專利名稱：包含氨氯地平和氯沙坦的固體藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療心血管疾病的包含氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽的固體藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
在高血壓的治療中，為了降低并發(fā)癥例如冠心病和諸如中風(fēng)、心力衰竭和心肌梗塞的心血管疾病的風(fēng)險，將血壓持續(xù)保持在正常范圍內(nèi)比簡單地降低血壓本身更重要。因此，抗高血壓藥劑應(yīng)對高血壓的長期治療有效。另外，使用具有不同藥理學(xué)作用的兩種或多種藥物的聯(lián)合的高級療法使得有可能提高預(yù)防或治療效力，同時降低由長期給藥單一藥物引起的副作用。重要的抗高血壓藥物包括利尿劑、交感神經(jīng)阻滯劑和血管擴張劑。血管擴張劑是被最廣泛地處方的抗高血壓藥物，并且根據(jù)它們的藥理學(xué)作用可以分為幾類，包括ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和鈣通道阻斷劑。氨氯地平是3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫-3，5-吡啶二羧酸酯的通用名。目前以Novasc(商標)銷售氨氯地平苯磺酸鹽。氨氯地平是長效鈣通道阻斷劑，其可用于治療心血管疾病例如心絞痛、高血壓和充血性心力衰竭。氯沙坦是2-丁基-4-氯-l-[[2' -(IH-四唑-5-基)[1，1'-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-IH-咪唑-5-甲醇的通用名，其公開于美國專利5，608，075、5，138,069和5，153，197。 氯沙坦鉀可作為Cozaar (商標)商購得到。氯沙坦阻斷血管緊張素II和其受體的相互作用，并且主要用于治療高血壓、心力衰竭、缺血性外周循環(huán)障礙、心肌缺血(心絞痛)、糖尿病神經(jīng)病變以及青光眼，并且還用于預(yù)防心肌梗塞后心力衰竭的進展。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)包含具有不同藥理學(xué)活性的氨氯地平和氯沙坦的組合制劑可用于預(yù)防或治療心血管疾病，并且已開發(fā)了具有優(yōu)化的物理和化學(xué)性質(zhì)的氨氯地平-氯沙坦組合組合物。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的在于提供包含氨氯地平和氯沙坦的固體藥物組合物，其甚至在低PH條件下也表現(xiàn)出氨氯地平和氯沙坦的高溶出速率以及提高的保存穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了用于預(yù)防或治療心血管疾病的固體藥物組合物，其包含氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含相互分開的形式的氨氯地平和氯沙坦，更優(yōu)選包含相互分開的顆粒形式的氨氯地平和氯沙坦。另外，控制氯沙坦的量導(dǎo)致本發(fā)明的組合物中氨氯地平和氯沙坦的優(yōu)化的溶出速率。附圖簡述當與附圖結(jié)合在一起時，從下文本發(fā)明的描述會顯而易見本發(fā)明的上述目的和其他目的以及特征，所述附圖分別顯示


圖1 所觀察到的實施例1和比較例1制備的片劑以及Amodipin(商標)片劑在
0.01NHCl (pH 2.0)中的氨氯地平溶出速率(試驗例1)；圖2 所觀察到的實施例1-4制備的片劑在0. OlN HCl (pH 2. 0)中的氨氯地平溶出速率(試驗例2)；圖3 所觀察到的實施例1、3和7以及比較例1和2制備的片劑在人工胃液(pH
