專利名稱：硫酸氫氯吡格雷固體制劑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更具體地涉及硫酸氫氯吡格雷固體制劑(尤其是片劑)的制備方法。

背景技術(shù)：
硫酸氫氯吡格雷的化學(xué)名稱為S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7，-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯的硫酸氫鹽，其結(jié)構(gòu)式如下
氯吡格雷選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPlllb/llla復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。除ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP所引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其它激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用。
氯吡格雷鹽具有羧酸酯結(jié)構(gòu)，容易水解脫脂，形成氯吡格雷酸(雜質(zhì)A)。
美國專利US4847265具體描述了氯吡格雷的右旋體及藥用鹽包括鹽酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、?；悄懰猁}，以及氯吡格雷的使用劑量在0.001g-0.1g。
美國專利US6429210和US6504030公開了硫酸氫氯吡格雷晶型II及其制造方法。
美國專利US6767913公開了硫酸氫氯吡格雷的晶型的X射線粉末衍射圖譜峰位置，以及晶型III、IV、V、VI的制備方法和制劑以及晶型II的制備方法。
PCT申請WO 2006/044548公開了包含以氯吡格雷為基礎(chǔ)的固體預(yù)混合料，其中包括被吸附在氯吡格雷上的至少一種藥用輔料。
PCT申請WO2008059298公開了一種固體制劑的處方，它混有硫酸氫氯吡格雷晶型I(作為活性成分)，作為填充劑和粘合劑的微晶纖維素和微粉硅膠，以及崩解劑和潤滑劑等其他輔料。
現(xiàn)有的硫酸氫氯吡格雷片含有硫酸氫氯吡格雷、稀釋劑、粘合劑、助流劑、崩解劑以及潤滑劑。
市場上有法國賽諾菲-安萬特制藥有限公司的硫酸氫氯吡格雷片-PLAVIX(波利維)(相當(dāng)于75mg氯吡格雷)，它包含甘露醇、微晶纖維素、羥丙纖維素，并且以聚乙二醇6000和氫化蓖麻油作為潤滑劑。波利維適用于有過近期發(fā)作的中風(fēng)、心肌梗死和確診外周動脈疾病的患者。該藥可減少動脈粥樣硬化性事件的發(fā)生(如心肌梗死、中風(fēng)和血管性死亡)。
中國市場上還有深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司的硫酸氫氯吡格雷片-泰嘉(相當(dāng)于25mg氯吡格雷)，用于預(yù)防和治療因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦及其它動脈的循環(huán)障礙疾病。在公開號為CN100400035的中國專利申請(申請人深圳信立泰藥業(yè)有限公司)中，公開了一種硫酸氫氯吡格雷片的制備方法加入甘油棕櫚酸硬脂酸酯和微粉硅膠，并通過研磨等量遞增法制備，以增加固體制劑的穩(wěn)定性和安全性。
作為噻吩[3，2-c]衍生物，氯吡格雷在與某些輔料(如堿金屬硬脂酸鎂等)共同使用時(shí)會導(dǎo)致快速降解。因此，通常不使用硬脂酸鎂，以便防止氯吡格雷的降解。
美國專利US6914141公開了一種藥用片劑，它包含硫酸氫氯吡格雷并且潤滑劑選用硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉。
美國專利US4591592公開了一種防止硫酸氫氯吡格雷降解的方法，它包括使用抗壞血酸、安息香酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸等。
PCT申請WO2005/048992公開了一類氯吡格雷甲磺酸鹽、氫溴酸鹽和鹽酸鹽的處方，其中公開了用聚醋酸乙烯酯或聚乙烯醇和一種疏水性成分如氫化植物油包住氯吡格雷微粒、顆?；蚋骄畚?。
