專利名稱：新型s-dabo類hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制備及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及以非核苷類HIV-I (人類免疫缺陷病毒-1)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑3，4_ 二 氫-2-烷氧基-6-芐基尿嘧啶類(DABO)為先導(dǎo)物，參照與該類化合物作用的HIV-I逆轉(zhuǎn)錄 酶(HIV-IRT)底物構(gòu)象，設(shè)計(jì)、合成了一系列新型的S-DABO類化合物，并進(jìn)行了生物活性測(cè) 試。為進(jìn)一步提高該類化合物的活性及選擇性，降低化合物毒性及耐藥性，本發(fā)明人以C6 位為亞甲基-1-萘基硫尿嘧啶衍生物為基礎(chǔ)，在嘧啶環(huán)C2，C5位上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，連接上具 有不同立體和電性效應(yīng)的基團(tuán)，得到了一系列新型的S-DABO類化合物，經(jīng)活性測(cè)試顯示出 很好的HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性。本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(AIDQ，是由于感染人類免疫缺陷病毒(HIV) 所導(dǎo)致的以CD4+T淋巴細(xì)胞減少為特征的免疫衰竭，患者常于感染后10-15年因并發(fā)各種 機(jī)會(huì)性感染或惡性腫瘤而死亡。到目前為止，還沒(méi)有能治愈艾滋病的藥物，而且國(guó)內(nèi)臨床上 所用的抗艾滋病藥物幾乎全部是進(jìn)口藥，價(jià)格十分昂貴。因此，研發(fā)具有自主產(chǎn)權(quán)的高效低 毒的價(jià)格便宜的抗HIV藥物是擺在我國(guó)政府和科學(xué)家面前的一個(gè)十分迫切和重要的課題。在HIV的復(fù)制循環(huán)中，逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在完成RNA指導(dǎo)的DNA合成、RNA水解反應(yīng)和 DNA指導(dǎo)的DNA合成過(guò)程中起著十分重要的作用，且為病毒所特有。因此，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶是抗 艾滋病藥物發(fā)展中的一個(gè)重要生物靶點(diǎn)。目前臨床上所用藥物中，主要為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶 抑制劑(NRTIs)和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑兩類。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是合成DNA的天 然底物的衍生物，通過(guò)阻斷病毒RNA的逆轉(zhuǎn)錄，即阻止病毒雙鏈DNA形成，病毒失去復(fù)制的 模板而起作用。它們作用于逆轉(zhuǎn)錄酶與天然底物核苷結(jié)合的活性部位，但這些核苷類藥物 也抑制宿主細(xì)胞DNA的多聚酶活性，因此具有依賴劑量的特異毒性。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑 制劑(NNRTIs)是一組與核苷無(wú)關(guān)、化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的特異性抑制HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的化合 物，一般對(duì)HIV-2無(wú)活性。這組化合物的共同特點(diǎn)是可高度抑制HIV-I，但并不抑制HIV-2 和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒；不是HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶底物競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，而是通過(guò)與酶活性點(diǎn)附近的p66 疏水區(qū)結(jié)合，并取代聚合酶結(jié)合位點(diǎn)的具有催化作用的天門冬氨酸殘基，而達(dá)到抑制HIV-I 復(fù)制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒選擇指數(shù)，不足之處 在于體內(nèi)外使用迅速產(chǎn)生耐藥毒株。這類藥物多半與核苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用。屬于NNRTIs的 抗人免疫缺陷綜合征藥物目前有3個(gè)，即奈韋拉平(Neviapine)、地拉韋啶(Delavirdine) 及依非韋倫(Efavirenz)，其抑制HIV-I的作用很強(qiáng)，但對(duì)HIV-2和猴艾滋病毒(SIV)均無(wú) 抑制活性。這類藥物易產(chǎn)生耐藥性，只需一個(gè)核苷酸變異，即產(chǎn)生耐藥，且與其他NNRTIs產(chǎn) 生交叉耐藥性。由于抑制HIV-I作用強(qiáng)，依非韋倫被選為一線藥物，與其他NRTIs聯(lián)合用藥。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具有結(jié)構(gòu)多樣、高效、低毒以及與其他藥物的協(xié)同作用 等特性，加之酶的結(jié)構(gòu)清楚，藥物作用位點(diǎn)明確，因而一直是尋找新的抗艾滋病毒藥物的重 要方向之一。