專利名稱：抗寄生蟲制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗寄生蟲制劑，特別是適于向哺乳動物、包括人和家養(yǎng)動物例如貓和狗進(jìn)行局部應(yīng)用的含有阿凡曼菌素或米爾倍霉素、包括其衍生物的抗寄生蟲制劑，該制劑可用于治療由內(nèi)寄生物和/或外寄生物引起的病癥。特別令人感興趣的是對跳蚤和/或犬惡絲蟲有活性之物質(zhì)的制劑。
抗寄生蟲的阿凡曼菌素、米爾倍霉素及其衍生物記載于大量的出版物中，參見，例如歐洲專利申請公開號0214731、0284176、0317148、0308145、0340832、0335541、0350187、0170006、0254583、0334484、0410615，英國專利申請?zhí)?573955、1390336，國際專利申請公開號WO94/15944和WO95/22552，“伊維菌素和阿巴美丁”，WC Campbell，Springer Verlag，New York(1989)和“多拉克汀-一種有效的新型殺內(nèi)寄生物劑”，AC Goudie等，《獸類寄生蟲學(xué)》(Vet.Parasitol.)49(1993)5。
有許多種這樣的物質(zhì)已被商業(yè)化，例如伊維菌素(IvomecTM)、多拉克汀(DectomaxTM)、莫昔克汀和阿巴美丁(AvomecTM)。
國際專利申請公開號WO94/15944(其教導(dǎo)的內(nèi)容引入本文作為參考)描述了一組具有治療多種由內(nèi)和/或外寄生物引起的疾病之活性的阿凡曼菌素13-單糖的5-肟基衍生物，包括5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖(西拉克汀(selamectin)，實(shí)施例5)。
本發(fā)明描述了適于局部應(yīng)用的長效制劑，該制劑可以傳遞具有抗內(nèi)和/或外寄生物活性的阿凡曼菌素和米爾倍霉素。這些制劑具有良好的化妝品性能、存放時的穩(wěn)定性、皮膚耐受性和經(jīng)皮傳遞特性。
一方面，本發(fā)明提供了適于局部應(yīng)用的長效抗寄生蟲制劑，其含有(a)約0.1-50％w/v的具有抗內(nèi)和/或外寄生物活性的阿凡曼菌素或米爾倍霉素；
(b)約1-50％v/v的二(C2-4二醇)單(C1-4烷基)醚；(c)選擇性的抗氧劑；和(d)選擇性的皮膚可接受的揮發(fā)性溶劑適量v/v。[“w/v”是指重量/體積，即“1％w/v”表示每100ml制劑中有1g。]本發(fā)明的制劑具有良好的化妝品性能。例如，當(dāng)局部涂抹于家養(yǎng)動物例如貓或狗的毛皮上時，它們可以很好地散開，在很寬的溫度范圍內(nèi)與皮膚產(chǎn)生良好的接觸。它們不會象某些市售的阿凡曼菌素或米爾倍霉素在含脂肪賦形劑中的制劑那樣留下難看的油斑。
某些本發(fā)明的制劑具有足夠的效力，從而使治療的間隔期可以很長，例如數(shù)周或一個月。
優(yōu)選活性化合物同時具有抗內(nèi)和外寄生物的活性。
優(yōu)選活性化合物選自伊維菌素、多拉克汀、阿巴美丁、莫昔克汀以及國際專利申請公開號WO94/15944中概括性和具體公開的阿凡曼菌素13-單糖5-肟類化合物。
首選的活性化合物是5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖(西拉克汀)。
優(yōu)選的二(C2-4二醇)單(C1-4烷基)醚是二乙二醇單甲醚(DEGMME)或二丙二醇單甲醚(DPGMME)。
更優(yōu)選的二醇單甲醚是DPGMME。
可以使用任何來源的藥物/獸藥品質(zhì)的二(C2-4二醇)單(C1-4烷基)醚。例如，可接受的DPGMME的商業(yè)來源是Dow Corning，其產(chǎn)品“Dowanol DPMTM”具有如下性質(zhì)沸點(diǎn)74.6℃(13mbar)；冰點(diǎn)-83℃；密度0.948g/cm3(25℃)；粘度3.72mPas(25℃)；反射指數(shù)1.421(25℃)。
優(yōu)選二(C2-4二醇)單(C1-4烷基)醚在制劑中的含量為最多約20％v/v，仍更優(yōu)選在約2-16％v/v的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約4-12％v/v的范圍內(nèi)，首選在約6-12％v/v的范圍內(nèi)。
優(yōu)選含有皮膚可接受的揮發(fā)性溶劑并且所述溶劑是乙醇或異丙醇(IPA)。
更優(yōu)選皮膚可接受的溶劑是IPA。
優(yōu)選活性化合物與二醇單甲醚的w/v與v/v的比值在約(0.5至2)比1的范圍內(nèi)。