歐洲申請EP1970054認(rèn)為選用合適的稀釋劑很重要，并認(rèn)為某些稀釋劑如甘露醇、甘露醇與乳糖或MCC的組合使用，會增強(qiáng)氯吡格雷鹽的內(nèi)在黏附趨勢。同時(shí)認(rèn)為潤滑劑能夠幫助片子在壓片和出模過程中降低摩擦力，也能阻止片子黏附在片沖和模具表面。因此公開了用氯吡格雷氫溴酸鹽和鹽酸鹽中的一種原料，同乳糖、硬脂酸和一種或多種其它輔料一起制備片劑，并建議用干法造粒制備穩(wěn)定氯吡格雷片，以解決制劑生產(chǎn)中氫溴酸氯吡格雷和鹽酸氯吡格雷的片劑粘附在普通壓片機(jī)的沖頭和模具上的難題。然而，目前仍缺乏在濕法造粒工藝中防止硫酸氫氯吡格雷粘附的有效手段。
在制劑技術(shù)上制備氯吡格雷片的一大難題是氯吡格雷鹽包括硫酸氫鹽在內(nèi)，在生產(chǎn)過程中，極其容易吸附在金屬表面，受到摩擦和擠壓則迅速產(chǎn)生粘結(jié)，因此壓片時(shí)上下沖頭的擠壓及沖頭與模具的擠壓，使得片子迅速粘結(jié)在壓片機(jī)的沖頭和模具上，并且越來越嚴(yán)重，引起粘沖和其它各種片子表面不規(guī)則問題，導(dǎo)致成品質(zhì)量較差。
綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的工藝，從而解決上述的技術(shù)問題，從而防止或減少在壓片過程中在壓片機(jī)沖頭和模具上的粘結(jié)現(xiàn)象，并提高成品質(zhì)量。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的就是提供一種硫酸氫氯吡格雷固體制劑的制備工藝，該制備工藝使得大規(guī)模生產(chǎn)硫酸氫氯吡格雷片(劑)時(shí)，片子在壓片機(jī)沖頭和模具上不易粘結(jié)。
本發(fā)明的另一目的是提供不易在壓片過程中產(chǎn)生粘結(jié)且表面不規(guī)則的硫酸氫氯吡格雷片劑。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒，所述的預(yù)混合顆粒包括或由以下成分構(gòu)成硫酸氫氯吡格雷以及包裹硫酸氫氯吡格雷的微粉硅膠，其中微粉硅膠的重量是硫酸氫氯吡格雷重量的0.5-10％，硫酸氫氯吡格雷的平均粒徑為10-100μm。
在另一優(yōu)選例中，微粉硅膠的重量是硫酸氫氯吡格雷重量的1.0-5％。
在另一優(yōu)選例中，在所述的預(yù)混合顆粒中，硫酸氫氯吡格雷作為活性成分，而微粉硅膠作為抗粘劑/覆蓋劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的硫酸氫氯吡格雷的晶型為I型、II型。
在另一優(yōu)選例中，所述的硫酸氫氯吡格雷的平均粒徑為20-80μm。
在另一優(yōu)選例中，所述的微粉硅膠具有以下特性平均粒徑大約為7～16nm，且比表面積為200～400m2/g。
在另一優(yōu)選例中，所述的硫酸氫氯吡格雷和微粉硅膠占所述預(yù)混合顆粒重量的90-100％；較佳地95-100％，更佳地99-100％。
在另一優(yōu)選例中，所述的預(yù)混合顆粒是用以下方法制備的將硫酸氫氯吡格雷粉末和微粉硅膠混合，形成所述的預(yù)混合顆粒。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種硫酸氫氯吡格雷藥物組合物，它含有本發(fā)明第一方面中所述的硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒以及藥學(xué)上可接受的載體。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物為固體劑型。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物為片劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的片劑是濕法造粒(如用粘合劑的乙醇溶液進(jìn)行造粒)制備。
在另一優(yōu)選例中，所述的組合物含有作為活性成分的硫酸氫氯吡格雷，作為抗粘劑/覆蓋劑的微粉硅膠，以及選自下組的載體稀釋劑、粘合劑、助流劑、崩解劑和/或潤滑劑。