3，4-二氫-2-烷氧基-6-芐基-4-羰基嘧啶(DABO)類化合物作為NNRTIs的 典型代表之一，自1992年發(fā)現(xiàn)以來(lái)就成為抗HIV-IRT的研究熱點(diǎn)，近年來(lái)合成了一系列新的衍生物，并顯示出較強(qiáng)的抗病毒活性，同時(shí)生物活性結(jié)果顯示，這類化合物對(duì)HIV-2也具 有一定的抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人以非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑DABO類化合物為先導(dǎo)化合物，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)課 題組已取得研究成果，按照藥物合理設(shè)計(jì)中先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法，將其各自的結(jié)構(gòu)和活 性關(guān)系聯(lián)系起來(lái)，根據(jù)生物電子等排原理等設(shè)計(jì)了一類新型S-DABO化合物，根據(jù)所設(shè)計(jì)化 合物的結(jié)構(gòu)，完成了該類化合物方便的制備、分離、純化及活性測(cè)定方法。本發(fā)明是在保持DABO這一類化合物基本結(jié)構(gòu)特征，結(jié)合本研究組對(duì)該類化合物 的研究結(jié)果，對(duì)嘧啶環(huán)不同部位進(jìn)行了化學(xué)修飾，比如C5位的碘代，適當(dāng)延長(zhǎng)C2取代基鏈 長(zhǎng)度和將硫氧化成砜都會(huì)提高化合物活性。我們所進(jìn)行的新的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，其目的是在保持 或加強(qiáng)嘧啶環(huán)N3或C4位有利于與靶點(diǎn)酶上氨基酸殘基形成氫鍵、在C6位上保持有利于與 酶中親脂性基團(tuán)作用的萘環(huán)外，又在C2氧化及C5位上進(jìn)行了具有不同電性和立體效應(yīng)基 團(tuán)的結(jié)構(gòu)變換以取得更好的與酶結(jié)合能力。所設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物將上述結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系 較好地體現(xiàn)在同一個(gè)分子中，因此，新化合物有可能會(huì)產(chǎn)生更好的抗HIV-IRT活性。最終 活性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與我們預(yù)測(cè)的結(jié)果有較好的吻合，5位碘代、適當(dāng)延長(zhǎng)或修飾2位側(cè)鏈，都能 較大的提高該類化合物抗HIV-IRT的活性，其中活性最好的化合物IC5tl值達(dá)到0. 35 μ Μ,相 比目前臨床上所用的奈韋拉平，活性提高了 14倍。通過(guò)與靶點(diǎn)酶對(duì)接比較研究，合成的新 化合物的構(gòu)象更有利于與HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，從而又發(fā)現(xiàn)了新一類高活性的HIV-I逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以看出該類化合物通過(guò)η-η堆積作用、氫鍵及位阻作用， 能更好地與HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的疏水性口袋周圍的氨基酸Tyrl81、Tyrl88、Trp229，Phe227、 Val 179、Val 106、Pro236、Pro95, LyslOl等相互作用，從而影響酶的構(gòu)象而產(chǎn)生對(duì)酶的高度 抑制。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及了此類新化合物的合成以及作為HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應(yīng)用 的研究。本發(fā)明的部分化合物可按照路線1，路線2，和路線3的合成路線制備，通過(guò)此路線 將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。路線權(quán)利要求
1. 5位取代的3，4- 二氫-2-烷硫基-6-(1-萘甲基)-4-羰基嘧啶酮類化合物通式上述通式中 Ri =SH
2.合成上述通式中化合物的條件及試劑為路線1，路線2，路線3所描述的方法。 路線1
3.權(quán)利要求上述化合物作為HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及以非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑3，4-二氫-2-烷氧基-6-芐基-4-羰基嘧啶類(DABO)為先導(dǎo)化合物，結(jié)合課題組的研究結(jié)果，按照藥物合理設(shè)計(jì)基本原理，將其結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系聯(lián)系起來(lái)并融合在一個(gè)分子中，設(shè)計(jì)出一類新型S-DABO化合物3，4-二氫-2-烷硫基-6-(1-萘甲基)-4-羰基嘧啶類，見(jiàn)通式I，式中各個(gè)基團(tuán)的定義如權(quán)利要求書(shū)所述。本發(fā)明重點(diǎn)在嘧啶環(huán)C2、C5位上修飾不同基團(tuán)，得到更有利于與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合的新化合物。經(jīng)過(guò)抗HIV-1RT活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)具有較高活性，其中一化合物活性高于目前臨床上使用的奈韋拉平14倍，這類化合物很有可能成為潛在的新一類抗艾滋病藥物。
文檔編號(hào)A61P31/18GK102134223SQ20101000098
公開(kāi)日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2010年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月22日
發(fā)明者劉俊義, 劉暢 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)