專利名稱：(2e)-3-苯基-n-[2,2,2-三氯-1-[[(8-喹啉基氨基)硫代甲基]氨基]乙基]-2-丙烯酰胺及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種新型丙烯酰胺類化合物 (2E)-3-苯基-N-[2，2，2-三氯-l-[[(8-喹啉基氨基)硫代甲基]氨基]乙基]_2_丙烯酰胺及其藥物組合物，本發(fā)明還涉及所述化合物及其藥物組合物用于抗細胞凋亡，預(yù)防或治療與細胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀的用途，特別是用于保護心肌細胞和預(yù)防或治療與心肌細胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀中的用途。
背景技術(shù)：
細胞凋亡一般是指機體細胞在發(fā)育過程中或在某些因素作用下，通過細胞內(nèi)基因及其產(chǎn)物的調(diào)控而發(fā)生的一種程序性細胞死亡。細胞凋亡普遍存在于生物界，既發(fā)生于生理狀態(tài)下，也發(fā)生于病理狀態(tài)下。對胚胎發(fā)育及形態(tài)發(fā)生、組織內(nèi)正常細胞群的穩(wěn)定、機體的防御和免疫反應(yīng)、疾病或中毒時引起的細胞損傷、老化、腫瘤的發(fā)生進展起著重要作用， 一直是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點。研究表明，有很多重大疾病的發(fā)生都與細胞過度凋亡有關(guān)，例如在艾滋病的發(fā)展過程中，CD4+T細胞數(shù)目的減少；移植排斥反應(yīng)中，細胞毒性T細胞介導(dǎo)的細胞死亡；缺血及再灌注損傷，心肌細胞和神經(jīng)細胞的凋亡；神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病(如阿爾海默次病、帕金森氏癥等)；暴露于電離輻射引起的多種組織細胞凋亡等。有證據(jù)表明，心肌細胞凋亡與許多心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系。 通過研究心肌細胞凋亡發(fā)現(xiàn)梗死的心肌死亡不等于心肌壞死，凋亡是心肌梗死的機制之一，而且是梗死早期心肌死亡及缺血/再灌注所致的心肌死亡的主要方式，此時心肌的大量凋亡，加重了心肌的破壞。1989年，N印omniashchildi等觀察饑餓性心肌萎縮超微結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)，心肌細胞結(jié)構(gòu)蛋白合成降低，細胞數(shù)減少，但不伴細胞核相應(yīng)成比例地減少，由此初步提出饑餓性心肌萎縮是由細胞凋亡所致。1994年，Gottlieb和Kawano等采用電鏡結(jié)合DNA凝膠電泳方法取得了心肌細胞凋亡的直接證據(jù)，前者揭示再灌注損傷誘發(fā)兔心肌細胞凋亡，后者證實心肌炎患者伴發(fā)心肌細胞凋亡。Tanaka等培養(yǎng)的乳鼠心肌細胞中，也證明了凋亡的存在。由于方法學(xué)的進步和凋亡的研究深入，已在多種心臟病中發(fā)現(xiàn)心肌細胞凋亡的病理作用。研究表明，自發(fā)性高血壓小鼠(SHR)心臟損害與凋亡有關(guān)；晚期由肥厚心臟轉(zhuǎn)向心力衰竭為心肌細胞凋亡所致；急性心梗除壞死外，梗塞早期和再灌注損傷也誘發(fā)凋亡；心肌細胞凋亡同樣見于移植的心臟和右室發(fā)育不良性心肌病，缺氧同樣誘導(dǎo)心肌細胞凋亡。凋亡在某種程度上具有可復(fù)性，心肌梗死和缺血/再灌注中的細胞凋亡有其特點和規(guī)律，利用其特點可以預(yù)防和減少細胞凋亡，為臨床預(yù)防缺血/再灌注損傷提供啟示；在再灌注過程中，產(chǎn)生收縮帶區(qū)域(梗死灶周圍)的細胞凋亡是由一些誘因誘導(dǎo)產(chǎn)生的，可以利用凋亡的抑制因素如藥物等來預(yù)防凋亡，治療凋亡引起的相應(yīng)疾病。但目前可供臨床應(yīng)用的用于抗細胞凋亡和保護細胞的藥物種類和數(shù)量還很少，選擇性和靶向性都不高，因此不斷研究開發(fā)新的安全有效的抗細胞凋亡和保護細胞的藥物， 尤其是具有全新作用機制的藥物具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并且開發(fā)抑制心肌細胞凋亡的小分子化合物，用來預(yù)防或治療心肌細胞凋亡導(dǎo)致的各種病理改變。發(fā)明人經(jīng)過長期、大量的實驗研究，發(fā)現(xiàn)了一種丙烯酰胺類化合物，其具有抗細胞凋亡，保護心肌細胞的作用，能夠用于預(yù)防或治療與心肌細胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀。具體地，本發(fā)明的第一方面涉及式I所示的化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物。
權(quán)利要求
1.式I的化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物。
2.藥物組合物，其包含式I的化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，用于制備抗細胞凋亡， 預(yù)防或治療與細胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀的藥物的用途。
4.權(quán)利要求1所述的化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，用于制備保護心肌細胞和預(yù)防或治療與心肌細胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀的藥物的用途。
5.一種預(yù)防和/或治療與心肌細胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀的方法，所述方法包括給予治療量的權(quán)利要求2所述的藥物組合物。
6.一種保護心肌細胞的方法，所述方法包括給予治療量的權(quán)利要求2所述的藥物組合物。
7.權(quán)利要求3-5任一項所述的與心肌細胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀，包括饑餓性心肌萎縮，心肌炎，心力衰竭，原發(fā)性高血壓引起的心肌損傷，急性心梗早期引起的心肌損傷，急性心梗再灌注引起的心肌損傷，心臟移植引起的心肌細胞病變，發(fā)育不良性心肌??；缺氧引起的心肌細胞凋亡或心血管系統(tǒng)硬化。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的丙烯酰胺類化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，包含該化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的組合物，以及所述化合物或組合物用于預(yù)防和/或治療與心肌細胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀中的用途，包括但不局限于(i)饑餓性心肌萎縮，(ii)心肌炎，(iii)心力衰竭，(iv)治療或緩解原發(fā)性高血壓引起的心肌損傷，(v)治療或緩解急性心梗早期引起的心肌損傷，(vi)治療或緩解急性心梗再灌注引起的心肌損傷，(vii)治療或緩解心臟移植引起的心肌細胞病變，(viii)治療或緩解發(fā)育不良性心肌病；或缺氧引起的心肌細胞凋亡，或改善心血管系統(tǒng)硬化的用途。
文檔編號A61P9/10GK102241628SQ20101017248
公開日2011年11月16日 申請日期2010年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月14日
發(fā)明者何昆侖, 劉春蕾, 李松, 李蕊君, 李薇, 李鑫, 王捷, 王莉莉, 肖軍海, 胡國梁, 鐘武, 龍隆 申請人:中國人民解放軍總醫(yī)院