更優(yōu)選活性化合物與二醇單甲醚的w/v與v/v的比值為約(0.7至1.4)比1。
仍更優(yōu)選活性化合物與二醇單甲醚的w/v與v/v的比值為約(0.9至1.1)比1。
首選活性化合物與二醇單甲醚的w/v比v/v的比值為約1∶1。
優(yōu)選活性成分阿凡曼菌素或米爾倍霉素在整個制劑中的含量在約1％至約16％w/v的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約4％至約12％w/v，仍更優(yōu)選約6％至約12％w/v。
制劑還可以選擇性地含有抗氧劑，例如沒食子酸丙酯、BHA(2-叔丁基-4-甲氧基苯酚)或BHT(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)。如果存在抗氧劑的話，優(yōu)選是BHT。
如果存在抗氧劑的話，優(yōu)選其含量低于0.2％w/v，更優(yōu)選低于0.1％w/v。
優(yōu)選由如下成分組成的制劑(a)5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖(西拉克汀，含量為1％至16％w/v)；(b)含量為1％至16％v/v的DEGMME或DPGMME，活性化合物與DEGMME/DPGMME的w/v與v/v的比值為約1∶1；(c)異丙醇適量至100％v/v；和選擇性的(d)BHT(低于0.1％w/v)。
更優(yōu)選由如下成分組成的制劑(a)5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖(西拉克汀，含量為6％至12％w/v)；(b)6％至12％v/v的DEGMME或DPGMME，活性化合物與DEGMME/DPGMME的w/v與v/v的比值為約1∶1；(c)異丙醇適量至100％v/v；
和選擇性的(d)BHT(低于0.1％w/v)。
一組優(yōu)選的制劑由如下實(shí)施例中所述的制劑組成。
本發(fā)明的另一方面是通過施用有效量本發(fā)明的制劑來治療由內(nèi)或外寄生物所引起的病癥的方法。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的制劑用于藥物。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的制劑在生產(chǎn)用于治療由內(nèi)或外寄生物所引起之病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的制劑可以通過常規(guī)方法進(jìn)行制備，例如將阿凡曼菌素和/或米爾倍霉素以及選擇性的抗氧劑按照常規(guī)的藥物或獸藥實(shí)踐溶于溶劑或溶劑混合物中，例如將各成分的混合物進(jìn)行攪拌，如需要，同時進(jìn)行加熱。
通過如下實(shí)施例來說明本發(fā)明，其中(i)將BHT抗氧劑(如果存在的話)溶于DPGMME或DEGMME和IPA的混合物中，(ii)加入藥物，然后將混合物攪拌直至溶解，(iii)濾除殘余物，然后裝到適合的容器中。
由如下成分組成的制劑(a)5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖16％w/v(b)DEGMME 16％v/v(c)IPA適量至100％v/v。
當(dāng)然，單位劑量制劑中抗寄生物的阿凡曼菌素/米爾倍霉素的含量可以隨著阿凡曼菌素/米爾倍霉素在治療具體病癥時的效力、所需的應(yīng)用頻率等根據(jù)常規(guī)的獸醫(yī)和藥物實(shí)踐來改變。
本發(fā)明的制劑可以根據(jù)常規(guī)的藥物和獸藥實(shí)踐以適于所面臨的具體應(yīng)用、所治療的宿主動物的具體物種和體重、所涉及的一種或多種寄生物、感染的程度等的方式來給藥。
例如，對于狗和貓，將劑量為4mg/kg至12mg/kg，優(yōu)選約9mg/kg宿主動物體重的5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖(西拉克汀)以單劑量的形式每月一次給藥將足以控制跳蚤和預(yù)防犬惡絲蟲，當(dāng)然，在某些情況下可能需要更高或更低的劑量范圍，這些劑量范圍也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對于家養(yǎng)動物例如典型的家養(yǎng)貓或狗，6mg/kg劑量的典型劑量方案為每月一次0.25ml至2ml實(shí)施例1的制劑。
本發(fā)明的制劑特別適于局部給藥。對于局部應(yīng)用，可以采用浸、噴霧、傾倒、點(diǎn)滴(spot-on)、噴射液體、香波、頸圈、標(biāo)簽、馬具等。特別優(yōu)選點(diǎn)滴制劑。
