專利名稱：載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法，屬醫(yī)藥化
工技術(shù)領(lǐng)域。 目前，征服癌癥的有效措施有手術(shù)、放療、化療等，但都有其局限性，如放療和化療 普遍存在殺傷健康紅白細(xì)胞、肝腎中毒、神經(jīng)系統(tǒng)受損等毒副作用。因此開發(fā)有效的抗癌藥 物成為世界各國醫(yī)藥界長期以來重點(diǎn)研究攻關(guān)的課題。 多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為癌癥治療藥 物，其通過干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多 西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時(shí)抑制其解聚，導(dǎo)致 喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂。臨床用于乳腺 癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、軟組織肉瘤、頭頸癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等，單獨(dú)用藥和聯(lián) 合用藥均有顯著療效。 多西他賽分子式C43H53N014，分子量為807. 88 結(jié)構(gòu)式如下 多西他賽(docetaxel， DTX)是一種十分有效的抗腫瘤藥物，由于其水溶性差、半 衰期短及毒性大等缺點(diǎn)限制了它在臨床上的應(yīng)用。目前，國內(nèi)及國外市售的多西他賽注射 液(Taxotere⑧，商品名泰索帝)是由AVENTIS公司生產(chǎn)。此制劑將多西他賽溶解于吐 溫-80中，使用前需使用專用的注射用溶劑稀釋，對操作人員的要求極其嚴(yán)格且使用方法 繁瑣；制劑中含有大量的吐溫易引起溶血及過敏等不良反應(yīng)，需提前服用地塞米松等藥物 防治，臨床用藥不方便，用藥安全性低。迄今為止，此問題并未得到較好解決。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的發(fā)明人人經(jīng)過大量研究，研制出一種新的凍干制劑，
背景技術(shù)：
使用時(shí)僅需加水溶解，即可得到澄清透明水溶液，無需使用吐溫-80溶解，更無需給患者提前服用地塞米松等藥物防治過敏反應(yīng)。該制劑臨床使用方便，穩(wěn)定性高，毒性小，安全性好。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 —種載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法，以PEO-PPO-PEO(聚氧乙烯_聚氧丙烯_聚氧乙烯)嵌段聚合物為膠束載體，將多西他賽包裹在膠束內(nèi)，具體步驟如下 (1)將載體及多西他賽溶于有機(jī)溶劑，使PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、多西他賽充分溶解于有機(jī)溶劑，然后制備以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液；
(2)向PE0-PP0-PE0嵌段共聚物載藥膠束水溶液中加入凍干保護(hù)劑，經(jīng)過濾除菌、冷凍干燥后得到該載藥膠束體系的凍干制劑； 所述載體為PEO-PPO-PEO嵌段共聚物；或增溶劑與PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的混合物，其中，增溶劑與PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的比例為(1 3) : l;載體與多西他賽的質(zhì)量比為(100 600) : (0.5 6)。所述PEO-PPO-PEO嵌段聚合物為F68 (E076_P029-E076) 、 F127 (EO^-PC^-EO^)、
P105 (E0fP056-E037)或P123 (E019_P069-E019)中的任一種，或它們的混合物。 所述增溶劑為TPGS (D- a -生育酚琥珀酸聚乙二醇酯)，TPGS與PEO-PPO-PEO嵌段
共聚物的比例優(yōu)選為7 : 3或2 : i或i : l或3 : i。 所述有機(jī)溶劑，是指能夠溶解PE0-PP0-PE0嵌段共聚物和多西他賽的有機(jī)溶劑，包括氯仿，二氯甲烷，丙酮，乙腈，四氫呋喃(THF)，乙醇，二甲基亞砜等，單獨(dú)或混合使用，優(yōu)選乙腈或丙酮。 所述制備以PE0-PP0-PE0嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液的溶劑為雙蒸水、0. 9%的氯化鈉水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和0. 9%氯化鈉的注射用水、含5%葡萄糖的林格氏注射液、磷酸鹽緩沖液中的任一種。 所述多西他賽溶解于有機(jī)溶劑中時(shí)，采用加熱、攪拌或超聲方式促進(jìn)溶解。 所述制備以PE0-PP0-PE0嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液時(shí)，采用透析
法、薄膜分散法或溶劑揮發(fā)法。 所述凍干保護(hù)劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、山梨醇、果糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸鹽、磷酸鹽或聚乙二醇中的任一種，或他們的混合物，每100毫升凍干溶液所需凍干保護(hù)劑的重量可在1% 20%，優(yōu)選用量為1%。
上述制備方法制備的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑。