1.2)和0. OlN HCl (pH 2. 0)中的氨氯地平溶出速率(試驗例3)；圖4 所觀察到的實施例4-6以及比較例2制備的片劑在0. OlN HCl (ρΗ2· 0)中的氨氯地平溶出速率(試驗例4)；圖5 所觀察到的實施例1、3和7、比較例1和2制備的片劑以及Cozaar (商標) 片劑在人工胃液(pH 1. 2)和0. OlN HCl (pH 2. 0)中的氯沙坦溶出速率(試驗例5)。發(fā)明詳述包含氨氯地平和氯沙坦的本發(fā)明固體藥物組合物甚至在低pH下也表現(xiàn)出高溶出速率，由此達到與常規(guī)的單一制劑相比提高的對心血管疾病的預(yù)防或治療效力，同時使所述兩種藥物的副作用最小化。用于本發(fā)明的氨氯地平可以是各種形式的藥學(xué)可接受的鹽之一。所述氨氯地平的藥學(xué)可接受的鹽包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯磺酸鹽以及樟腦磺酸鹽。在這些鹽中，優(yōu)選氨氯地平苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽，并且更優(yōu)選氨氯地平樟腦磺酸鹽。而且，用于本發(fā)明的氨氯地平可以是氨氯地平外消旋物和S-氨氯地平。用于本發(fā)明的氯沙坦可以是各種形式的藥學(xué)可接受的鹽之一?？捎糜诒景l(fā)明的優(yōu)選的氯沙坦的藥學(xué)可接受的鹽是氯沙坦鉀。在本發(fā)明的組合物中，可以對應(yīng)于1 2.5-1 20，優(yōu)選1 5_1 10的重量比的量使用氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的組合物能夠提供提高的對心血管疾病的預(yù)防或治療效力，所述心血管疾病是例如心絞痛、高血壓、動脈血管痙攣、深靜脈、心臟肥大、腦梗塞、充血性心力衰竭以及心肌梗塞。當通過將氨氯地平和氯沙坦簡單混合來制備這兩種藥物的組合制劑時，不利地出現(xiàn)了氯沙坦凝膠化。氯沙坦易溶于純化水或在相對高的PH(例如pH 6.8)下很好地釋放， 但是由于其凝膠化所以在低PH(例如pH 2.0或pH 1.2)下釋放非常緩慢。就Cozaar (商標)這種可商購的氯沙坦制劑而言，在1. 2-2. 0的pH下，在30分鐘內(nèi)氯沙坦的溶出速率低于其30%。在氨氯地平和氯沙坦的組合制劑中，由于氯沙坦的凝膠化，氨氯地平可能被封鎖在該制劑內(nèi)。另外，通過將氨氯地平和氯沙坦簡單地混合制備的組合制劑具有很差的保存穩(wěn)定性，歸因于氨氯地平、氯沙坦和賦形劑之間的不利的化學(xué)反應(yīng)。為了克服上述問題諸如氯沙坦凝膠化和穩(wěn)定性降低，必須通過物理上將氨氯地平和氯沙坦分開來制備氨氯地平和氯沙坦的組合制劑。作為物理上將氨氯地平和氯沙坦分開以制備所述組合制劑的一個實施方案，雙層片劑可以通過以下來制備將分開的氨氯地平顆粒制成片劑，將所述片劑與包含氯沙坦的混合物混合，并且將所得混合物制成雙層片劑。然而，該方法具有幾種問題，因為它需要專門的雙層片劑壓片機，頻繁出現(xiàn)成倍的質(zhì)量偏差，并且由于壓片速度降低使生產(chǎn)率降低。因此，需要進行研究以開發(fā)可通過一般的壓片機制備的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明還在其范圍內(nèi)包括氨氯地平和氯沙坦的組合制劑，其中通過物理將氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽分開并將它們分別制粒，將這兩種藥物之間的接觸最小化。因此，優(yōu)選地，本發(fā)明提供包含相互分開的顆粒形式的氨氯地平和氯沙坦的固體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，可通過包括以下步驟的方法制備其中顆粒形式的氨氯地平和氯沙坦相互分開的氨氯地平-氯沙坦組合制劑(1)將氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽分別制粒以獲得各自分開的顆粒；以及( 將所述顆?；旌?。通過上述方法制備的本發(fā)明的組合制劑不存在穩(wěn)定性降低的問題，原因是由于氨氯地平和氯沙坦顆粒的比表面積減小和每種藥物被所用的賦形劑包圍，混合所述顆粒將這兩種藥物之間的接觸范圍最小化。通過該方法制備的實施例1-7的組合制劑與比較例1的組合制劑(其為通過簡單混合氨氯地平和氯沙坦獲得的片劑)相比，表現(xiàn)出增加的氨氯地平溶出速率(參見圖1)，并且還表現(xiàn)出氨氯地平高穩(wěn)定性(參見表2)。