專利名稱：9H-吡咯并[2，3-b5，4-c’]二吡啶氮雜咔啉衍生物、其制備方法及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及9H-吡咯并[2,3-b :5，4-C，] 二吡啶α -氮雜- β -咔啉衍生物、它們的制備方法和它們的治療用途。所述α -氮雜-β -咔啉被定義為1，7- 二氮雜咔唑或8-氮雜-β -咔啉衍生物；在法國IUPAC命名法(使用A⑶/Name 12. 00)中，該三環(huán)單元的名稱為 9H-吡咯并[2,3-b :5，4-c，] 二吡啶。本發(fā)明涉及作用于激酶蛋白的化合物，所述激酶蛋白為例如CHK1、CDKU CDK2、 dyrk2.Flt3.GSK3 β、ΜΝΚ2、PDGFR β、ΡΙ3Κ、PIMl、ΡΙΜ2、ΡΙΜ3、PLK 或 TrkB，其均參與癌癥發(fā)展。更具體地，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其作用于被稱為Pim的參與癌癥發(fā)展的靶標。
背景技術(shù)：
Pim激酶(其包括Pim-I、Pim-2和Pim_3)形成絲氨酸/蘇氨酸激酶的獨特家族及在細胞生長、分化和凋亡中發(fā)揮功能性作用。Pim激酶可增加癌細胞存活和促進癌癥發(fā)展，其機制之一是通過對BAD (—種重要的凋亡調(diào)節(jié)劑)活性進行調(diào)節(jié)。Pim激酶彼此具有高度同源性且顯示出類似的致癌性。臨床報告強調(diào)了 Pim激酶在人類癌癥發(fā)展中的重要作用已發(fā)現(xiàn)Pim激酶(特別是Pim-I和Pim-2)在很多種惡性血液學疾病中是異常表達的。Amson等人報告Pim-I在急性骨髓性白血病和急性淋巴性白血病中是過表達的及Pim-I 在各種白血病中的過表達似乎是由于不合適的活化(Proc. Natl. Acad. Sci.，Vol.86.， 8857-8861(1989))。研究已證實Pim-I在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))淋巴瘤(非何杰金淋巴瘤的一種攻擊性形式)中是過表達的(Rubenstein et al.，Blood, Vol. 107， No. 9,3716-3723(2006)) ο Huttmann等人也已發(fā)現(xiàn)Pim_2在B細胞慢性淋巴細胞性白血病中是過表達的且提出Pim-2的上調(diào)可能與較具攻擊性的疾病發(fā)展相關(guān)(LeUkemia，20， 1774-1782(2006))。已將Pim-I和Pim_2的異常表達與多發(fā)性骨髓瘤聯(lián)系起來(Claudio et al.，Blood, vol. 100，No.6,2175-2186(2002)) Pim-I的超突變已在以下疾病中得以確定彌漫性大細胞淋巴瘤(Pasqualucci et al.，Nature, Vol. 412，2001，p. 341-346(2001))及以淋巴細胞為主的標準型何杰金淋巴瘤和結(jié)節(jié)性何杰金淋巴瘤(Liso et al. , Blood, Vol. 108, No. 3,1013-1020 (2006)) 多項研究也已將Pim激酶的異常表達與各種非血液學人類癌癥(前列腺癌、胰腺癌、頭頸癌等)聯(lián)系起來且它們的存在經(jīng)常與較具攻擊性的表型相關(guān)。例如，Pim-I和Pim-2 均參與前列腺癌(Chen et al.，Mol. Cancer Res.，3 (8) 443-451 (2005))。Valdman 等人已證實Pim-I在患有前列腺癌的患者中和在高級前列腺上皮內(nèi)瘤樣變(癌前損傷)中是上調(diào)的(The Prostate, (60) 367-371 Q004))，而Dai等人提出Pim_2在前列腺癌中的過表達與較具攻擊性的臨床特征相關(guān)(The Prostate, 65 =276-286 (2005)) Xie等人已發(fā)現(xiàn)44kDa Pim-I (Pim-IL)在人類前列腺腫瘤樣品中是顯著上調(diào)的且指出Pim-IL對響應(yīng)于化學治療藥物的人類前列腺癌細胞具有抗凋亡作用(Oncogene，25，70-78 (2006))。
Pim-2與神經(jīng)周圍浸潤(PNI)相關(guān)，在所述神經(jīng)周圍浸潤期間癌細胞圍繞神經(jīng)， 這經(jīng)常出現(xiàn)在某些癌癥例如前列腺癌、胰腺癌、膽管癌和頭頸癌中(Ayala et al.，Cancer Research，64，6082-6090 (2004))。根據(jù)Li等人進行的研究，Pim_3在人類和鼠類肝癌及人類胰腺癌組織中是異常表達的(Cancer Res. 66 (13), 6741-6747 (2006)) 0也已在胃腺瘤和胃癌轉(zhuǎn)移部位中觀察到Pim-3的異常表達(Zheng et al.，J. Cancer Res. Clin. Oncol.， 134 :481-488(2008)) ο總之，這些報告表明Pim激酶抑制劑可用于治療癌癥，尤其是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和各種實體瘤，尤其是例如頭頸癌、腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌和口腔癌。對于作為疾病的癌癥，現(xiàn)有治療是不夠的，顯然需要確定可有效治療癌癥的新穎Pim激酶抑制劑。在要求保護氮雜咔啉類化合物(其是本發(fā)明一個主題)的專利申請中，可提及以下文獻。專利申請TO 2007/044779描述了具有以下通式的9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶或α-氮雜-β-咔啉，其就所述申請公開文本而言被部分限定
權(quán)利要求
1.具有以下通式⑴的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R3、R6和Ra的可能取代基選自基團R2a、R2b和 R2c，所述基團R2a、R2b和R2c彼此獨立選自1).F；2).Cl ；3).Br ；4).I ；5).CF3 ；CHF26).直鏈或支鏈C1-Cltl烷基，其任選被單取代或多取代；7).C3-C7環(huán)烷基，其任選被單取代或多取代；8).OH ；9).-0-直鏈或支鏈(C1-Cltl)烷基，其任選被單取代或多取代；10).-O-(C3-C7)環(huán)烷基，其任選被單取代或多取代；11).-0-芳基，其任選被單取代或多取代；12).芳基，其任選被單取代或多取代；13).雜芳基，其任選被單取代或多取代；14).雜環(huán)烷基，其任選被單取代或多取代；15).NO2 ；16) NH2 ；17).