在另一優(yōu)選例中，在所述的藥物組合物中，按組合物的總重量計(jì)算，含有以下成分 20-60wt％硫酸氫氯吡格雷； 0.5-5wt％作為抗粘劑/覆蓋劑的微粉硅膠； 20-50wt％稀釋劑(如乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素)； 0.5-2wt％粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和羥丙甲纖維素)； 0.2-0.5wt％助流劑(如微粉硅膠)； 1.0-5.0wt％崩解劑(如低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)，和/或 4-8wt％潤滑劑(如氫化植物油和/或月桂基硫酸鈉)。
更佳地，藥物組合物中所有組分之和為100wt％。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物為片劑并且含有以下成分 25-50wt％硫酸氫氯吡格雷； 1-4wt％作為抗粘劑/覆蓋劑的微粉硅膠； 20-30wt％乳糖和10-30wt％的微晶纖維素； 0.6-1.5wt％羥丙基纖維素； 0.2-0.5wt％作為助流劑的微粉硅膠； 1.2-4.0wt％交聯(lián)聚維酮。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物是用包括以下步驟的方法制備的 (a)將硫酸氫氯吡格雷粉末和微粉硅膠混合，形成硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒； (b)將步驟(a)獲得的預(yù)混合顆粒與稀釋劑進(jìn)行混合，再加入粘合劑的醇溶液，進(jìn)行濕法制粒，獲得濕顆粒； (c)對步驟(b)獲得的濕顆粒進(jìn)行干燥和整粒，獲得干顆粒； (d)將步驟(c)獲得的干顆粒與助流劑、崩解劑和潤滑劑進(jìn)行混合，然后進(jìn)行壓片，獲得硫酸氫氯吡格雷片劑；和 (e)任選地對步驟(d)的片劑進(jìn)行包衣，形成包衣的片劑。
在本發(fā)明的第三方面，提供了一種硫酸氫氯吡格雷藥物組合物的制備方法，包括以下步驟 (a)將硫酸氫氯吡格雷粉末和微粉硅膠混合，形成硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒； (b)將步驟(a)獲得的預(yù)混合顆粒與稀釋劑進(jìn)行混合，再加入粘合劑的醇溶液，進(jìn)行濕法制粒，獲得濕顆粒； (c)對步驟(b)獲得的濕顆粒進(jìn)行干燥和整粒，獲得干顆粒； (d)將步驟(c)獲得的干顆粒與助流劑、崩解劑和潤滑劑進(jìn)行混合，然后進(jìn)行壓片，獲得硫酸氫氯吡格雷片劑；和 (e)任選地對步驟(d)的片劑進(jìn)行包衣，形成包衣的片劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的粘合劑溶液是乙醇溶液。
應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，首次發(fā)現(xiàn)將硫酸氫氯吡格雷與微粉硅膠進(jìn)行預(yù)混合后，可以獲得有助于減少壓片粘結(jié)情況的預(yù)混合顆粒。在所述的預(yù)混合顆粒中，硫酸氫氯吡格雷作為活性成分，而微粉硅膠作為抗粘劑/覆蓋劑，從而有助于將硫酸氫氯吡格雷原料微粒同周圍環(huán)境隔開。用所述預(yù)混合顆粒，即使采用濕法造粒工藝，也可克服壓片過程中片子在壓片機(jī)沖頭和模具上粘結(jié)情況，減少片劑表面的不規(guī)則現(xiàn)象，從而提高成品質(zhì)量。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的包衣片與市售PLAVIX在40℃/75％RH同樣條件下進(jìn)行穩(wěn)定性考驗(yàn)，對雜質(zhì)A——氯吡格雷酸的檢測數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷片優(yōu)于法國賽諾菲-安萬特制藥有限公司生產(chǎn)的PLAVIX。
預(yù)混合顆粒 本發(fā)明的預(yù)混合顆粒中，硫酸氫氯吡格雷作為活性成分，而微粉硅膠作為抗粘劑/覆蓋劑。
在本發(fā)明的預(yù)混合顆粒中，其中微粉硅膠的重量通常是硫酸氫氯吡格雷重量的0.5-10％，較佳地1.0-5％。
通常，所述的硫酸氫氯吡格雷和微粉硅膠占所述預(yù)混合顆粒重量的90-100％，較佳地95-100％，更佳地99-100％。