本發(fā)明的組合物可在各自的氨氯地平和氯沙坦顆粒中包含藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。所述藥學(xué)可接受的載體或賦形劑可包括微晶纖維素、乳糖、甘露醇、檸檬酸鈉、磷酸鈣、甘油、淀粉、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、復(fù)合硅酸鹽和交聚維酮)以及制粒粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素 (HPC)、蔗糖、明膠以及阿拉伯膠)。而且，本發(fā)明的組合物可另包含潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯和滑石。盡管如此，所述包含相互分開的顆粒形式的氨氯地平和氯沙坦的固體藥物組合物還涉及氯沙坦由于其凝膠化而在低PH條件下變得釋放不令人滿意的風(fēng)險。預(yù)期該問題會顯著引起對所述制劑的生物利用度的不利作用，因為當口服給藥時該制劑首先暴露于具有低PH值的酸性胃液中。因此，鑒于健康成人的胃的pH為1.0-3. 5并且在攝入食物后氯沙坦的Cmax降低約10%，所以需要努力開發(fā)在胃的正常pH范圍即pH 1. 0-3. 5內(nèi)能表現(xiàn)出高氯沙坦溶出速率的制劑。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)氨氯地平和氯沙坦的溶出速率主要取決于氯沙坦的用量，特別是在低PH下。因此，本發(fā)明還在其范圍內(nèi)包括表現(xiàn)出優(yōu)化的氨氯地平和氯沙坦溶出速率的含特定量的氯沙坦的固體藥物組合物。在屬于健康成人的胃的pH范圍的1. 0-2. 0的pH值下表現(xiàn)出氨氯地平和氯沙坦的高溶出速率的包含氨氯地平和氯沙坦的本發(fā)明組合物，包含以所述組合物總重計，優(yōu)選 3-25重量％，更優(yōu)選5-22. 3重量％的量的氯沙坦。當所述氯沙坦的量為25重量％或更少時，低PH下氨氯地平和氯沙坦的溶出速率均增加。具體而言，在包含25重量％或更少的量的氯沙坦的組合制劑中的氨氯地平甚至在低PH條件下也可以非常好地釋放，特別是此類制劑能夠滿足氨氯地平的溶出標準，即在PH 1.0 2.0下，在30分鐘內(nèi)其80%或更多(參見圖2-4)。另外，包含25重量％或更少的量的氯沙坦的組合制劑與常規(guī)的單一氯沙坦制劑 Cozaar (商標)片劑相比，在低pH條件下表現(xiàn)出顯著高的氯沙坦溶出速率(參見圖5)。因此，預(yù)期本發(fā)明的組合制劑能夠顯示出顯著高的氨氯地平和氯沙坦的生物利用度。同時，當氯沙坦的量低于3重量％時，所述制劑的總體尺寸太大，這降低了患者依從性。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，本發(fā)明還在其范圍內(nèi)包括這樣的固體藥物組合物，其包含相互分開的顆粒形式的氨氯地平和氯沙坦，并且包含以所述組合物總重計，約 3-25重量％的量的氯沙坦。另外，本發(fā)明提供這樣的固體藥物組合物，其包含顆粒形式的氯沙坦的，其中通過 75 μ m篩的細粒的百分數(shù)低于50 %，優(yōu)選低于25 %，更優(yōu)選低于10 %。就這方面，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，除了氯沙坦的整體用量外，氨氯地平和氯沙坦的溶出速率還顯著地取決于氯沙坦顆粒的粒度，特別是在低PH下。更具體而言，他們已發(fā)現(xiàn)，降低所述氯沙坦顆粒中細粒的部分比引起氨氯地平和氯沙坦溶出速率的提高。因此，根據(jù)本發(fā)明的又一實施方案，本發(fā)明還在其范圍內(nèi)包括這樣的固體藥物組合物，其包含相互分開的顆粒形式的氨氯地平和氯沙坦，其中在氯沙坦顆粒部分中，通過 75 μ m篩的細粒的百分數(shù)低于50%。本發(fā)明的組合物還可以包含穩(wěn)定劑諸如抗氧化劑，所述抗氧化劑的作用是增強氨氯地平的穩(wěn)定性，防止在混合過程中與其他藥學(xué)可接受的賦形劑發(fā)生不利反應(yīng)，以及防止隨著時間的推移光或潮濕使氨氯地平降解(deformation)。