專(zhuān)利名稱：可注射型多孔高強(qiáng)度骨修復(fù)材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域。更確切地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種可注射型多孔高強(qiáng)度骨修復(fù)材料，該材料能通過(guò)注射到達(dá)骨缺損部位并迅速固化來(lái)修復(fù)骨缺損。
背景技術(shù)：
隨著微創(chuàng)傷外科技術(shù)的發(fā)展，可注射型骨修復(fù)材料成為臨床上急需的一種骨組織 再生修復(fù)材料，它以組織損傷小、不破壞修復(fù)區(qū)血供、原位成型、操作簡(jiǎn)便易行、極大減輕病 人痛苦等優(yōu)點(diǎn)而倍受重視，應(yīng)用前景廣闊。目前市場(chǎng)上具備開(kāi)發(fā)潛力的注射劑型的自固化 骨修復(fù)材料，主要是聚丙烯酸(PMMA)類(lèi)，磷酸鈣鹽類(lèi)和半水硫酸鈣類(lèi)三類(lèi)材料，而且?guī)缀?全部是國(guó)外的產(chǎn)品。聚丙烯酸類(lèi)聚合放熱導(dǎo)致周?chē)浗M織壞死；殘留毒性單體引起組織壞 死；不降解，無(wú)生物活性。為了克服PMMA的缺點(diǎn)，磷酸鈣類(lèi)和半水硫酸鈣類(lèi)的自固化修復(fù)材 料得到開(kāi)發(fā)。這兩類(lèi)的骨修復(fù)材料具備水硬化特性，良好的生物相容性，在人體的環(huán)境和溫 度條件下自行固化。近幾年國(guó)外已有將磷酸鈣類(lèi)和半水硫酸鈣類(lèi)將作為可注射骨材料的開(kāi) 發(fā)和應(yīng)用，但重要的是在一些關(guān)鍵性能上研究不夠深入，還存在若干問(wèn)題，與臨床的理想要 求還有很大的差距，原位固化后無(wú)法形成多孔結(jié)構(gòu)，不利于細(xì)胞的長(zhǎng)入和新骨組織的形成； 預(yù)制成多孔結(jié)構(gòu)則會(huì)引起材料的力學(xué)性能的進(jìn)一步降低。同時(shí)普遍存在質(zhì)地脆，與損傷組 織的生物力學(xué)相容性不理想，只能作為沒(méi)有或者很低強(qiáng)度的填充材料或緩釋材料，不適宜 在負(fù)荷狀況復(fù)雜的部位使用，同時(shí)可降解性與強(qiáng)度之間還存在矛盾，往往強(qiáng)度高的降解太 慢，而降解快的強(qiáng)度又太低。本發(fā)明是在保持良好生物相容性和降解可控的基礎(chǔ)上，通過(guò)加入纖維類(lèi)物質(zhì)開(kāi)發(fā) 出了可注射型多孔高強(qiáng)度骨修復(fù)材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種與天然骨有相似力學(xué)性能、能經(jīng)過(guò)注射到達(dá)缺損部 位，并缺損部位迅速固化的可注射型多孔高強(qiáng)度骨修復(fù)材料。本發(fā)明的骨修復(fù)材料，由磷酸類(lèi)鈣鹽，α -半水硫酸鈣(calcium sulfate hemihydrate, α -CSH)和增強(qiáng)纖維制成的固相材料和選自檸檬酸、磷酸鈉、磷酸氫鈉、去離 子水、取自病人的血液，生理鹽水的液相材料制成，其中固相材料和液相材料的重量比為 5-10 1。所述固相材料由磷酸類(lèi)鈣鹽，α -半水硫酸鈣(calcium sulfate hemihydrate, α-CSH)和增強(qiáng)纖維組成。其重量比為8-9.5 0.5-3 0.5-2。所述液相材料是選自檸檬酸、磷酸鈉、磷酸氫鈉、去離子水、取自病人的血液，生 理鹽水中的一種或多種混合溶液。其中，所述磷酸類(lèi)鈣鹽選自二水磷酸氫鈣(Dicalcium phosphate dihydrate， DCPD)、無(wú)定形磷酸鈣(Amorphous calcium phosphate, ACP)、α -磷酸三鈣(α -Tricalcium phosphate, α -TCP)、β -磷酸三鈣(β -Tricalcium phosphate, β -TCP)、磷酸四鈣(Tetracalciumphosphate, TTCP)、羥基磷灰石(Hydroxyapatite, HA)、無(wú)水磷酸二鈣 (Dicalcium phosphateanhydrous, DCPA) >I^StAf11J (Octacalcium phosphate, OCP) >一/K 磷酸一 丐(Monocalciumphosphate monohydrate, MCPM)中的一種或者多種。優(yōu)選的磷酸類(lèi)鈣鹽由上述鈣鹽中的五種以上組合而成。所述增強(qiáng)纖維選自醫(yī)用玻璃纖維，碳纖維或膠原纖維。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供本發(fā)明骨修復(fù)材料的制備方法。所述制法具體步驟如下(1)取磷酸類(lèi)鈣鹽，α -CSH和增強(qiáng)纖維，混合均勻得到固相混合物；
