專利名稱：二聚的阿佛菌素和米爾倍霉素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了阿佛菌素(avermectin)和米爾倍霉素(milbemycin)家族的新的抗寄生物(antiparasitic)衍生物，其中2個(gè)阿佛菌素或米爾倍霉素分子通過化學(xué)連接物 (linker)相連。得到的化合物可以用于口服、腸胃外或局部獸藥制劑中，所述制劑用于治療、控制和預(yù)防哺乳動(dòng)物(諸如馬、牛、綿羊、豬、狗、貓和人類、以及禽類和魚類)中的內(nèi)寄生物(endoparasite)和外寄生物(ectoparasite)感染/侵?jǐn)_。
背景技術(shù)：
動(dòng)物和人類遭受內(nèi)寄生物感染，包括，例如，最常見地由描述為線蟲(nematodes) 或蛔蟲(roundworms)的寄生蠕蟲集合所造成的蠕蟲病。這些寄生物造成豬、綿羊、馬和牛以及家禽的嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)損失。存在于動(dòng)物和人類的胃腸道中的寄生物包括下述屬的寄生物鉤口線蟲屬(Ancylostoma)、板口線蟲屬(Necator)、蛔蟲屬(Ascaris)、類圓線蟲屬(Strongyloides)、毛線蟲屬(Trichinella)、毛細(xì)線蟲屬(Capillaria)、弓蛔蟲屬 (Toxocara)、弓蟲回線蟲屬(Toxascaris)、鞭蟲屬(Trichuris)(Enterobius)、血矛線蟲屬(Haemonchus)、胃線蟲屬(Ostergagia)、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus)、結(jié)節(jié)線蟲屬(Oesophagostomum)、古柏線蟲屬(Cooperia)、仰口線蟲屬(Bunostomum)、圓線蟲屬 (Strongylus)、杯口線蟲屬(Cyathostomum)，和存在于血液或其它組織和器官中的寄生物， 諸如惡絲蟲屬(Dirofileria)、盤尾絲蟲屬(Onchocerca)、網(wǎng)尾線蟲屬(Dictyocaulus)。大環(huán)內(nèi)酯抗蠕蟲(anthelmintic)化合物可以用于治療哺乳動(dòng)物和禽類中的內(nèi)寄生物和外寄生物感染和侵?jǐn)_。屬于該類的化合物包括阿佛菌素和米爾倍霉素系列的大環(huán)內(nèi)酯類。這些化合物是有效的抗寄生物藥，它們可以有效地抗廣范圍的內(nèi)部和外部寄生物。阿佛菌素和米爾倍霉素具有相同的共同16-元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)；但是，米爾倍霉素不具有在內(nèi)酯環(huán)的13-位上的二糖取代基。除了治療寄生的昆蟲、蜱和螨以外，阿佛菌素和米爾倍霉素被用于治療溫血?jiǎng)游镏械膬?nèi)寄生物感染。從阿維鏈霉菌(Sti^ptomyces avermitilis)的阿佛菌素生產(chǎn)菌株及其衍生物的發(fā)酵液中，可以分離出阿佛菌素。在Alberslchonberg，等人，J. Am. Chem. Soc. 1981，103， 4216-4221和其中引用的參考文獻(xiàn)中，記載了阿佛菌素的生產(chǎn)、分離和結(jié)構(gòu)測定。在美國專利號(hào)4，310，519(它通過引用并入本文)中，描述的培養(yǎng)物的形態(tài)特征的描述。8種不同的
天然存在的阿佛菌素具有下述的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 A和B都是雙鍵；且 η禾口 m是2。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 A和B都是單鍵；且η禾口 m是2。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中民和R7獨(dú)立地是羥基或甲氧基；且民和&獨(dú)立地是仲丁基或異丙基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和&獨(dú)立地是氫或羥基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是C1-C2tl亞烷基或亞芳基；且&和Rltl獨(dú)立地是 0、NR11、-NR11C ( = 0)-、-NR11C ( = 0)0_、-ONR11C ( = 0)-、-ONR11C ( = 0)0_、-ONR11C ( = 0) NR11-, -OC ( = 0) 0-、-N (R11) C ( = 0) N (R11)-或-N (R11) S (0) 2_、-N (R11) S (0) N (R11)-。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1和&獨(dú)立地是氫或羥基；R2和&獨(dú)立地是仲丁基、異丙基或環(huán)己基； R3和R7是羥基、甲氧基或肟基； R4和R8是氫；R9和Rltl獨(dú)立地是氮或氧；且 L是C2-C2tl亞烷基或亞芳基；且 m禾口 η獨(dú)立地是Q或2。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1和&獨(dú)立地是氫或羥基；R2和&獨(dú)立地是仲丁基、異丙基或環(huán)己基； R3和R7是羥基、甲氧基或肟基； R4和R8是氫；R9 和 Rltl 獨(dú)立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) O-^-ONR11C ( = 0)NRn-、-0C( = 0) O-^-N(R11) C ( = 0) N(R11)-或-N(R11) S (0) 2_、-N (R11) S (0) N(R11)-;且L是C2-C2tl亞烷基或亞芳基；且 m和η獨(dú)立地是0或2。