用于本發(fā)明中的抗氧化劑的代表性實例包括丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitic acid)、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亞硫酸鈉以及它們的混合物。在上述抗氧化劑中，本發(fā)明中最優(yōu)選丁羥甲苯。根據(jù)本發(fā)明又一實施方案，本發(fā)明還在其范圍內(nèi)包括制備包含相互分開的顆粒形式的氨氯地平和氯沙坦的固體藥物組合物的方法，其包括以下步驟a)將氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物制粒并且干燥以獲得氯沙坦顆粒；b)將氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物制粒并且干燥以獲得氨氯地平顆粒；以及c)將步驟a)獲得的氯沙坦顆粒與步驟b)獲得的氨氯地平顆?；旌稀Ｔ诓襟Ea)或b)的制粒過程中，可使用常規(guī)的濕法制?；蚋煞ㄖ屏＜夹g(shù)?？梢云瑒?、膠囊劑或多顆粒劑的形式通過各種口服給藥途徑(包括口腔、口和舌下)給藥本發(fā)明的組合物。然而，應(yīng)理解，本發(fā)明的組合物的給藥途徑應(yīng)由負責(zé)的醫(yī)生根據(jù)患者的癥狀和要求確定。可優(yōu)選將本發(fā)明的組合物制成片劑形式。優(yōu)選地，從本發(fā)明的組合物獲得的此類片劑可以具有外包衣層，并且所述包衣層可由能夠形成薄膜包衣的任何一種常規(guī)高分子化合物組成。應(yīng)將所述包衣的量減少至最低以方便給藥并提高生產(chǎn)效率，并且它可以是以所述制劑的總重計約1-10重量％，優(yōu)選約3-5重量％?？筛鶕?jù)任何一種常規(guī)的片劑包衣方法進行該包衣。通過上述方法制備的具有上述組合物的片劑在常規(guī)保存條件下非常穩(wěn)定并且可避光防潮。以下實施例意圖進一步舉例說明本發(fā)明而不限制其范圍。實施例1 制備組合片劑-(I)-氯沙坦顆粒部分-氯沙坦鉀50. Omg微晶纖維素175. Omg
交聚維酮
12. Omg-氨氯地平顆粒部分_
氨氯地平樟腦磺酸鹽丁羥甲苯微晶纖維素甘露醇
羥基乙酸淀粉鈉聚乙烯吡咯烷酮純化水-潤滑劑-硬脂酸鎂3. Omg-包衣部分-
羥丙甲纖維素羥丙基纖維素二氧化鈦滑石乙醇純化水
7.84 mg (氨氯地平5mg)
0.1 mg 90.0 mg 40.0 mg 17.0 mg 5.0 mg (65.0 mg)
8.0 mg 2.0 mg 2.0 mg 0.1 mg (200.0 mg) (50.0mg) 使用輥壓機(roller compactor)將氯沙坦顆粒部分的成份干法制粒以制備具有 20重量％或更少的量的通過75 μ m篩的細粒的氯沙坦顆粒。使用65. Omg/片的純化水將氨氯地平顆粒部分的成份濕法制粒，過篩，并且干燥以制備具有指定量的所述成份的氨氯地平顆粒。用攪拌機將氨氯地平顆粒部分與氯沙坦顆粒部分混合30分鐘。然后，根據(jù)對應(yīng)的量向其中加入硬脂酸鎂潤滑劑并混合5分鐘。將所得混合物制成片劑，并且用具有指定量的包衣部分成份的包衣組合物將制得的片劑包衣以獲得組合片劑。該組合片劑包含5mg氨氯地平和50mg氯沙坦，其中氯沙坦的量對應(yīng)除包衣部分外的片劑重量的約12. 5%。

實施例2:制備組合片劑-(II) -氯沙坦顆粒部分-氯沙坦鉀鉀50. Omg
磷酸二氫鈉175. Omg
交聚維酮12. Omg
-氨氯地平顆粒部分_氨氯地平樟腦磺酸鹽7.84 mg (氨氯地平5 mg)
丁輕甲苯0.1 mg
磷酸二氫韓90.0 mg
甘露醇40.0 mg
輕基乙酸淀粉鈉17.0 mg
聚乙煉卩比略院酮5,0 mg
純化水(65.0 mg)-潤滑劑-硬脂酸鎂3. Omg除了在各氯沙坦和氨氯地平顆粒部分中使用磷酸二氧韓代替微晶纖維素之外，通
過重復(fù)實施例1的操作制備組合片劑。該組合片劑包含5mg氨氯地平和50mg氯沙坦，其中
氯沙坦的量對應(yīng)除包衣部分外的片劑重量的約12. 5%。實施例3 制備組合片劑-(III)-氯沙坦顆粒部分-氯沙坦鉀50. Omg微晶纖維素175. Omg交聚維酮12. Omg-氨氯地平顆粒部分-