應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“治療”包括預(yù)防、減輕或治愈由一種或多種寄生物引起的一種或多種病癥。
以下將說明本發(fā)明制劑的效力。將三種西拉克汀制劑以8mg/kg的單一局部劑量給藥，然后評估在一段時間內(nèi)對誘發(fā)的狗跳蚤(貓櫛頭蚤)感染的作用。三種制劑均含有160mg/mL的西拉克汀并分別含有16％w/v二乙二醇單甲醚(DEGMME)、8％w/v二丙二醇單甲醚(DPGMME)或16％w/v DPGMME，用異丙醇調(diào)整體積。將36只(16只雄性，20只雌性)預(yù)先用100只未喂食的活的成熟跳蚤感染的狗通過跳蚤計數(shù)隨機(jī)分成4組，隨后這4組分別接受鹽水(陰性對照，T1)、西拉克汀/16％w/vDEGMME(T2)、西拉克汀/8％w/v DPGMME(T3)和西拉克汀/16％w/vDPGMME(T4)。于第0天在肩胛骨前方脖子的根部進(jìn)行局部給藥。通過用梳子計數(shù)每只狗上存在的活跳蚤數(shù)來評估效力。將每只狗用約100只未喂食的活的成熟貓櫛頭蚤在第1、4、11、18、23、27、32和39天感染，然后在每次感染約72小時后在第4、7、14、21、26、30、35和42天用梳子進(jìn)行計數(shù)。在研究過程中未出現(xiàn)不利的藥物反應(yīng)并且沒有發(fā)生死亡。在每次治療后對跳蚤進(jìn)行計數(shù)的那天，三種西拉克汀制劑的幾何平均跳蚤梳子計數(shù)均顯著低于(P≤0.05)鹽水對照。對于T2、T3和T4，在第30天的效力(幾何平均跳蚤梳子計數(shù)減少的百分比)分別為98.6％、98.2％和99.4％。在第35天，T2、T3和T4的效力分別為93.5％、95.9％和97.7％。在第42天，T2、T3和T4的效力分別為67.3％、82.3％和88.1％。
以3mg/kg、6mg/kg和9mg/kg的劑量局部給藥來評估西拉克汀制劑對誘發(fā)的狗貓櫛頭蚤感染的效力，以便確定適宜的劑量。制劑在異丙醇中含有12％(120mg/mL)西拉克汀和11.26％w/v二丙二醇單甲醚(DPGMME)。將48只狗(24只雄性，24只雌性)通過跳蚤計數(shù)按性別隨機(jī)分成4組安慰劑(陰性對照，T1)或3mg/kg(T2)、6mg/kg(T3)和9mg/kg(T4)的西拉克汀。于第0天在動物肩胛骨前方脖子根的背部進(jìn)行局部給藥。通過用梳子計數(shù)每只狗上存在的活跳蚤數(shù)來評估效力。將每只狗用約100只未喂食的活的成熟貓櫛頭蚤在第4、11、18和27天感染，然后在每次感染約72小時后在第7、14、21和30天用梳子進(jìn)行計數(shù)。在研究過程中未出現(xiàn)不利的藥物反應(yīng)并且沒有動物死亡。在第7、14和21天，三組西拉克汀治療的幾何平均跳蚤梳子計數(shù)的減少百分比范圍從94.6％至100％。在第30天，T2、T3和T4的減少百分比分別為81.5％、94.7％和90.8％。方差分析表明治療組(T2、T3和T4合并)第30天的跳蚤梳子計數(shù)顯著低于(P≤0.05)安慰劑(T1)，用3mg/kg治療(T2)的計數(shù)顯著高于(P≤0.05)用6mg/kg和9mg/kg治療(T3和T4合并)的計數(shù)，T3和T4之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.10)。
權(quán)利要求
1. 抗寄生蟲制劑，其含有(a)0.1-50％w/v的具有抗內(nèi)和/或外寄生物活性的阿凡曼菌素或米爾倍霉素；(b)1-50％v/v的二(C2-4二醇)單(C1-4烷基)醚；(c)選擇性的抗氧劑；和(d)選擇性的皮膚可接受的揮發(fā)性溶劑適量v/v。
2. 權(quán)利要求1的制劑，其中二(C2-4二醇)單(C1-4烷基)醚的含量為約1-20％v/v。
3. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中的阿凡曼菌素或米爾倍霉素同時具有抗內(nèi)和外寄生物的活性。
4. 權(quán)利要求1的制劑，其中的阿凡曼菌素或米爾倍霉素選自伊維菌素、多拉克汀、阿巴美丁、莫昔克汀或阿凡曼菌素13-單糖5-肟。
5. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中的阿凡曼菌素或米爾倍霉素是5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖(西拉克汀)。
6. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中的二(C2-4二醇)單(C1-4烷基)醚是二乙二醇單甲醚(DEGMME)或二丙二醇單甲醚(DPGMME)。
7. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中的二醇單甲醚是DPGMME。
8. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中含有皮膚可接受的溶劑并且所述溶劑是乙醇或異丙醇。
9. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中含有皮膚可接受的溶劑并且所述溶劑是異丙醇。
10. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中活性化合物與二醇單甲醚的w/v與v/v的比值在(0.5至2)比1的范圍內(nèi)。
11. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中活性化合物與二醇單甲醚的w/v與v/v的比值為(0.7至1.4)比1。
12. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中活性化合物與二醇單甲醚的w/v與v/v的比值為(0.9至1.1)比1。
13. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中活性化合物與二醇單甲醚的w/v與v/v的比值為約1∶1。
14. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中活性成分在整個制劑中的含量在1％至16％的范圍內(nèi)。
15. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中活性成分在整個制劑中的含量在4％至12％的范圍內(nèi)。
16. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中活性成分在整個制劑中的含量在6％至12％的范圍內(nèi)。
17. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中含有抗氧劑并且所述抗氧劑選自沒食子酸丙酯、BHA(2-叔丁基-4-甲氧基苯酚)和BHT(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)。
18. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的制劑，其中含有抗氧劑并且所述抗氧劑是BHT。
19. 權(quán)利要求1的制劑，其中，所述制劑由如下成分組成(a)5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖(西拉克汀，含量為1％至16％w/v)；(b)含量為1％至16％v/v的DEGMME或DPGMME，并且活性化合物與DEGMME/DPGMME的w/v與v/v的比值為約1∶1；(c)異丙醇適量至100％v/v；和選擇性的(d)BHT(低于0.1％w/v)。
20. 權(quán)利要求19的制劑，其由如下成分組成(a)5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖(西拉克汀，含量為6％至12％w/v)；(b)6％至12％v/v的DEGMME或DPGMME，并且活性化合物與DEGMME/DPGMME的w/v與v/v的比值為約1∶1；(c)異丙醇適量至100％v/v；和選擇性的(d)BHT(低于0.1％w/v)。
21. 通過施用有效量的權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的制劑來治療由內(nèi)或外寄生物所引起的病癥的方法。
22. 權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的制劑用于藥物。
23. 權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的制劑在生產(chǎn)用于治療由內(nèi)或外寄生物所引起之病癥的藥物中的用途。
全文摘要
適于局部應(yīng)用的長效抗寄生蟲制劑,其含有:(a)0.1－50%w/v的具有抗內(nèi)和/或外寄生物活性的阿凡曼菌素或米爾倍霉素;(b)1－50%v/v的二(C
文檔編號A61K31/7048GK1326318SQ99813455
公開日2001年12月12日 申請日期1999年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月19日
發(fā)明者T·M·路卡斯, S·R·威克斯 申請人:輝瑞大藥廠