為了便于理解本發(fā)明，本發(fā)明人提供以下機(jī)理。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明保護(hù)范圍并不受所述機(jī)理的限制 片子在壓片機(jī)沖頭和模具上的粘結(jié)的根本原因在于硫酸氫氯吡格雷具有極強(qiáng)的吸附性。不僅容易吸附在金屬表面，而且硫酸氫氯吡格雷原料微粒之間也很容易相互吸附，在生產(chǎn)過程中，粘附在沖頭和模具表面的硫酸氫氯吡格雷微粒受到上下沖頭的擠壓及沖頭與模具間的摩擦和擠壓，在壓片機(jī)的沖頭和模具上形成粘結(jié)，并且越來越嚴(yán)重，導(dǎo)致出現(xiàn)粘沖等各種表面不規(guī)則現(xiàn)象，造成成品質(zhì)量較差。因此必須阻止硫酸氫氯吡格雷吸附性以及因吸附而產(chǎn)生的粘結(jié)。
最好的辦法是讓硫酸氫氯吡格雷的微粒表面覆蓋不溶解于水的輔料，減小硫酸氫氯吡格雷接觸外界的表面積，從而減少了其與金屬接觸的表面積和相互之間的接觸面積，同時(shí)可以減小硫酸氫氯吡格雷與空氣中水分的接觸面積，這樣既可以降低其吸附性，防止壓片過程中片子在壓片機(jī)沖頭和模具上的粘結(jié)，又可以防止硫酸氫氯吡格雷因與空氣中的水分接觸而產(chǎn)生降解，防止氯吡格雷酸(雜質(zhì)A)的產(chǎn)生。
本發(fā)明的新工藝，預(yù)混合顆粒以微粉硅膠為抗粘劑和/或覆蓋劑，協(xié)助硫酸氫氯吡格雷原料微粒同周圍環(huán)境隔開，從而克服了上述缺陷。
活性成分硫酸氫氯吡格雷 可用于本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷沒有特別限制，可以是市售的硫酸氫氯吡格雷或用本領(lǐng)域已知方法制備的硫酸氫氯吡格雷。
通常，硫酸氫氯吡格雷是粉末形式，其平均粒徑通常為20-80μm。
在本發(fā)明中，硫酸氫氯吡格雷的晶型沒有特別限制，可以是I型、II型，優(yōu)選I型。
在本發(fā)明的藥物組合物中，硫酸氫氯吡格雷的含量通常為20-60wt％，較佳地25-50wt％，按組合物總重量計(jì)。
當(dāng)藥物組合物為片劑時(shí)，硫酸氫氯吡格雷在每片中的含量相當(dāng)于氯吡格雷的含量為75～300mg，更佳的為75mg。
作為抗粘劑和/或覆蓋劑的微粉硅膠 微粉硅膠有良好的流動性，能很好地均勻分布是它的優(yōu)勢，粒徑極小，比表面積很大，使它可以穩(wěn)定地均勻分布在幾十微米的硫酸氫氯吡格雷微粒上，從而減小了硫酸氫氯吡格雷微粒與金屬表面接觸的表面積，降低了硫酸氫氯吡格雷吸附在金屬表面的幾率，降低吸附力，從而增加了流動性。
休止角檢測的數(shù)據(jù)顯示，硫酸氫氯吡格雷在增加攪拌的情況下，其休止角大于45°，加入微粉硅膠后，能夠使硫酸氫氯吡格雷的休止角降至43°，同時(shí)設(shè)備表面吸附的硫酸氫氯吡格雷粉大幅減少，因此這提示微粉硅膠的加入能降低硫酸氫氯吡格雷的吸附性，并改善了硫酸氫氯吡格雷的流動性。
可用于本發(fā)明的、作為抗粘劑/覆蓋劑的微粉硅膠，沒有特別限制，可以用常規(guī)方法制備。優(yōu)選的微粉硅膠是平均粒徑(或粒徑)大約為7～16nm，其比表面積為200～400m2/g的微粉硅膠。一類優(yōu)選的微粉硅膠是氣相法制備的微粉硅膠。
藥物組合物 本發(fā)明還提供含有所述預(yù)混合顆粒的藥物組合物，它含有本發(fā)明上述的硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒以及藥學(xué)上可接受的載體。
一種優(yōu)選的藥物組合物劑型是固體劑型，尤其是片劑。
本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷片，優(yōu)選含有下述組分硫酸氫氯吡格雷、抗粘劑/覆蓋劑、稀釋劑、粘合劑、助流劑、崩解劑以及潤滑劑。所述成分均市售可得。
所述的硫酸氫氯吡格雷在每片中的相當(dāng)于氯吡格雷的含量較佳的為75～300mg，更佳的為75mg。
所述的抗粘劑/覆蓋劑/助流劑為微粉硅膠。以氣相法制備的微粉硅膠為例，其粒徑大約為7～16nm，其比表面積為200～400m2/g，硫酸氫氯吡格雷德原料平均粒徑約為76μm，根據(jù)微粉硅膠的粒徑和原料粒徑，當(dāng)微粉硅膠含量為硫酸氫氯吡格雷的1wt％時(shí)，微粉硅膠表面積與硫酸氫氯吡格雷微粒表面積相比較的倍數(shù)約為27倍，足以覆蓋或包裹硫酸氫氯吡格雷。
