(xiàn)“泛霜”現(xiàn)象，“泛霜”率 分別為23%、57%，而實施例樣品“泛霜”率分別2%、5%。取已進行過溶出試驗的實施例5 與對照例10的0月及加速6月樣品的溶出殘留物即控釋衣膜低溫冷凍干燥衣膜中水分后， 用顯微鏡對其觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照例10的加速6月樣品的溶出殘留物即控釋衣膜中的微孔 相對于0月樣品較大程度地縮小。實施例樣品未發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象。結(jié)果顯示，實施例較對照例具有更佳的貯藏穩(wěn)定性。
檢測例3制劑控釋衣膜機械性能測試用實施例中制備樣品及對照例樣品所用的控釋膜包衣液在聚四氟乙烯板上澆鑄 制成厚度為150 μ m的薄膜，把薄膜切成IX 7cm的大小。然后在INSTR0N抗張強度測試器 下測定抗張強度。結(jié)果見表9。表9機能性能測定結(jié)果
結(jié)果表明，含有以分子形式分散的較高取代的水溶性的環(huán)糊精衍生物的薄膜較含 有以分子形式分散的較低取代的水溶性的環(huán)糊精衍生物及以分子形式分散的水溶性的物 質(zhì)的薄膜具有更優(yōu)的機械性能。檢測例4制劑體內(nèi)釋放試驗12名男性健康志愿受試者，隨機交叉一次口服實施例樣品和對照例樣品各1片， 進行人體生物利用度研究，血藥濃度用液相色譜法(HPLC)或液-質(zhì)聯(lián)用法(HPLC-MS/MS) 測定。測試結(jié)果見表10、11、及12。表10鹽酸地爾硫卓體內(nèi)釋放測試結(jié)果(平均值士SD，η = 6) 表11硝苯地平體內(nèi)釋放測試結(jié)果(I)(平均值士SD，η = 6) 表12硝苯地平體內(nèi)釋放測試結(jié)果(II)(平均值士SD，η = 6) 結(jié)果顯示，實施例樣品較對照例樣品有更佳的體內(nèi)釋放行為。結(jié)果也顯示，對照例 6、8樣品在體內(nèi)釋藥行為的變異程度大于其他樣品，這暗示著影響它們在體內(nèi)的吸收影響 因素要多于其他樣品。
權(quán)利要求
一種綜合性能改善的控釋制劑，該控釋制劑包括1)、含有至少一種藥物的芯料；2)、外覆于上述芯料的控釋衣膜，該控釋衣膜包含藥學上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及胃和腸消化液的聚合物及至少一種以非顆粒形態(tài)僅以單分子狀態(tài)和/或者以膠束狀態(tài)分散于其中的任何生理上允許的水溶性的平均取代度(DS)不低于(3+2k1)/n的環(huán)糊精衍生物，其中，n表示環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有的葡萄糖單元數(shù)，n≥6，1≤k1≤3(n 1)/2，n、k1均為正整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物為任何生理上允許的 水溶性的平均取代度(DS)不低于(3+2k2)/n的環(huán)糊精衍生物，其中，η表示環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié) 構(gòu)中含有的葡萄糖單元數(shù)，η ^ 6,3 ^k2 ^ 3 (n-1) /2，η、k2均為正整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物為任何生理上允 許的水溶性的平均取代度(DS)不低于(2n+k3)/n的環(huán)糊精衍生物，其中，η表示環(huán)糊精的環(huán) 狀結(jié)構(gòu)中含有的葡萄糖單元數(shù)，均為正整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物為任 何生理上允許的水溶性的平均取代度(DS)不低于(2n+k4)/n的環(huán)糊精衍生物，其中，η表示 環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有的葡萄糖單元數(shù)，n^6,5^k4^n,n,k4均為正整數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物選自 羥烷基環(huán)糊精衍生物、羥基烷氧基烷基環(huán)糊精衍生物、糖基環(huán)糊精衍生物、烷基季銨離子環(huán) 糊精衍生物、烷基胺基環(huán)糊精衍生物、烷基羧基環(huán)糊精衍生物及其鹽、羧基烷氧基烷基環(huán)糊 精衍生物及其鹽、烷基羧氧基烷基環(huán)糊精衍生物及其鹽、烷氧羧基烷基環(huán)糊精衍生物及其 鹽、烷基硫酸環(huán)糊精衍生物及其鹽、烷基磺酸環(huán)糊精衍生物及其鹽、烷基磷酸環(huán)糊精衍生物 及其鹽、烷基亞磷酸環(huán)糊精衍生物及其鹽、烷基膦酸環(huán)糊精衍生物及其鹽、烷基亞膦酸環(huán)糊 精衍生物及其鹽、烷基硫代磷酸環(huán)糊精衍生物及其鹽、及它們的混合基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物中的 葡萄糖單元上還進一步含有未取代的烷基、環(huán)烷基、芳烷基及它們的混合基團。