(2)配置液相溶液；(3)將固相和液相溶液混合并快速攪拌均勻，制備得到可注射骨。進(jìn)一步優(yōu)選的制備方法，具體步驟如下(1)稱取重量百分比為8-9. 5 0.5-3 0. 5-2的磷酸類(lèi)鈣鹽，α-CSH和增強(qiáng)纖 維，混合均勻得到固相混合物；(2)配置濃度范圍0. 01-lmol/ml的液相溶液；(3)將重量比5-10 1的固相和液相混合，并快速攪拌均勻，制備得到可注射骨。優(yōu)選的磷酸類(lèi)鈣鹽由以下成分組成由ACP，TTCP，β -TCP, OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為-5%,40-45%, 35-41%, 5-10%, 10-20% ；或者由TTCP，β-TCP，OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為40-45%，35-40%，1-5%， 10-20% ；或者由TTCP，DCPD，α -TCP，OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為30-35%，40-47%， 13-20%,5-10%, 10-20% ；或者由DCPA, MCPM，DCPA, β -TCP, OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為5-10%, 15-20 %，5-10 %，60-75 %，5-10 %，5-20 % ；或者由ACP，TTCP，β -TCP, OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為-5%,40-45%, 35-41%, 5-10%, 10-20% ο最優(yōu)選的制備方法在實(shí)施例中。本發(fā)明所述的可注射骨在體溫下自動(dòng)固化，固化半小時(shí)后材料達(dá)到松質(zhì)骨的強(qiáng) 度(壓縮強(qiáng)度lOMPa，彈性模量0. 7GPa)，固化2小時(shí)候接近皮質(zhì)骨的強(qiáng)度(壓縮強(qiáng)度大于 IOOMPa,彈性模量大于IOGPa)。本發(fā)明中，可注射骨材料在固化成型后部分材料能較快的降解，材料能從表面到 內(nèi)部形成多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以促進(jìn)新骨生長(zhǎng)；另外，剩余部分材料以較慢的降解，維持材料的高 力學(xué)性能。材料的孔隙的形成速率可控，材料2-4周內(nèi)，材料從外到內(nèi)形成多孔相連孔結(jié) 構(gòu)，孔的平均尺寸在100-200微米范圍，但材料的力學(xué)強(qiáng)度下降不超過(guò)20%。本發(fā)明中，可注射骨材料的流動(dòng)性好，有臨床滿意的可注射性，能在體溫(37°C ) 下迅速自固化，固化時(shí)間在15-30分鐘，放熱很少，材料升溫不超過(guò)45°C，對(duì)植入部位組織 不會(huì)造成損傷。自固化半小時(shí)后材料達(dá)到松質(zhì)骨的強(qiáng)度，固化2小時(shí)候接近皮質(zhì)骨的強(qiáng)度。 可注射骨材料在固化成型后部分材料能較快的降解，材料能從表面到內(nèi)部形成多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié) 構(gòu)以促進(jìn)新骨生長(zhǎng)；另外，剩余部分材料以較慢的降解，維持材料的高力學(xué)性能。
本發(fā)明中，可注射骨材料的固相和液相混合3分鐘后，注射漿體在水性介質(zhì)中不潰散，材料在固化30分鐘后分別放入動(dòng)態(tài)(恒溫?fù)u床振蕩，60轉(zhuǎn)每分鐘)和靜態(tài)的模擬體 液中，1小時(shí)失重率分別不超過(guò)10%和5%。綜上所述，本發(fā)明所述可注射型多孔高強(qiáng)度骨修復(fù)材料具有穩(wěn)定性好，安全性高， 可注射性好，流動(dòng)性好，降解速度快，材料形成速率可控等諸多特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的可注射型多孔高強(qiáng)度骨修復(fù)材料，但不作 為本發(fā)明的限制。實(shí)施例1、可注射骨修復(fù)材料(1)、按照8 1.5 0.5比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-CSH、醫(yī)用玻璃纖維混合均 勻得到固相混合物。其中多元磷酸類(lèi)鈣由ACP，TTCP, β -TCP, OCP和HA構(gòu)成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù) 范圍分別為 1% -5%, 40-45%, 35-41 %, 5-10%, 10-20% (2)、配制0. Olmol/ml的檸檬酸的液相。(3)、將固相和液相混合并快速攪拌均勻，制備得到可注射骨。固相和液相的比例 為5 1實(shí)施例2、可注射骨修復(fù)材料(1)、按照8 1.0 0.5比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-CSH、醫(yī)用玻璃纖維混合均 勻得到固相混合物。其中多元磷酸類(lèi)鈣由TTCP，i3-TCP，0CP和HA構(gòu)成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分 別為 40-45 % , 35-40 %, 1-5 %, 10-20 % (2)、配制0. Olmol/ml的檸檬酸的液相。(3)、將固相和液相混合并快速攪拌均勻，制備得到可注射骨。固相和液相的比例 為5 1實(shí)施例3、可注射骨修復(fù)材料(1)、按照9.5 3 0.5比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-CSH、醫(yī)用玻璃纖維混合均 勻得到固相混合物。