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基)，每個基團任選被單取代或多取代；18).NGC1-Cici)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基)2，每個基團任選被單取代或多取代；19).-NH芳基或-NH雜芳基，其任選被單取代或多取代；20).-NHC(O)取代的；21).,(((^-(^)烷基)C(O)取代的；22).-NHS(O)2取代的；23).-N((C1-C10)烷基)S (0) 2 取代的；24).-CO2取代的；25).-S取代的；26).-S(O)2取代的；27).-S(O)取代的；28) 氧代(雙鍵0)；所述式(I)產(chǎn)物呈任意可能的外消旋形式、對映異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)體形式及所 述式(I)產(chǎn)物與無機酸和有機酸的加成鹽或所述式(I)產(chǎn)物與無機堿和有機堿的加成鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物，其特征在于所有被取代基團的任選取代基和基團Rs、R^i、R2b 和R2c的任選取代基或所述基團選自15).F ；Cl ；Br ；I ；16).CF3 ；17).直鏈或支鏈C1-Cltl烷基；18) C3-C7 環(huán)烷基；19) C2-C6 烯基；20) C2-C6 炔基；21).OH ；22).-0-直鏈或支鏈(C1-Cltl)烷基或-O-(C3-C7)環(huán)烷基；23) (C3-C7)雜環(huán)烷基；24) NH2 ；2 .NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基)；26).^((^-(^)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基)2；27).^-(((^-(^)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烷基)； (C1-Cltl)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烷基)2 ；所述式(I)產(chǎn)物呈任意可能的外消旋形式、對映異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)體形式及所述式(I)產(chǎn)物與無機酸和有機酸的加成鹽或所述式(I)產(chǎn)物與無機堿和有機堿的加成鹽。
4.前述任一項權(quán)利要求的化合物，其特征在于 Z2, Z3> Z4可相同或不同且表示CH、CRa, CRs或N ； R3選自:1).Η；2).鹵素(F、Cl、Br、I)；3)· CF3、CHF2 ；4)· OH ；5).烷氧基，其中的烷基部分任選被R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代；6).NH2、NH(烷基)、N(烷基)2，其中的烷基部分任選被R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代；7).-C (0) 0烷基，其任選被R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代；8).CONH(烷基)、⑶N(烷基)2，其中的烷基部分任選被R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代；9).直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-Cltl烷基，其任選包含雜原子且任選被R2a、R2b、R2c單取代、 二取代或三取代；10).芳基或雜芳基，其任選被R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代；R6為通過屬于R6的C或N與氮雜咔啉單元連接的雜芳基(5或6元且具有1至4個選自N、S和0的雜原子)，R6任選被R2a、R2b、R2c單取代或多取代； Ra必須為1).CONH2、2).-CONH烷基、-CONH環(huán)烷基，其任選被R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代；3).-CONH雜環(huán)烷基，其任選被R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代；4).CON (烷基)2，其任選被R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代；5).CON (烷基)(雜環(huán)烷基)，其任選被R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代；6).CONHN (烷基)2，其中的烷基部分任選被R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代；7).-C(O)雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有至少一個與C(O)連接的氮原子；且任選被單取代、二取代或三取代；Rs選自以下基團1).H；2).F ；Cl ；Br ；I ；3).OH ；4).-0-直鏈或支鏈(C1-Cltl)烷基，其任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；5).NH2 ；6).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基)2，每個基團任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；7)· NHC(0)R3a ；8).N((C1-Cltl)燒基)C(O)R3a ；9)· NHS (0) 2R3a ；10).N ((C1-Cltl)烷基)S(O) 2R3a ；11).C02R3a ；12).SR3a ；S(O)R3a ；S(O)2R3a ；Ra和Rs任選形成被氧代基團取代的5至6元環(huán)，其包含至少一個氮原子且任選取代有一個或多個基團，所述基團選自氧代、F、Cl、Br、I、CF3> CHF2、烷基、OH、-0烷基、N02、NH2、-NH 烷基和N(烷基)2;基團R2a、R2b或R2c彼此獨立選自1).F；2).C1；3).Br ；4).I ；5).CF3 ；CHF2 ；6).直鏈或支鏈C1-Cltl烷基，其任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；7).C3-C7環(huán)烷基，其任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；8).OH ；9).-0-直鏈或支鏈(C1-Cltl)烷基，其任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；10).