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的控釋制劑，其特征在于所述的烷基選自含1-30個碳原子的烴基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的烷基選自含3-24個 碳原子的烴基。
9.根據(jù)權(quán)利要求5至8中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的烷基選自含6-18個 碳原子的烴基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的控釋制劑，其特征在于所述的未取代的烷基、環(huán)烷基、芳烷 基及它們的混合基團的數(shù)量占所述的環(huán)糊精衍生物中的葡萄糖單元上取代基團數(shù)量的 0. 5-50%。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物選自 羥基乙基_環(huán)糊精、羥丙基_環(huán)糊精、羥丁基_環(huán)糊精、二葡糖基環(huán)糊精、三葡糖基環(huán)糊精、 二麥芽糖基環(huán)糊精、三麥芽糖基環(huán)糊精及其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物選自 羥丁烯基醚環(huán)糊精和/或磺丁基(醚)環(huán)糊精及其鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物選自 含有磺基烷基醚基及烷基醚基的環(huán)糊精(SAE-AE-⑶)衍生物，該環(huán)糊精(SAE-AE-⑶)衍生 物的磺基烷基醚基的平均取代度(DS)不低于3/n且不高于3且其烷基醚基的平均取代度 (DS)不低于2/n且不高于3，其中，η表示環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有的葡萄糖單元數(shù)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物選 自 SBEx-Mey- β -CD,SBEx-Ety- β -CD、SBEx_Pry-β -CD、SPEx-Mey- β -CD、SPEx-Ety- β -CD、 SPEx-Pry- β -CD、SEEx-Mey- β -CD、SEEx-Ety- β -CD、SEEx-Pry- β -CD、SPtEx-Mey- β -CD、 SPtEx-Ety- β -CD、SPtEx-Pry- β -CD、SHEx-Mey- β -CD、SHEx-Ety- β -CD、SHEx-Pry- β -CD, SBEx-Ety- y -CD、SBEx-Pry- y -CD、SBEx-Mey- y -CD、SPEx-Mey- y -CD、SPEx-Ety- y -CD、 SPEx-Pry- y -CD、SEEx-Mey- y -CD、SEEx-Ety- y -CD、SEEx-Pry- y -CD、SPtEx-Mey- y -CD、 SPtEx-Ety-y-CD、SPtEx-Pry-y-CD、SHEx-Mey-y-CD、SHEx-Ety-y-CD、SHEx-Pry-y-CD, 及其混合物，其中，5 < χ < 21 (對于β -CD)或24 (對于γ -CD)，4彡y < 21 (對于β -CD) 或24 (對于γ -CD)，上述符號及縮寫定義如下CD 環(huán)糊精，SBE 磺基丁基醚基，SPE 磺基 丙基醚基，SEE 磺基乙基醚基，SPtE 磺基戊基醚基，SHE 磺基己基醚基，Et 乙基醚基，Me 甲基醚基，Pr 丙基醚基，χ、y表示各取代基的取代度。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物選自 含有碳原子數(shù)為C6-C30的類脂、脂族或芳族碳鏈的高級烷基的硫酸鹽環(huán)糊精衍生物，該環(huán) 糊精衍生物的高級烷基的平均取代度(DS)不低于3/n且不高于3且其硫酸鹽基平均取代 度(DS)不低于2/n且不高于3，其中，η表示環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有的葡萄糖單元數(shù)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的控釋制劑，其特征在于所述的硫酸鹽基團選自-OSO3R,其中，R 選自 H、Na、K、Li 和 / 或 ΝΗ4。