氨氯地平樟腦磺酸鹽15.68 mg (氨氯地平10 mg)
丁輕甲苯0.2 mg
微晶纖維素90.0 mg
甘露醇40.0 mg
輕基乙酸淀粉鈉17.0 mg
聚乙稀卩比略院酮5.0 mg
純化水(65.0 mg)-潤滑劑-硬脂酸鎂3. Omg-包衣部分-
輕丙甲纖維素8.0 mg
輕丙基纖維素2.0 mg
二氧化欽2.0 mg滑石0.1 mg
乙醇(200.0 mg)
純化水(50.0 mg)除了使用各兩倍量的氨氯地平和丁羥甲苯之外，通過重復(fù)實施例1的操作制備組合片劑。該組合片劑包含IOmg氨氯地平和50mg氯沙坦，其中氯沙坦的量對應(yīng)除包衣部分外的片劑重量的約12.3%。實施例4 制備組合片劑-(IV)-氯沙坦顆粒部分-
氯沙坦鉀微晶纖維素交聚維酮
100. Omg 350.Omg 24. Omg-氨氯地平顆粒部分-
氨氯地平樟腦磺酸鹽丁羥甲苯微晶纖維素甘露醇
羥基乙酸淀粉鈉聚乙烯吡咯烷酮純化水
15.68 mg (氨氯地平 IOmg)
0.2 mg 90.0 mg 40.0 mg 17.0 mg 5.0 mg (65.0 mg)-潤滑劑-硬脂酸鎂-包衣部分_
5. Omg
羥丙甲纖維素羥丙基纖維素氧化鈦
滑石乙醇純化水
8.0 mg
2.0 mg 2.0 mg 0.1 mg (200.0 mg) (50.0 mg)
除了使用兩倍量的氯沙坦顆粒部分的各成分和5mg硬脂酸鎂之外，通過重復(fù)實施例3的操作制備組合片劑。該組合片劑包含IOmg氨氯地平和IOOmg氯沙坦，其中氯沙坦的量對應(yīng)除包衣外的片劑重量的約15. 5%。實施例5 制備組合片劑-(V)-氯沙坦顆粒部分-氯沙坦鉀50. Omg
微晶纖維素25. Omg交聚維酮12. Omg-氨氯地平顆粒部分-
氨氯地平樟腦磺酸鹽7.84 mg (氨氯地平5 mg)
丁羥甲苯0.1 mg
微晶纖維素90.0 mg
甘露醇40.0 mg
羥基乙酸淀粉鈉17.0 mg
聚乙烯吡咯烷酮5.0 mg
純化水(65.0 mg)-潤滑劑_硬脂酸鎂3.0mg-包衣部分-
羥丙甲纖維素8.0 mg
羥丙基纖維素2.0 mg
ニ氧化鈦2.0 mg
滑石0.1 mg
乙醇(200.0 mg)
純化水(50.0 mg)除了使用上文所述的指定量的成份之外，通過重復(fù)實施例1的操作制備包含約 20%片劑重量(除包衣部分外)的量的氯沙坦的組合片劑。實施例6 制備組合片劑-(VI)-氯沙坦顆粒部分_氯沙坦鉀50. Omg微晶纖維素350. Omg交聚維酮24. Omg-氨氯地平顆粒部分_氨氯地平樟腦磺酸鹽7.84 mg (氨氯地平5 mg)
丁羥甲苯0.1 mg
微晶纖維素90.0 mg
甘露醇40.0 mg
羥基乙酸淀粉鈉17.0 mg
聚乙烯吡咯烷酮5.0 mg
純化水(65.0 mg)-潤滑劑-硬脂酸鎂5. Omg-包衣部分-
羥丙甲纖維素8.0 mg
羥丙基纖維素2.0 mg
二氧化鈦2.0 mg
滑石0.1 mg
乙醇(200.0 mg)
純化水(50.0 mg)除了使用上文所述的指定量的成份之外，通過重復(fù)實施例1的操作制備包含約 8. 5%片劑重量(除包衣部分外)的量的氯沙坦的組合片劑。實施例7 制備組合片劑-(VII)-氯沙坦顆粒部分_氯沙坦鉀50. Omg交聚維酮12. Omg_氨氯地平顆粒部分_
氨氯地平樟腦磺酸鹽7.84 mg (氨氯地平5 mg)
丁羥甲苯0.1 mg
微晶纖維素90.0 mg
甘露醇40.0 mg
羥基乙酸淀粉鈉17.0 mg
聚乙烯吡咯烷酮5.0 mg
純化水(65.0 mg)-潤滑劑-硬脂酸鎂3.0mg-包衣部分_羥丙甲纖維素8.0 mg
羥丙基纖維素2.0 mg
ニ氧化鈦2.0 mg
滑石0.1 mg
乙醇(200.0 mg)
純化水(50.0 mg)除了使用上文所述的指定量的成份之外，通過重復(fù)實施例1的操作制備包含約 22. 2%片劑重量(除包衣部分外)的量的氯沙坦的組合片劑。比較例1 制備包含氨氯地平和氯沙坦的簡單混合物的直接壓制片劑-混合的部分_
氨氯地平樟腦磺酸鹽7.84 mg (氨氯地平5 mg)
氯沙坦鉀50.0 mg
微晶纖維素150.0 mg
磷酸ニ氫鈣60.0 mg
羥基乙酸淀粉鈉24.0 mg