通常，微粉硅膠含量較佳的為硫酸氫氯吡格雷片重量的0.6％-4.5％，更佳的為1.3％-4.3％。
所述的稀釋劑材料的為乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素，更佳的為乳糖和微晶纖維素。其中，按片劑總重量計(jì)，乳糖的含量通常為15-35％，較佳地為20-30％；微晶纖維素含量通常為5-39％，更佳的為10-30％。
所述的粘合劑可采用本領(lǐng)域常規(guī)使用的各種粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和羥丙甲纖維素中的一種或多種，較佳的為羥丙基纖維素；粘合劑的含量較佳的為硫酸氫氯吡格雷片重量的0.5％-2％，更佳的為0.6％-1.5％。
所述的崩解劑可采用本領(lǐng)域常規(guī)使用的各種崩解劑，如低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，較佳的為交聯(lián)聚維酮和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，崩解劑的含量較佳的為硫酸氫氯吡格雷片重量的1.0％-5.0％，更佳的為1.2％-4.0％。
所述的潤滑劑可采用本領(lǐng)域常規(guī)使用的潤滑劑，較佳的為氫化植物油和月桂基硫酸鈉，潤滑劑的含量為硫酸氫氯吡格雷片重量的4-8％，較佳地為5％-7％。
制法 在本發(fā)明中，優(yōu)選的硫酸氫氯吡格雷片的制備工藝為 1、將硫酸氫氯吡格雷、微粉硅膠單獨(dú)混合，直至微粉硅膠均勻分布在原料微粒表面。
2、加入稀釋劑混勻后，用配制好的粘合劑的醇溶液(乙醇溶液)制濕顆粒； 3、干燥濕顆粒，整粒后，加入崩解劑、潤滑劑和助流劑，混勻后，壓片即得。
本發(fā)明的生產(chǎn)環(huán)境建議相對濕度低于45％RH，本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷片需包有色的薄膜衣，起到易于識別、隔絕與空氣的直接接觸、防潮的作用，但并不影響硫酸氫氯吡格雷從制劑中的釋放，因?yàn)樵摫∧ひ略谖钢心苎杆偃芙狻?br> 本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于 (1)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷片由于加入了作為抗粘劑/覆蓋劑的微粉硅膠直接與原料混合，避免了任何因粘附引起的片表面不規(guī)則現(xiàn)象，片面光滑，刻字清晰。
(2)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷片，由于加入了作為抗粘劑/覆蓋劑的微粉硅膠并單獨(dú)與原料混合，減少了硫酸氫氯吡格雷與水分接觸的面積和幾率，從而減少了氯吡格雷酸(雜質(zhì)A)的產(chǎn)生，增加了制劑的穩(wěn)定性。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步公開本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件如《藥劑學(xué)》(人民衛(wèi)生出版社，第5版))中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)。
實(shí)施例 材料 硫酸氫氯吡格雷I晶型，平均粒徑約76微米，購自普洛家園藥業(yè)有限公司(中國，浙江)。
微粉硅膠購自贏創(chuàng)德固賽(中國)投資有限公司，商品名為

200Pharma，比表面積204m2/g。
對比例1 將硫酸氫氯吡格雷97.88g直接與乳糖60.00g、微晶纖維素40.00g混合均勻后，加入配制好的10％羥丙纖維素的乙醇溶液制粒，獲得濕顆粒。對濕顆粒進(jìn)行干燥、整粒，加入微晶纖維素26.00g、交聯(lián)聚維酮6.00g、氫化植物油和十二烷基硫酸鈉共17.00g混勻后，壓片，片重為250mg，片徑為9mm。
對比例2 將硫酸氫氯吡格雷97.88g直接與乳糖60.00g、微晶纖維素40.00g混合均勻后，加入配制好的10％羥丙纖維素的乙醇溶液制粒，獲得濕顆粒。對濕顆粒進(jìn)行干燥、整粒，加入微粉硅膠(1.5g，相當(dāng)于片重的0.6％)、微晶纖維素26.00g、交聯(lián)聚維酮6.00g、氫化植物油和十二烷基硫酸鈉共17.00g混勻后，壓片，片重為250mg，片徑為9mm。