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物的高級烷基選 自線性碳鏈，其一般式為-OC ( = 0) - (CH2)n_CH3，其中，η為6至24，和/或-OC ( = 0) - (CH2) m-CH = CH-(CH2)m-CH3,其中，m 為 6 至 24。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物選 自硫酸鹽基x_十二烷β (或Y)-環(huán)糊精、硫酸鹽基χ_十四烷基「日(或Y)-環(huán)糊精、 硫酸鹽基廠十六烷基「0 (或Y)-環(huán)糊精、硫酸鹽基χ_角鯊烷基「日(或Y)-環(huán)糊精及 其混合物，其中，基團的下標數(shù)字χ、y為其取代度，4 < χ < 21 (對于β -⑶)或24(對于 ￥-^)，5<7<21(對于β-⑶)或24 (對于Y-⑶)，所述的鹽選自鈉、鉀、或銨鹽。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物預先 包合其所能包合的藥學上可接受的物質(zhì)。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物預先 包合其所能包合的所述芯料中的藥物。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的不溶于或幾乎不 溶于水及胃和腸消化液的聚合物選自乙基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖 維素、醋酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate)、硝酸纖維素、三戊酸纖維素、 三十二酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、聚乙烯乙酸酯、甲基 丙烯酸(酯)聚合物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸 甲酯、丙烯酸乙酯-間丙烯酸甲酯聚合物、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚異丁煉、poly (ethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylamonioethylmetacrylate hloride)及其組合物。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的不溶于或幾乎不溶 于水及胃和腸消化液的聚合物選自醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖 維素(cellulose acetate propionate)、含80 95%的聚氯乙烯、0. 5 19%的聚乙烯乙 酸酯及0. 5 10%聚乙烯醇的三元共聚物和/或含50 100%的聚氯乙烯及0 50%的 聚乙烯乙酸酯共聚物及其組合物。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物在所 述的控釋衣膜中的用量為0. 5% 80% (重量比)，基于控釋衣膜組分的干重量。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的核芯選自規(guī)則或不 規(guī)則形式的片、顆粒、丸、晶體或載藥樹脂。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的藥物選自中樞興奮 藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗炎鎮(zhèn)痛藥、抗痛風藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、抗 抑郁癥藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗驚厥藥、植物神經(jīng)系統(tǒng)藥物、鈣拮抗藥、治療慢性心 功能不全的藥物、抗心律失常藥、防治心絞痛藥、周圍血管擴張藥、降血壓藥、調(diào)節(jié)血脂藥及 抗動脈粥樣硬化藥、呼吸系統(tǒng)藥物、抗酸藥及治療消化性潰瘍病藥、胃腸解痙藥、助消化藥、 止吐藥、催吐藥及腸胃推動藥、肝膽疾病輔助用藥、泌尿系統(tǒng)藥物、影響血液及造血系統(tǒng)的 藥物、抗組胺藥、過敏反應介質(zhì)阻釋劑、腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素、性激素及促 性激素、胰島激素及其它影響血糖的藥物、甲狀腺激素類藥物及抗甲狀腺藥物、青霉素類、 頭孢菌素類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、抗結(jié)核病藥、抗真菌 藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥物、影響機體免疫功能的藥物、維生素及營養(yǎng)類藥、減肥藥。