專利名稱：一種NaHS微囊包裹藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制藥領(lǐng)域，涉及一種NaHS微囊包裹藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
硫化氫(H2S)是人體內(nèi)半胱氨酸的代謝產(chǎn)物，文獻(xiàn)報道人體內(nèi)源性H2S的水平 約為20 50 μ mol/L。硫氫化鈉(NaHS)在水中溶解后可產(chǎn)生H2S,是目前公認(rèn)的H2S 的供體。最近大量研究表明NaHS可作為H2S的化學(xué)供體用于體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)。有研究 工作通過釋放H2S產(chǎn)生心血管保護(hù)作用，如H2S及其化學(xué)供體NaHS具有促血管新生作 用(Cardiovasc.Res.76 (1)，29-40，2007)，可改善缺血組織的血供(Antioxid Redox Signal, doi 10.1089/ars.2009.2945)；其促血管新生作用的藥物靶點(diǎn)是VEGFR2/PI3K/Akt信號 通路。研究還發(fā)現(xiàn)H2S及其化學(xué)供體NaHS具有鈣拮抗作用，可抑制心肌細(xì)胞L型鈣通 道的開放，防止心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而對心肌細(xì)胞(Cardiovasc.Res.79(4) 632-41， 2008)。研究發(fā)現(xiàn)在高血壓動物模型中，NaHS長期給藥可抑制心肌間質(zhì)纖維化，減少心 肌活性氧(ROS)的生成，從而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用(Am J Physiol Heart Circ Physiol.293 H2093-H2100, 2007)。因此，NaHS可作為治療心血管疾病的候選藥物。但其作為臨床藥物應(yīng)用的主 要困難在于其分子在空氣中十分不穩(wěn)定。究其原因在于NaHS極易在空氣中潮解，從而 產(chǎn)生Na+和HS—，與H2O反應(yīng)得到H+繼而形成H2S而揮發(fā)。故，有關(guān)NaHS的藥物新劑 型目前尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供有關(guān)NaHS的藥物新劑型。具體涉及一種NaHS微囊包裹 藥物制劑。本發(fā)明的另一目的是提供有關(guān)NaHS的藥物新劑型的制備方法，尤其涉及NaHS 微囊包裹藥物制劑的制備方法。本發(fā)明的NaHS微囊包裹藥物制劑，其特征在于所述的制劑包括NaHS原料和微 囊，所述微囊包裹所述NaHS原料，制成微囊包裹體。本發(fā)明針對NaHS極易溶于水且遇水即分解，也極易吸收空氣中的水分的特點(diǎn)， 在NaHS細(xì)顆粒中加入與NaHS不相溶的液體，如食用油等，使其包裹在NaHS細(xì)顆粒之 外，與空氣或其他制劑溶液中的水隔絕，采用下述各法制成各種NaHS微囊包裹制劑。本發(fā)明的技術(shù)方案中，為阻斷NaHS極易在空氣中潮解這一過程，采用了將 NaHS原料與空氣隔絕得關(guān)鍵技術(shù)，具體而言，本發(fā)明中，采用微囊包裹技術(shù)將NaHS原 料制成微囊包裹體后再制成片劑，膠丸，軟膠囊，微囊劑或微囊包裹顆粒劑型。本發(fā)明的NaHS微囊包裹藥物制劑的制備方法，其包括步驟1)制備NaHS空氣隔絕制劑，將NaHS原料碾成細(xì)粉末，加入食用油拌勻，除去多余油后得到油包裹NaHS細(xì)顆粒，制成微囊包裹體；2)將上述微囊包裹體制成片劑，膠丸，軟膠囊，微囊劑或微囊包裹顆粒劑型。本發(fā)明方法中，上述制得的油包裹的NaHS細(xì)顆粒在加入大豆磷脂等賦形劑后滴 制或壓制成軟膠丸；或在油包裹的NaHS細(xì)顆粒中加入適量的食用油制成混懸劑，再用 明膠包裹成軟膠囊。