對比例3 按照PCT申請WO2008059298的處方和工藝，將微粉硅膠(5.00g，相當(dāng)于片重的1.56％)與微晶纖維素50g先混勻，過孔徑為0.5mm的篩后所得到的均勻物料，與硫酸氫氯吡格雷97.9g、144.2g微晶纖維素、12gL-HPC、12g氫化蓖麻油一起混合，混合速度為20rpm，混合時(shí)間為20分鐘。然后壓片，片重為320mg，片徑為10mm。
實(shí)施例1 硫酸氫氯吡格雷片劑 將硫酸氫氯吡格雷97.88g和微粉硅膠(0.75g，相當(dāng)于片重的0.3％)預(yù)先混合均勻后，形成預(yù)混合顆粒。再將預(yù)混合顆粒與乳糖60.00g、微晶纖維素40.00g混勻，加入配制好的10％羥丙纖維素的乙醇溶液制粒，獲得濕顆粒。對濕顆粒進(jìn)行干燥、整粒，加入微晶纖維素26.00g、交聯(lián)聚維酮6.00g、氫化植物油和十二烷基硫酸鈉共17.00g混勻后，壓片，片重為250mg，片徑為9mm。
實(shí)施例2 將硫酸氫氯吡格雷97.88g和微粉硅膠(0.75g，相當(dāng)于片重的0.3％)預(yù)先混合均勻后，形成預(yù)混合顆粒。再將預(yù)混合顆粒與乳糖60.00g、微晶纖維素40.00g混勻，加入配制好的10％羥丙纖維素的乙醇溶液制粒，獲得濕顆粒。對濕顆粒進(jìn)行干燥、整粒，加入微粉硅膠(0.75g，相當(dāng)于片重的0.3％)、微晶纖維素26.00g、交聯(lián)聚維酮6.00g、氫化植物油和十二烷基硫酸鈉共17.00g混勻后，壓片，片重為250mg，片徑為9mm。
實(shí)施例3 將硫酸氫氯吡格雷97.88g和微粉硅膠(1.50g，相當(dāng)于片重的0.6％)預(yù)先混合均勻后，形成預(yù)混合顆粒。再將預(yù)混合顆粒加入乳糖60.00g、微晶纖維素40.00g混勻，加入配制好的8％羥丙纖維素的乙醇溶液制粒，獲得濕顆粒。對濕顆粒進(jìn)行干燥、整粒，加入微粉硅膠(0.75g，相當(dāng)于片重的0.3％)、微晶纖維素26.00g、交聯(lián)聚維酮6.00g、氫化植物油和十二烷基硫酸鈉共17.00g混勻后，壓片，片重為250mg，片徑為9mm。
實(shí)施例4 將硫酸氫氯吡格雷97.88g和微粉硅膠(2.50g，相當(dāng)于片重的1.0％)預(yù)先混合均勻后，形成預(yù)混合顆粒。再將預(yù)混合顆粒加入乳糖60.00g、微晶纖維素40.00g混勻，加入配制好的10％羥丙纖維素的乙醇溶液制粒，獲得濕顆粒。對濕顆粒進(jìn)行干燥、整粒，加入微粉硅膠(0.75g，相當(dāng)于片重的0.3％)、微晶纖維素26.00g、交聯(lián)聚維酮6.00g、氫化植物油和十二烷基硫酸鈉共17.00g混勻后，壓片，片重為250mg，片徑為9mm，并包衣。
實(shí)施例5 將硫酸氫氯吡格雷97.88g和微粉硅膠(5.00g，相當(dāng)于片重的2.0％)預(yù)先混合均勻后，形成預(yù)混合顆粒。再將預(yù)混合顆粒加入乳糖60.00g、微晶纖維素40.00g混勻，加入配制好的12％羥丙纖維素的乙醇溶液制粒，獲得濕顆粒。對濕顆粒進(jìn)行干燥、整粒，加入微粉硅膠(0.75g，相當(dāng)于片重的0.3％)、微晶纖維素26.00g、交聯(lián)聚維酮6.00g、氫化植物油和十二烷基硫酸鈉共17.00g混勻后，壓片，片重為250mg，片徑為9mm。
實(shí)施例6 沖壓過程中粘結(jié)性能的比較 對上述各實(shí)施例中，觀察片劑制備過程中的粘沖現(xiàn)象，結(jié)果如下 對比例1中，壓片不久即出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象。
對比例2中，即使將微粉硅膠外加并且加入比例相當(dāng)于片重0.6％，壓片10分鐘后略有粘沖。
對比例3中，先將微粉硅膠和微晶纖維素以1∶10的比例混合均勻過篩，微粉硅膠加入量相當(dāng)于片重1.56％，再與硫酸氫氯吡格雷原料及其它輔料混合，壓片時(shí)有粘沖。
實(shí)施例1中，將硫酸氫氯吡格雷原料先與微粉硅膠預(yù)混，微粉硅膠加入量相當(dāng)于片重0.3％，壓片后發(fā)現(xiàn)粘沖得到改善。
實(shí)施例2中，將硫酸氫氯吡格雷原料先與微粉硅膠預(yù)混，微粉硅膠加入量相當(dāng)于片重0.3％，并且外加相同量的微粉硅膠，壓片后發(fā)現(xiàn)粘沖得到改善，效果優(yōu)于實(shí)施例1。