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的控釋制劑，其特征在于所述的藥物選自 LEC0Z0TAN (SRA-333)、阿莫西林、阿司達莫、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韋、別嘌醇、丙硫氧嘧啶、 丙戊酸鎂、布洛芬、醋氯芬酸、單硝酸異山梨酯、地西泮、泛昔洛韋、非洛地平、非諾貝特、氟 伐他汀鈉、富馬酸喹硫平、富馬酸美托洛爾、富馬酸依美斯汀、格列喹酮、格列齊特、枸櫞酸 鉀、枸櫞酸他莫昔芬、枸櫞酸他莫昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、環(huán)丙沙星、茴拉西坦、己酮可 可堿、甲硝唑、酒石酸托特羅定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦參素、雷諾嗪、利巴韋林、磷酸 苯丙哌林、磷酸川芎嗪、硫普羅寧、硫酸嗎啡、硫酸沙丁胺醇、羅格列酮、羅紅霉素、洛伐他 汀、馬來酸曲美布汀、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地爾、萘普生鈉、尼可他汀、尼美 舒利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氫溴酸達非那新、氫溴酸加蘭他敏、石杉 堿甲、雙環(huán)醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、頭孢克洛、頭孢克肟、維生素C陰道控釋片、維生 素E煙酸酯、烏拉地爾、煙酸、鹽酸安非他酮、鹽酸氨溴索、鹽酸奧昔布寧、鹽酸倍他司汀、鹽 酸二甲雙胍、鹽酸伐昔洛韋、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸尼卡地平、鹽酸帕羅西汀、 鹽酸哌唑嗪、鹽酸普羅帕酮、鹽酸普萘洛爾、鹽酸氫嗎啡酮、鹽酸曲馬多、鹽酸曲美他嗪、鹽 酸坦洛新、鹽酸坦索羅辛、、鹽酸左旋沙丁胺醇、鹽酸左氧氟沙星、氧氟沙星、依托度酸、吲達 帕胺、愈創(chuàng)甘油醚、左羥丙哌嗪、苯扎貝特、吡貝地爾、茶堿、長春胺、甲磺酸二氫麥角堿、甲 磺酸多沙唑嗪、酒石酸美托洛爾、酒石酸雙氫可待因、硫酸嗎啡、硫酸慶大霉、硫酸亞鐵、氯 化鉀、嗎多明、萘呋胺、尼莫地平、雙氯芬酸鈉、維拉帕米、維鐵、硝苯地平、鹽酸地爾硫卓、鹽 酸普萘洛爾、格列吡嗪、鹽酸地爾硫、吲哚美辛、阿西美辛、地塞米松、對乙酰氨基酚、格列齊特、琥珀酸亞鐵、卡馬西平、磷酸可待因、洛芬待因、馬洛替酯、萘普生、碳酸鋰、頭孢氨芐、鹽 酸阿夫唑嗪、鹽酸丁咯地爾、鹽酸噻氯匹啶、異丁司特、右美沙芬、青藤堿、5-單硝異山梨醇 酯、丙戊酸鈉、多巴絲胼、馬來酸氯苯那敏、巴尼地平、布那唑嗪、戈洛帕米、鹽酸哌甲酯、鹽 酸羥考酮。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的控釋制劑的制備方法，該方法包括1)、制備含有至少一種藥物的芯料；2)、用含有所述的環(huán)糊精衍生物的藥學上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及胃和腸消 化液的聚合物的水分散體對上述芯料包控釋衣膜，其中所述的環(huán)糊精衍生物全部溶解于所 述的聚合物的水分散體中。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種綜合性能改善的被外覆控釋衣膜包覆的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑，該控釋制劑的外覆于含有藥物的芯料的聚合物控釋衣膜中含有以單個分子狀態(tài)和/或者以膠束狀態(tài)分散的水溶性的每葡萄糖單元上羥基平均被取代數(shù)(或DS)不低于5的環(huán)糊精衍生物。本發(fā)明揭示了該控釋制劑的制備方法。該制劑藥物釋放受體內(nèi)及體外的影響相對較小，藥物釋放相對較快，時滯性相對較小，藥物生物利用度較高，藥物釋放貯藏穩(wěn)定性及生產(chǎn)重現(xiàn)性被提高；且制劑的控釋衣膜機械強度也被提高，等等。
文檔編號A61K9/16GK101919803SQ20101022879
公開日2010年12月22日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
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