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 A是雙鍵；B是雙鍵； R1和R5是氫；R2和&獨(dú)立地是異丙基或仲丁基； R3和R7是羥基或甲氧基； R4和R8是氫；R9和Rltl獨(dú)立地是氧或NR11 ；且 L是C2-Cltl亞烷基或亞芳基。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 A是雙鍵；B是雙鍵；R1和R5是氫；R2和&獨(dú)立地是異丙基或仲丁基； R3和R7是羥基、甲氧基或肟基； R4和R8是氫；R9 和 Rltl 獨(dú)立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-,-N (R11) C ( = 0) N(R11)-或-N(R11) S (0) 2_ ；且 L是C2-Cltl亞烷基或亞芳基。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 A是單鍵；B是單鍵； R1和R5是氫；R2和&獨(dú)立地是異丙基或仲丁基； R3和R7是羥基、甲氧基或肟基； R4和R8是氫；R9 和 Rltl 獨(dú)立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-,-N (R11) C ( = 0) N(R11)-或-N(R11) S (0) 2_ ；且 L是C2-Cltl亞烷基或亞芳基。
12.權(quán)利要求10或11所述的化合物，其中 R3和R7是羥基；R9 和 Rltl 獨(dú)立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-或-N (R11) C ( = 0)N(Rn)_ ；且 L是C2-Cltl亞烷基。
13.權(quán)利要求10或11所述的化合物，其中R3和R7是羥基；R9 和 Rltl 獨(dú)立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-或-N (R11) C ( = 0)N(Rn)_ ；且 L是亞苯基。
14.權(quán)利要求12所述的化合物，其中M口 Rltl 獨(dú)立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (= 0) N (R11)-;R11是氫或C1-C8烷基；且 m禾口 η是2。
15.權(quán)利要求12所述的化合物，其中M口 Rltl 獨(dú)立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (= 0) N (R11)-;R11是氫或C1-C8烷基；且 m禾口 η是0。
16.權(quán)利要求13所述的化合物，其中M口 Rltl 獨(dú)立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (=0) N (R11)-;R11是氫或C1-C8烷基；且m合 n是2。
17.權(quán)利要求13所述的化合物，其中M口 Rltl 獨(dú)立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (= 0) N (R11)-;R11是氫或C1-C8烷基；且m禾口 η是0。
18.用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的寄生物感染的組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
19.用于抗擊植物或植物繁殖材料中的害蟲的組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求1所述的化合物或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽和農(nóng)業(yè)上可接受的載體。
20.用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的寄生物感染或侵?jǐn)_的方法，所述方法包括，給有此需要的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.用于抗擊或防治生長中的植物、植物繁殖材料、含有木材的物質(zhì)或源自木材的物質(zhì)上的害蟲的方法，所述方法包括，使害蟲、植物、植物繁殖材料、或其中植物生長的土壤或水、或含有木材的物質(zhì)、或源自木材的物質(zhì)接觸在農(nóng)藥上有效量的式(I)化合物或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的抗寄生物的和殺蟲的阿佛菌素和米爾倍霉素化合物的衍生物，其中2個(gè)阿佛菌素或米爾倍霉素成員通過化學(xué)連接物連接到一起。得到的化合物可以用于獸藥組合物中，所述組合物被用于治療、控制和預(yù)防動(dòng)物中的內(nèi)寄生物和外寄生物感染和侵?jǐn)_，或用于抗擊植物或植物繁殖材料中的害蟲。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK102282154SQ200980154423
公開日2011年12月14日 申請日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月4日
發(fā)明者C·Q·蒙 申請人:梅里亞有限公司