-O-(C3-C7)環(huán)烷基，其任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代； 1D.-0-芳基，其任選被不同的基團R3a單取代或多取代；12).芳基，其任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；13).雜芳基，其任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；14).雜環(huán)烷基，其任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；15).NO216)· NH2 ；17).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基)，每個基團任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；18).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基)2，每個基團任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；19).-NH芳基或-NH雜芳基，其任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；20).NHC(0)R3a ；2D ·Ν( (C1-Cltl)燒基)C(O) R3a ；22)· NHS (0)2R3a ；23).N ((C1-C10)烷基)S(O) 2R3a ；24).C02R3a ；25)· SR3a ；S (0) R3a ； S(O) 2R3a ；沈).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基)2，每個基團任選被相同或不同的基團R3a單取代或多取代；27).氧代(雙鍵0)；基團R2a、R2b和R2c的可能取代基或基團R3a選自1).F ；Cl ；Br ；I ；2).CF3 ；3).直鏈或支鏈C1-Cltl烷基4)· C3-C7環(huán)烷基；5)· C2-C6 烯基；6)· C2-C6 炔基；7)· OH ；8).-0-直鏈或支鏈(C1-Cltl)烷基或-O-(C3-C7)環(huán)烷基；9)· (C3-C7)雜環(huán)烷基；10)· NH2 ；11).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基)；12).N((C1-C10)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基)2 ；13).NH-((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烷基)；14).N((C1-Cltl)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烷基)2 ；所述式(I)產(chǎn)物呈任意可能的外消旋形式、對映異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)體形式及所述式(I)產(chǎn)物與無機酸和有機酸的加成鹽或所述式(I)產(chǎn)物與無機堿和有機堿的加成鹽。
5.前述任一項權(quán)利要求的式(I)產(chǎn)物，其具有式Ia
6.前述任一項權(quán)利要求的式(I)產(chǎn)物，其具有式Λ
7.前述任一項權(quán)利要求的式(I)產(chǎn)物，其具有式Ic
8.前述任一項權(quán)利要求的式(I)產(chǎn)物，其具有式Id
9.前述任一項權(quán)利要求的式(I)產(chǎn)物，其名稱如下4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶-4-基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺；[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2， 3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；{4-[3_ 氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]苯基} [(3aS,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_1 QH)-基]甲酮；N-[2-(乙?；被?乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，]二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’ ] 二吡啶-4-基]-N- [3- (2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(苯基氨基)乙基]苯甲酰胺；N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b: 5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [3- ( 二甲基氨基)-2，2- 二甲基丙基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2， 3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-{[ OS)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b:5，4-c，]二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-(1-乙基哌啶-3-基)-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2, 3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)苯甲酰胺；[3-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4-c’] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；4-[3_ 氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶-4-基]-N_[2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；N-[3-( 