所述過濾除菌，是指經(jīng)過0. 22 ii m微孔濾膜過濾除菌。 本發(fā)明的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑能增加多西他賽溶解性、代謝穩(wěn)定性和體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，減少毒性，提高生物利用度。 本發(fā)明利用可生物降解并具有良好生物相容性的兩親性PE0-PP0-PE0嵌段共聚物構(gòu)建水溶性膠束，包載多西他賽于PP0分子鏈形成的膠束疏水內(nèi)核，制備包載多西他賽的兩親性嵌段共聚物膠束給藥系統(tǒng)。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1、制備條件溫和、所得凍干劑穩(wěn)定，借助單一的無毒、無免疫原性PE0-PP0-PE0嵌段共聚物載體材料，利用其可在水溶液中自組裝形成膠束的特點(diǎn)，無需借助第二載體或構(gòu)建復(fù)合載體，即實(shí)現(xiàn)包載多西他賽；而且PE0-PP0-PE0共聚物具有極低的毒性、良好的生物相容性和蛋白抗性，本發(fā)明所制得的凍干劑毒性低。2、采用膠束作為載體，可以增加多西他賽的溶解度，降低毒性并延長體內(nèi)滯留時(shí) 間；其不含吐溫-80和乙醇等增溶劑，無毒副作用，將其制成凍干產(chǎn)品則進(jìn)一步提高了制劑 的穩(wěn)定性，更適于臨床應(yīng)用。


圖1為實(shí)施例1中載藥膠束的透射電鏡照片。(X72000)
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明 實(shí)施例1制備載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑 (1)稱取100mgP123型PE0-PP0-PE0嵌段共聚物、2mg多西他賽，加入2mL乙腈，超 聲使載體材料和藥物充分溶解，溶液經(jīng)4(TC水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮盡乙腈，25t:真空干燥過夜后 得到無色透明藥膜，以5mL雙蒸水為水化介質(zhì)，攪拌l-2h，得無色透明多西他賽4123膠束 溶液； (2)入0. Olg甘露糖作為凍干保護(hù)劑，過0. 22 ii m微孔濾膜除菌，將溶液分裝于 無菌青霉素小瓶中，每支lmL，冷凍干燥，得白色疏松狀多西他賽-P123膠束凍干制劑，每支 含多西他賽O. 4mg，該凍干制劑加入lmL雙蒸水經(jīng)振搖可于lmin內(nèi)完全復(fù)溶，所得膠束溶液 澄清透明，如圖l所示。 實(shí)施例2制備載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑 (1)稱取100mgP123型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、lOOmgD-a -生育酚琥珀酸聚乙 二醇酯(TPGS) 、4mg多西他賽，加入2mL乙腈，超聲使載體材料和藥物充分溶解，溶液經(jīng)4(TC 水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮盡乙腈，25t:真空干燥過夜后得到無色透明藥膜，以5mL雙蒸水為水化介 質(zhì)，攪拌l-2h，得無色透明多西他賽-P123膠束溶液； (2)加入0. Olg甘露糖作為凍干保護(hù)劑，過0. 22 ii m微孔濾膜除菌，將溶液分裝于 無菌青霉素小瓶中，每支lmL，冷凍干燥，得白色疏松狀多西他賽-P123/TPGS膠束凍干制 劑，每支含多西他賽O. 8mg，該凍干制劑加入lmL雙蒸水經(jīng)振搖可于lmin內(nèi)完全復(fù)溶，所得 膠束溶液澄清透明。 實(shí)施例3制備載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑 (1)稱取200mgF127型PE0-PP0-PE0嵌段共聚物、lmg多西他賽，加入lmL乙腈，水 浴超聲10min使載體材料和藥物充分溶解，溶液經(jīng)4(TC水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮盡乙腈，25t:真空 干燥過夜后得到無色透明藥膜，以10mL雙蒸水為水化介質(zhì)，攪拌l-2h，得無色透明多西他 賽-F127膠束溶液； (2)加入0. 04g甘露醇作為凍干保護(hù)劑，過0. 22 ii m微孔濾膜除菌，將溶液分裝于 無菌青霉素小瓶中，每支2mL，冷凍干燥，得白色疏松狀多西他賽-F127膠束凍干制劑，該凍 干制劑加入2mL雙蒸水經(jīng)振搖可于lmin內(nèi)完全復(fù)溶，所得膠束溶液澄清透明。
實(shí)施例4制備載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑 (1)稱取80mgP105型PE0-PP0-PE0嵌段共聚物、lmg多西他賽，加入lmL乙腈，水 浴超聲10min使載體材料和藥物充分溶解，溶液經(jīng)4(TC水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮盡乙腈，25t:真空 干燥過夜后得到無色透明藥膜，以8mL雙蒸水為水化介質(zhì)，攪拌l-2h，得無色透明多西他賽-P105膠束溶液； (2)加入0. 02g甘露醇作為凍干保護(hù)劑，過0. 22 m微孔濾膜除菌，將溶液分裝于無菌青霉素小瓶中，每支2mL，冷凍干燥，得白色疏松狀多西他賽-P105膠束凍干制劑，該凍干制劑加入2mL雙蒸水經(jīng)振搖可于lmin內(nèi)完全復(fù)溶，所得膠束溶液澄清透明。