實(shí)施例3-5中，先將硫酸氫氯吡格雷原料與微粉硅膠預(yù)混，加入量為相當(dāng)于片重的0.6％～2.0％，外加微粉硅膠量相當(dāng)于片重0.3％，均沒有粘沖現(xiàn)象發(fā)生。
按表1所示的標(biāo)準(zhǔn)對觀察結(jié)果進(jìn)行評判，匯總于表2。
表1判定粘沖的標(biāo)準(zhǔn) 表2包含不同比例微粉硅膠的硫酸氫氯吡格雷片
從表2中可以看到 當(dāng)處方中沒有微粉硅膠時(shí)，片子出現(xiàn)粘沖(對比例1)； 當(dāng)微粉硅膠僅作為助流劑，而沒有作為抗粘劑/覆蓋劑時(shí)，片子出現(xiàn)粘沖(對比例2)； 當(dāng)微晶纖維素和微粉硅膠預(yù)先混合，然后再與硫酸氫氯吡格雷及其他輔料混合時(shí)(WO2008/059298)，壓片過程中并沒有改善粘沖情況(對比例3)。
當(dāng)微粉硅膠作為抗粘劑/覆蓋劑先與原料充分預(yù)混，形成預(yù)混合顆粒，則即使在每片中的含量僅為作助流劑含量的一半，粘沖現(xiàn)象也有改善(實(shí)施例1)； 當(dāng)微粉硅膠作為抗粘劑/覆蓋劑且同時(shí)加入等量的助流劑時(shí)，粘沖現(xiàn)象進(jìn)一步得到改善(實(shí)施例2)； 當(dāng)固定助流劑的量，而加入的作為抗粘劑/覆蓋劑的微粉硅膠隨著每片中含量的逐步增加，片子的粘沖現(xiàn)象得到解決(實(shí)施例3-5)。
由此可知，微粉硅膠作為抗粘劑/覆蓋劑先與硫酸氫氯吡格雷充分預(yù)混，使微粉硅膠均勻地分散在硫酸氫氯吡格雷微粒表面，形成預(yù)混合顆粒后，即使使用量僅0.75mg/片，也能夠在一定程度上降低片子的粘附力，改善粘沖現(xiàn)象。當(dāng)微粉硅膠用量為1-5mg/片時(shí)，可有效改善粘沖現(xiàn)象。
從上述兩個(gè)表中可以獲得PCT申請WO2008059298將微粉硅膠同微晶纖維素先預(yù)混在一起作為稀釋劑和粘合劑，制成的片子雖然在穩(wěn)定性方面情況與本發(fā)明制成的片子相似，但不能改善壓片時(shí)的粘沖情況。本發(fā)明的處方工藝制成片子無論在解決粘沖問題上還是在穩(wěn)定性問題上都優(yōu)于上述片子，因此質(zhì)量更好。原因在于在同樣使用微粉硅膠的情況下，不同的制造工藝，微粉硅膠所起到的作用完全不同，對片子質(zhì)量的保證情況也不同。
實(shí)施例7 在本實(shí)施例中，在相同環(huán)境下、相同時(shí)間內(nèi)對各種片劑進(jìn)行加速穩(wěn)定性測試 將實(shí)施例4和對比例3制得的硫酸氫氯吡格雷片用歐巴代II型薄膜包衣材料(購自上?？房?Colorcon)包衣技術(shù)有限公司)進(jìn)行包衣，并與市售PLAVIX同時(shí)放入40℃/75％相對濕度(RH)的恒溫恒濕條件下，敞開進(jìn)行加速穩(wěn)定性考驗(yàn)8天，取出，按照美國藥典USP32的方法，進(jìn)行氯吡格雷酸(雜質(zhì)A)檢測。
表3加速試驗(yàn)結(jié)果 如表3所示，本發(fā)明的片子的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對比例3(WO2008059298處方)和Plavix(Sanofi)。
根據(jù)實(shí)施例7的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在同樣的加速穩(wěn)定性考驗(yàn)條件下，本發(fā)明所制的硫酸氫氯吡格雷片生成的雜質(zhì)A——氯吡格雷酸少于Plavix和對比例3制得的硫酸氫氯吡格雷片，可以判定本發(fā)明所提供的處方和工藝優(yōu)于Plavix和PCT申請WO2008059298的處方和工藝。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒，其特征在于，所述的預(yù)混合顆粒包括或由以下成分構(gòu)成硫酸氫氯吡格雷以及包裹硫酸氫氯吡格雷的微粉硅膠，其中微粉硅膠的重量是硫酸氫氯吡格雷重量的0.5-10％，硫酸氫氯吡格雷的平均粒徑為10-100μm。
2.如權(quán)利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒，其特征在于，微粉硅膠的重量是硫酸氫氯吡格雷重量的1.0-5％；或者