二甲基氨基)丙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；N-[2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5,4-c' ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-[2-(1-甲基哌啶4-基)乙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶 _4_ 基]-N-{2_[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :54_c，] 二吡啶-4-基]-N-甲基-N-[(l-甲基哌啶-2-基)甲基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-( 二(丙-2-基)氨基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5,4-c' ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5,4-c' ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[l_( 二甲基氨基)丙-2-基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5， 4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；[(3S)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2， 3-b:5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]_N_ 甲基-N-(l-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；Ν-[2-( 二乙基氨基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9Η-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；{4-[3_ 氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶 _4_ 基]苯基} [4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶 _4_ 基]_N_[ (3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基]苯甲酰胺；{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶 _4_基]苯基} (2-甲基八氫-5H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)甲酮；N44-(二甲基氨基)丁基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶-4-基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)苯甲酰胺；{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’] 二吡啶 _4_基]苯基} (7-甲基-2，7- 二氮雜螺[4. 4]壬-2-基)甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(吡啶-2-基氨基)乙基]苯甲酰胺；N-乙基-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡 啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；.1，3，-聯(lián)吡咯烷-1，-基{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯基}甲酮；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]_N_ 甲基-N-(1-甲基哌啶4-基)苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4-c’ ] 二吡啶 _4_ 基]_N_[ (2-羥基吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；N-[2-(乙基氨基)乙基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9!1-吡咯并[2，3-b :5，4_c’ ] 二吡啶 _4_ 基]-N-[2_(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；N-[(l-氨基環(huán)丙基)甲基]-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c’] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- (3-氨基-2，2- 二氟丙基)-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- (2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b:5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1R，2R) -2-氨基環(huán)己基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1S，2S) -2-氨基環(huán)己基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1S，2S) -2-氨基環(huán)戊基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N- [ (1R，2R) -2-氨基環(huán)戊基]-4- [3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4_c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-批唑-4-基)-9H-批咯并[2，3_b :5，4_c，] 二批 啶-4-基]-N- (4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡 啶-4-基]-N- (1-甲基哌啶4-基)苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡 啶-4-基]-N-{2-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙基}苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-批唑-4-基)-9H-批咯并[2，3_b :5，4_c，] 二批 啶-4-基]-N-{2-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙基}苯甲酰胺；4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-批唑-4-基)-9H-批咯并[2，3_b :5，4_c，] 二批 啶-4-基]-N- (2-羥基乙基)苯甲酰胺；N- [ (1S，2S) -2-氨基環(huán)己基]-4- [3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2， 3-b:5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[(1S，2S) -2-( 二乙基氨基)環(huán)己基]-4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b:5，4-c’ ] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[(lS，2S)-2-(乙基氨基)環(huán)己基]-4-[3-氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；4-[3_ 氟-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶 _4_ 基] 苯甲酰胺；446-(5-氯-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]-N- (4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；446-(5-氯-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3_b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]-N- (1-甲基哌啶4-基)苯甲酰胺；N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-4- [3- (2-甲氧基乙氧基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2,3-b :5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺；N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-5-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b :5，4_c，] 二吡啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺；或N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-2-氟-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3_b 5，4-c，] 二吡啶-4-基]苯甲酰胺。
10.制備前述任一項權(quán)利要求的式(I)產(chǎn)物的方法，其特征在于以下一般方案
11.權(quán)利要求1-9中任一項的式(I)產(chǎn)物及其前藥，其作為藥物，所述式(I)產(chǎn)物呈任意可能的外消旋形式、對映異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)體形式及所述式(I)產(chǎn)物與無機酸和有機酸的加成鹽或所述式(I)產(chǎn)物與無機堿和有機堿的加成鹽。
12.藥物組合物，其含有作為活性成分的前述任一項權(quán)利要求的化合物和至少一種藥學上相容的賦形劑。
13.前一權(quán)利要求的藥物組合物，其用于治療癌癥。
14.權(quán)利要求10的一般方案中定義且如下定義的式An、Bn和Cn合成中間體，其為新穎的工業(yè)產(chǎn)品
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的式(I)9H-吡咯并[2，3-b5，4-c’]二吡啶氮雜咔啉和所述式(I)物質(zhì)的異構(gòu)體和鹽及其在治療癌癥中的治療用途，其中Z2、Z3和Z4為CH、CRa、CRs或N；R3為H、鹵素、-CF3、-CHF2、-OH、烷氧基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)O烷基、-CONH(烷基)、CON(烷基)2、C1-C10烷基、芳基或雜芳基；R6為雜芳基；Ra為-CONH2、-CONH烷基、-CONH環(huán)烷基、-CONH雜環(huán)烷基、CON(烷基)2、-CON(烷基)(雜環(huán)烷基)、-CONHN(烷基)2或-C(O)雜環(huán)烷基；Rs為H、鹵素、-OH、-O-(C1-C10)烷基、-NH2、-N((C1-C10)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基)2、-NHC(O)R3a、-N((C1-C10)烷基)C(O)R3a、-NHS(O)2R3a、-N((C1-C10)烷基)S(O)2R3a、-CO2R3a、-SR3a、-S(O)R3a或-S(O)2R3a；Ra和Rs任選形成環(huán)；R3a選自鹵素、-CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、O-(C1-C10)烷基、(C3-C7)、(C3-C7)雜環(huán)烷基、NH2、-NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基)、-N((C1-C10)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基)2、-NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烷基)或-N((C1-C10)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烷基)2。
文檔編號A61K31/4375GK102365282SQ200980158303
公開日2012年2月29日 申請日期2009年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月24日
發(fā)明者D.巴賓, D.帕平, O.比德爾, S.米格納尼, T.古揚 申請人:賽諾菲