其中多元磷酸類(lèi)鈣由TTCP，DCPD, α -TCP, OCP和HA構(gòu)成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù) 范圍分別為 30-35%, 40-47%, 13-20%, 5-10% , 10-20% (2)、配制0. lmol/ml的磷酸氫鈉的液相。(3)、將固相和液相混合并快速攪拌均勻，制備得到可注射骨。固相和液相的比例 為8 1實(shí)施例4、可注射骨修復(fù)材料(1)、按照8 1.5 1.0比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-CSH、醫(yī)用玻璃纖維混合均 勻得到固相混合物。其中多元磷酸類(lèi)鈣由DCPA，MCPM，DCPA, β -TCP, OCP和HA構(gòu)成，且質(zhì) 量分?jǐn)?shù)范圍分別為 5-10 %，15-20 %，5-10 %，60-75 %，5-10 %，5-20 %。(2)、配制0. Olmol/ml的生理鹽水的液相。(3)、將固相和液相混合并快速攪拌均勻，制備得到可注射骨。固相和液相的比例 為 10 1實(shí)施例5、可注射骨修復(fù)材料(1)、按照8 0.5 0.5比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-CSH、醫(yī)用玻璃纖維混合均勻得到固相混合物。其中多元磷酸類(lèi)鈣由ACP，TTCP，β -TCP, OCP和HA構(gòu)成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù) 范圍分別為 1% -5%, 40-45%, 35-41 %, 5-10%, 10-20% (2)、配制0. Olmol/ml的檸檬酸的液相。(3)、將固相和液相混合并快速攪拌均勻，制備得到可注射骨。固相和液相的比例 為 5 I。實(shí)施例6、可注射骨修復(fù)材料(1)、按照9.5 3 2比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-CSH、醫(yī)用玻璃纖維混合均勻 得到固相混合物。其中多元磷酸類(lèi)鈣由ACP，TTCP, β -TCP, OCP和HA構(gòu)成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范 圍分別為 1% -5%, 40-45%, 35-41 %, 5-10%, 10-20% (2)、配制0. Olmol/ml的磷酸氫鈉的液相。(3)、將固相和液相混合并快速攪拌均勻，制備得到可注射骨。固相和液相的比例 為 10 1。實(shí)施例7、可注射骨修復(fù)材料(1)、按照8 1.5 1.0比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-CSH、醫(yī)用玻璃纖維混合均 勻得到固相混合物。其中多元磷酸類(lèi)鈣由DCPA，MCPM，DCPA, β -TCP, OCP和HA構(gòu)成，且質(zhì) 量分?jǐn)?shù)范圍分別為 5-10 %，15-20 %，5-10 %，60-75 %，5-10 %，5-20 %。(2)、配制0. Olmol/ml的去離子水的液相。(3)、將固相和液相混合并快速攪拌均勻，制備得到可注射骨。固相和液相的比例 為 10 1實(shí)施例8、可注射骨修復(fù)材料(1)、按照8 1.5 1.0比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-CSH、醫(yī)用玻璃纖維混合均 勻得到固相混合物。其中多元磷酸類(lèi)鈣由DCPA，MCPM，DCPA, β -TCP, OCP和HA構(gòu)成，且質(zhì) 量分?jǐn)?shù)范圍分別為 5-10 %，15-20 %，5-10 %，60-75 %，5-10 %，5-20 %。(2)、配制0. Olmol/ml的取自病人的血液的液相。(3)、將固相和液相混合并快速攪拌均勻，制備得到可注射骨。固相和液相的比例 為 10 1。
權(quán)利要求
一種可注射型多孔高強(qiáng)度骨修復(fù)材料，由磷酸類(lèi)鈣鹽，α-半水硫酸鈣和增強(qiáng)纖維制成的固相材料和選自檸檬酸、磷酸鈉、磷酸氫鈉、去離子水、取自病人的血液，生理鹽水的液相材料制成，其中固相材料和液相材料的重量比為5-10∶1；所述固相由磷酸類(lèi)鈣鹽，α-半水硫酸鈣和增強(qiáng)纖維制成，其重量比為8-9.5∶0.5-3∶0.5-2；所述增強(qiáng)纖維選自醫(yī)用玻璃纖維，碳纖維或膠原纖維，所述磷酸類(lèi)鈣鹽選自二水磷酸氫鈣、無(wú)定形磷酸鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石、無(wú)水磷酸二鈣、磷酸八鈣、一水磷酸一鈣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨修復(fù)材料，其特征在于，所述磷酸類(lèi)鈣鹽由四種以上組合 而成，由ACP，TTCP, β -TCP, OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為-5%,40-45%, 35-41%, 5-10%, 10-20% ；或者由TTCP，β -TCP, OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為 40-45%，35-40%,1~5%, 10-20% ；或者由TTCP，DCPD，α-TCP，OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為30-35%，40-47%， 13-20%,5-10%, 10-20% ；或者由DCPA，MCPM，DCPA, β -TCP, OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為5-10%， 15-20 %，5-10 %，60-75 %，5-10 %，5-20 % ；或者由ACP，TTCP，β-TCP，OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為-5%,40-45%, 35-41%, 5-10%, 10-20% ο