所述的硫酸氫氯吡格雷和微粉硅膠占所述預(yù)混合顆粒重量的90-100％。
3.如權(quán)利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒，其特征在于，所述的預(yù)混合顆粒是用以下方法制備的將硫酸氫氯吡格雷粉末和微粉硅膠混合，形成所述的預(yù)混合顆粒。
4.一種硫酸氫氯吡格雷藥物組合物，其特征在于，它含有權(quán)利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒以及藥學(xué)上可接受的載體。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為固體劑型。
6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為片劑。
7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有作為活性成分的硫酸氫氯吡格雷，作為抗粘劑/覆蓋劑的微粉硅膠，以及選自下組的載體稀釋劑、粘合劑、助流劑、崩解劑和/或潤滑劑。
8.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為片劑并且含有以下成分
25-50wt％硫酸氫氯吡格雷；
1-4wt％作為抗粘劑/覆蓋劑的微粉硅膠；
20-30wt％乳糖和10-30wt％的微晶纖維素；
0.6-1.5wt％羥丙基纖維素；
0.2-0.5wt％作為助流劑的微粉硅膠；
1.2-4.0wt％交聯(lián)聚維酮。
9.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是用包括以下步驟的方法制備的
(a)將硫酸氫氯吡格雷粉末和微粉硅膠混合，形成硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒；
(b)將步驟(a)獲得的預(yù)混合顆粒與稀釋劑進(jìn)行混合，再加入粘合劑的醇溶液，進(jìn)行濕法制粒，獲得濕顆粒；
(c)對步驟(b)獲得的濕顆粒進(jìn)行干燥和整粒，獲得干顆粒；
(d)將步驟(c)獲得的干顆粒與助流劑、崩解劑和潤滑劑進(jìn)行混合，然后進(jìn)行壓片，獲得硫酸氫氯吡格雷片劑；和
(e)任選地對步驟(d)的片劑進(jìn)行包衣，形成包衣的片劑。
10.一種硫酸氫氯吡格雷藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟
(a)將硫酸氫氯吡格雷粉末和微粉硅膠混合，形成硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒；
(b)將步驟(a)獲得的預(yù)混合顆粒與稀釋劑進(jìn)行混合，再加入粘合劑的醇溶液，進(jìn)行濕法制粒，獲得濕顆粒；
(c)對步驟(b)獲得的濕顆粒進(jìn)行干燥和整粒，獲得干顆粒；
(d)將步驟(c)獲得的干顆粒與助流劑、崩解劑和潤滑劑進(jìn)行混合，然后進(jìn)行壓片，獲得硫酸氫氯吡格雷片劑；和
(e)任選地對步驟(d)的片劑進(jìn)行包衣，形成包衣的片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及硫酸氫氯吡格雷固體制劑的制備工藝。更具體地，本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷片劑，它含有下述成分作為活性成分的硫酸氫氯吡格雷，作為抗粘劑/覆蓋劑的微粉硅膠，以及選自下組的載體稀釋劑、粘合劑、助流劑、崩解劑和/或潤滑劑。本發(fā)明還提供了所述的硫酸氫氯吡格雷片劑的制備方法。本發(fā)明可有效減少沖壓過程中的粘結(jié)情況，提高成品質(zhì)量。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷片劑的穩(wěn)定性優(yōu)異。
文檔編號A61K9/28GK101766573SQ201010106188
公開日2010年7月7日 申請日期2010年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日
發(fā)明者雷繼峰, 沙平, 金榮根, 沈新華, 施鈺文 申請人:上海安必生制藥技術(shù)有限公司