聚乙烯吡咯烷酮3.0 mg-潤滑劑_硬脂酸鎂2. Omg根據(jù)對應(yīng)的量將所有成分混合，并且將所得混合物制成直接壓制片劑。該直接壓 制片劑包含5mg氨氯地平和50mg氯沙坦，其中氯沙坦的量對應(yīng)于約16. 8%片劑重量。比較例2 制備組合片劑-(VIII)-氯沙坦顆粒部分_氯沙坦鉀100. Omg微晶纖維素38. Omg交聚維酮12. Omg-氨氯地平顆粒部分_
氨氯地平樟腦磺酸鹽 7.84 mg (氨氯地平5 mg)
丁羥甲苯0.1 mg
微晶纖維素90.0 mg
甘露醇40.0 mg
羥基乙酸淀粉鈉17.0 mg
聚乙烯吡咯烷酮5.0 mg
純化水(65.0 mg)
—潤滑齊IJ-硬脂酸鎂-包衣部分
3. Omg
羥丙甲纖維素羥丙基纖維素二氧化鈦滑石乙醇純化水
(200.0 mg) (50.0 mg)
8.0 mg 2.0 mg 2.0 mg 0.1 mg除了使用上文所述的指定量的成份之外，通過重復(fù)實施例1的操作制備包含約 32.0%片劑重量(除包衣部分外)的量的氯沙坦的組合片劑。下文中，在表1中示出實施例1-7以及比較例1和2的制劑的性質(zhì)。表 權(quán)利要求
1.用于預(yù)防或治療心血管疾病的固體藥物組合物，其包含氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽是相互分開的。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽均為相互分開的顆粒形式。
4.權(quán)利要求2或3的組合物，其包含以所述組合物的總重計，3-25重量％的量的氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4的組合物，其包含以所述組合物的總重計，5-22.3重量％的量的氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中在1.0-2. 0的pH下，在30分鐘內(nèi)氨氯地平的溶出速率是 80%或更大。
7.權(quán)利要求3的組合物，其包含顆粒形式的氯沙坦，其中通過75μ m篩的細粒的百分數(shù)低于50%。
8.權(quán)利要求7的組合物，其包含顆粒形式的氯沙坦，其中通過75μ m篩的細粒的百分數(shù)低于25%。
9.權(quán)利要求8的組合物，其包含顆粒形式的氯沙坦，其中通過75μ m篩的細粒的百分數(shù)低于10%。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述氨氯地平的藥學(xué)可接受的鹽是氨氯地平樟腦磺酸Τττ . ο
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述心血管疾病選自心絞痛、高血壓、動脈血管痙攣、深靜脈、心臟肥大、腦梗塞、充血性心力衰竭以及心肌梗塞。
12.制備權(quán)利要求3的包含相互分開的顆粒形式的氨氯地平和氯沙坦的組合物的方法，其包括以下步驟a)將氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物制粒并且干燥以獲得氯沙坦顆粒；b)將氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物制粒并且干燥以獲得氨氯地平顆粒；以及c)將步驟a)中獲得的氯沙坦顆粒與步驟b)中獲得的氨氯地平顆?；旌?。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療心血管疾病的包含氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽的固體藥物組合物，其甚至在低pH條件下也表現(xiàn)出氨氯地平和氯沙坦的高溶出速率和提高的保存穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/44GK102292085SQ200980155068
公開日2011年12月21日 申請日期2009年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日
發(fā)明者樸宰賢, 林昊澤, 金京洙 申請人:韓美控股株式會社