本發(fā)明方法中，上述制得的油包裹的NaHS細(xì)顆粒通過相分離凝聚法和溶劑-非 溶劑法制成NaHS包油細(xì)顆粒的微囊包裹體，在NaHS細(xì)粒表面的油膜外再包上明膠、阿 拉伯膠等囊材，洗凈、干燥后壓制成片劑或裝膠囊。本發(fā)明方法中，制得的NaHS油包裹與明膠漿混勻后送入噴霧干燥機(jī)經(jīng)噴霧干燥 使明膠漿中的水分揮發(fā)，明膠包裹于包油NaHS細(xì)顆粒上形成微囊；所得微囊可制成片 劑或裝膠囊。其中，噴霧室的溫度控制在水的沸點(diǎn)以上而低于油的沸點(diǎn)。本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明的微囊包裹藥物制劑的優(yōu)點(diǎn)有檢測表明，本發(fā)明制得的NaHS微囊包裹藥物制劑，其中的NaHS穩(wěn)定性低的問 題得到了明顯解決，為臨床提供了可應(yīng)用的NaHS新藥物劑型，包括片劑，膠囊，膠丸和 微囊。為了便于理解，以下將通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明的微囊包裹藥物制劑進(jìn)行詳 細(xì)地描述。需要特別指出的是，具體實(shí)例僅是為了說明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可 以根據(jù)本文說明，在本發(fā)明的范圍內(nèi)對本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和 改變也納入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實(shí)施方案實(shí)施例1將IkgNaHS在干燥條件下碾成細(xì)顆粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以將所述
的細(xì)顆粒完全覆蓋為加入食用油的最低限度，充分?jǐn)嚢韬?，除去多余油分，然后按以?流程制成微囊后，制成片劑，或膠囊。取Ikg包油NaHS細(xì)顆粒為囊心物， 10%明膠溶液為囊材，攪拌成混懸 液，滴加1 30%的醋酸液調(diào)ρΗ值至2 5，加熱至35 80°C，滴加10 80%硫酸 鈉液，使所述混懸液成凝聚囊，再加入1.5%的硫酸鈉溶液，其量是原反應(yīng)體系體積的 2 10倍，得沉降囊，加入10 70%甲醛液于4 30°C以下，靜置，再滴加5 80% 的NaOH溶液調(diào)pH值至7.5 9，得固化囊，用水洗滌至無甲醛反應(yīng)，收集微囊壓制成 片劑，或在片劑外再包糖衣或裝膠囊。實(shí)施例2將IkgNaHS在干燥條件下碾成細(xì)顆粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以將所述
的細(xì)顆粒完全覆蓋為加入食用油的最低限度，充分?jǐn)嚢韬?，除去多余油分，然后按以?流程制成微囊。取Ikg包油NaHS細(xì)顆粒為囊心物，含明膠1 20% 10%明膠溶液或阿 拉伯膠1 20%的水溶液為囊材，攪拌成混懸液，加熱至30 70°C后，滴加2 50% 醋酸液調(diào)pH值至3 5，使所述混懸液成凝聚囊，加入15 50°C的水，體積為原反應(yīng)總 體積的1 5倍，得沉降囊，再使上述反應(yīng)體系降溫至15°C以下，加入10 60%甲醛溶液，靜置，滴加5 80%的NaOH溶液調(diào)pH至7.5 9，得固化囊，用水洗滌至無甲醛 反應(yīng)，收集微囊實(shí)施例3將IkgNaHS在干燥條件下碾成細(xì)顆粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以將所述
的細(xì)顆粒完全覆蓋為加入食用油的最低限度，充分?jǐn)嚢韬螅ザ嘤嘤头?，然后按以?流程制成軟膠囊將Ikg包油NaHS細(xì)顆粒加油攪勻制成混懸劑，其中加適量抑菌防腐劑，加入滴 制機(jī)料斗，按明膠甘油水=1 0.35 0.9的比例制成膠漿加入膠漿斗，所述混懸劑 和膠漿在滴制機(jī)上根據(jù)每一膠丸內(nèi)需含NaHS量的要求，調(diào)節(jié)出料口和出膠口的滴速，滴 制成軟膠囊。實(shí)施例4將IkgNaHS在干燥條件下碾成細(xì)顆粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以將所述