3.權(quán)利要求1所述的可注射型多孔高強(qiáng)度骨修復(fù)材料的制備方法，其特征在于，步驟 如下(1)取磷酸類(lèi)鈣鹽，α-CSH和增強(qiáng)纖維，混合均勻得到固相混合物；(2)配置液相溶液；(3)將固相和液相溶液混合并快速攪拌均勻，制備得到可注射骨。
4.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟如下(1)稱取重量百分比為8-9.5 0.5-3 0.5-2的磷酸類(lèi)鈣鹽，α-半水硫酸鈣和增強(qiáng) 纖維，混合均勻得到固相混合物；(2)配置濃度范圍0.01-lmol/ml的液相溶液；(3)將重量比5-10 1的固相和液相混合，并快速攪拌均勻，即可。
5.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟如下(1)、按照8 1.5 0.5比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-半水硫酸鈣、醫(yī)用玻璃纖維混 合均勻得到固相混合物，其中多元磷酸類(lèi)鈣由ACP，TTCP, β -TCP, OCP和HA組成，且質(zhì)量分 數(shù)范圍分別為 1% -5%, 40-45%, 35-41 %, 5-10%, 10-20% ；(2)、配制0.Olmol/ml的檸檬酸的液相；(3)、將重量比5 1的固相和液相混合，并快速攪拌均勻，即可。
6.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟如下(1)、按照8 1.0 0.5比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-CSH、醫(yī)用玻璃纖維混合均勻得 到固相混合物，其中多元磷酸類(lèi)鈣由TTCP，β -TCP, OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為 40-45%，35-40%,1~5%, 10-20% ；(2)、配制0.Olmol/ml的檸檬酸的液相；(3)、將重量比5 1的固相和液相混合，并快速攪拌均勻，即可。
7.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，具體制備步驟如下(1)、按照9.5 3 0.5比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-CSH、醫(yī)用玻璃纖維混合均勻得 到固相混合物，其中多元磷酸類(lèi)鈣由TTCP，DCPD, α -TCP, OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍 分別為 30-35%, 40-47%, 13-20%, 5-10%, 10-20% ；(2)、配制0.lmol/ml的磷酸氫鈉的液相；(3)、將重量比8 1的固相和液相混合，并快速攪拌均勻，即可。
8.權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，具體制備步驟如下(1)、按照8 1.5 1.0比例配制多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-CSH、醫(yī)用玻璃纖維混合均勻得 到固相混合物，其中多元磷酸類(lèi)鈣由DCPA，MCPM，DCPA, β -TCP, OCP和HA組成，且質(zhì)量分?jǐn)?shù) 范圍分另為 5-10%, 15-20%, 5-10%,60-75%, 5-10%, 5-20% ；(2)、配制0.Olmol/ml的生理鹽水的液相；(3)、將重量比10 1的固相和液相混合，并快速攪拌均勻，即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可注射型多孔高強(qiáng)度骨修復(fù)材料，該材料能通過(guò)注射到達(dá)骨缺損部位并迅速固化來(lái)修復(fù)骨缺損，主要成分是固相和液相組成，固相由多元磷酸類(lèi)鈣鹽、α-半水硫酸鈣、增強(qiáng)纖維構(gòu)成，液相是檸檬酸、磷酸鈉、磷酸氫鈉、去離子水、生理鹽水、取自病人的血液等一種或多種混合溶液，可注射骨材料的流動(dòng)性好，有臨床滿意的可注射性、抗?jié)⑸⑿院透邚?qiáng)度。
文檔編號(hào)A61L27/56GK101816808SQ201010106150
公開(kāi)日2010年9月1日 申請(qǐng)日期2010年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日
發(fā)明者佘振定, 王明波, 譚榮偉 申請(qǐng)人:佘振定