實(shí)施例5制備載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑 (1)稱取400mgF68型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、lmg多西他賽，將多西他賽溶解于lmL丙酮中形成有機(jī)相，F(xiàn)68溶解于lOmL雙蒸水中形成水相，將有機(jī)相逐滴滴入水相，繼續(xù)攪拌，直至丙酮揮發(fā)盡，得無色透明多西他賽-F68膠束溶液； (2)加入0. 02g甘露醇作為凍干保護(hù)劑，過0. 22 ii m微孔濾膜除菌，將溶液分裝于無菌青霉素小瓶中，每支2mL，冷凍干燥得白色疏松狀多西他賽-F68膠束凍干制劑，該凍干制劑加入2mL雙蒸水經(jīng)振搖可于lmin內(nèi)完全復(fù)溶，所得膠束溶液澄清透明。
權(quán)利要求
一種載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法，其特征在于以PEO-PPO-PEO嵌段聚合物為膠束載體，將多西他賽包裹在膠束內(nèi)，具體步驟如下(1)將載體及多西他賽溶于有機(jī)溶劑，使PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、多西他賽充分溶解于有機(jī)溶劑，然后制備以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液；(2)向PEO-PPO-PEO嵌段共聚物載藥膠束水溶液中加入凍干保護(hù)劑，經(jīng)過濾除菌、冷凍干燥后得到該載藥膠束體系的凍干制劑；所述載體為PEO-PPO-PEO嵌段共聚物；或增溶劑與PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的混合物，其中，增溶劑與PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的比例為(1～3)∶1；載體與多西他賽的質(zhì)量比為(100～600)∶(0.5～6)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法，其 特征在于所述PEO-PPO-PEO嵌段聚合物為F68 (E076-P029-E076) 、 F127 (EO^-PO^-EO^)、 P105 (E0fP056-E037)或P123 (E019_P069-E019)中的任一種，或它們的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法，其特 征在于所述增溶劑為TPGS，TPGS與PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的比例為7 : 3或2 : 1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法，其特 征在于所述有機(jī)溶劑為乙腈或丙酮。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法，其特 征在于所述制備以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液的溶劑為雙蒸 水、0. 9%的氯化鈉水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和0. 9%氯化鈉的注射用水、含 5%葡萄糖的林格氏注射液、磷酸鹽緩沖液中的任一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法，其特 征在于所述多西他賽溶解于有機(jī)溶劑中時(shí)，采用加熱、攪拌或超聲方式促進(jìn)溶解。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法，其特 征在于所述制備以PE0-PP0-PE0嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液時(shí)，采用透析 法、薄膜分散法或溶劑揮發(fā)法。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法，其特征在于所述凍干保護(hù)劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、山梨醇、果糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸鹽、磷酸鹽或聚乙二醇中的任一種，或他們的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備 方法制備的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑的制備方法，以PEO-PPO-PEO嵌段聚合物為膠束載體，將多西他賽包裹在膠束內(nèi)，具體步驟如下(1)將載體及多西他賽溶于有機(jī)溶劑，使PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、多西他賽充分溶解于有機(jī)溶劑，然后制備以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物為載體的多西他賽膠束水溶液；(2)向PEO-PPO-PEO嵌段共聚物載藥膠束水溶液中加入凍干保護(hù)劑，經(jīng)過濾除菌、冷凍干燥后得到該載藥膠束體系的凍干制劑。本發(fā)明的載有多西他賽的嵌段聚合物膠束凍干制劑能增加多西他賽溶解性、代謝穩(wěn)定性和體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，減少毒性，提高生物利用度，更適于臨床應(yīng)用。
文檔編號A61K9/00GK101732234SQ20101001148
公開日2010年6月16日 申請日期2010年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日
發(fā)明者劉東華, 劉志紅, 張娜, 黃桂華 申請人:山東大學(xué)