的細(xì)顆粒完全覆蓋為加入食用油的最低限度，充分?jǐn)嚢韬螅ザ嘤嘤头?，然后按以?流程制成膠丸。分別取Ikg包油NaHS細(xì)顆粒和取大豆磷脂10 200g加適量食用油加熱融化后 混合，攪拌均勻，加明膠漿，內(nèi)含明膠1 50%，攪拌，保溫使混合物不凝結(jié)，滴制或 壓制成膠丸實(shí)施例5將IkgNaHS在干燥條件下碾成細(xì)顆粒(小于1000 μ Μ)，加入食用油，以將所述
的細(xì)顆粒完全覆蓋為加入食用油的最低限度，充分?jǐn)嚢韬螅ザ嘤嘤头?，然后按以?流程制成內(nèi)層包油，外層包明膠/阿拉伯膠的NaHS微囊。取Ikg包油NaHS細(xì)顆粒，加適量食用油制成混懸劑，加明膠漿(含明膠1 50%,和/或再含阿拉伯膠1 50%)，充分?jǐn)噭?，用蠕動泵輸入噴霧干燥機(jī)噴霧口，進(jìn) 風(fēng)溫度大于100°C，但小于300°C，噴霧成內(nèi)層包油，外層包明膠/阿拉伯膠的NaHS微囊。
權(quán)利要求
1.一種NaHS微囊包裹藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑包括NaHS原料和微 囊，所述微囊包裹所述NaHS原料，制成微囊包裹體。
2.按權(quán)利要求1所述的NaHS微囊包裹藥物制劑，其特征在于，所述的制劑劑型包括 片劑，膠丸，軟膠囊，微囊劑或微囊包裹顆粒劑型。
3.權(quán)利要求1所述的NaHS微囊包裹藥物制劑的制備方法，其特征在于，在NaHS細(xì) 顆粒中加入與NaHS不相溶的液體，使其包裹在NaHS細(xì)顆粒之外，與空氣或其他制劑溶 液中的水隔絕，其包括步驟1)制備NaHS空氣隔絕制劑，將NaHS原料碾成細(xì)粉末，加入食用油拌勻，除去多余油后得到油包裹NaHS細(xì)顆 粒，制成微囊包裹體；2)將上述微囊包裹體制成片劑，膠丸，軟膠囊，微囊劑或微囊包裹顆粒劑型。
4.按權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，制得的油包裹的NaHS細(xì)顆粒加入大豆磷脂賦形劑后滴制或壓制成軟膠丸；或在油 包裹的NaHS細(xì)顆粒中加入食用油制成混懸劑，再用明膠包裹成軟膠囊。
5.按權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，制得的油包裹的NaHS細(xì)顆粒通過相分離凝聚法和溶劑-非溶劑法制成NaHS包油細(xì) 顆粒的微囊包裹體，在NaHS細(xì)粒表面的油膜外再包上明膠/或阿拉伯膠囊材，洗凈、干 燥后壓制成片劑或裝膠囊。
6.按權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，制得的NaHS油包裹與明膠漿混勻后送入噴霧干燥機(jī)經(jīng)噴霧干燥使明膠漿中的水分揮 發(fā)，明膠包裹于包油NaHS細(xì)顆粒上形成微囊；所得微囊制成片劑或裝膠囊。
7.按權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的噴霧溫度控制在水的沸點(diǎn)以上而低 于油的沸點(diǎn)。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制藥領(lǐng)域，涉及一種NaHS微囊包裹藥物制劑及其制備方法。本發(fā)明在NaHS細(xì)顆粒中加入與NaHS不相溶的液體，使其包裹在NaHS細(xì)顆粒之外，制成微囊包裹體，與空氣或其他制劑溶液中的水隔絕。所述微囊包裹體制成片劑，膠丸，軟膠囊，微囊劑或微囊包裹顆粒劑型。本發(fā)明制得的NaHS微囊包裹藥物制劑，其中的NaHS穩(wěn)定性低的問題得到了明顯解決，為臨床提供了可應(yīng)用的NaHS新藥物劑型。
文檔編號A61K9/48GK102008499SQ20101018497
公開日2011年4月13日 申請日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者丁瀅泂, 朱依純, 陳瑩 申請人:復(fù)旦大學(xué)